Perbandingan Efektivitas Terapi Injeksi Intralesi 5- Fluorourasil dengan Triamsinolon Asetonida terhadap Perbaikan Klinis Keloid
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Keloid
Keloid merupakan suatu tumor jinak jaringan fibrosa padat yang berkembang
dari respon abnormal terhadap penyembuhan cedera kulit, dimana terjadi
pertumbuhan berlebihan kolagen
yang meluas keluar dari batas luka atau
inflamasi.1,4 Keloid terjadi karena sintesis dan penumpukan kolagen yang berlebihan
dan
tidak
terkontrol
pada
kulit
yang
sebelumnya
terjadi
trauma
dan
mengalami penyembuhan luka.1,4,5 Keloid berbeda dengan skar hipertrofik karena
keloid menyebar melewati garis batas luka awal, menginvasi kulit normal di
sekitarnya, dan cenderung rekuren setelah eksisi.6
2.1.1 Epidemiologi.
Data epidemiologi keloid masih terbatas, namun dari data tersebut
terlihat perbedaan di antara kelompok ras. Keloid lebih sering dijumpai pada ras
Afrika, Amerika Latin dan Asia. Secara umum risiko untuk terjadi keloid pada ras
dengan kulit lebih gelap 15 kali lebih tinggi dibanding ras kulit putih.6 Insidens
keloid pada kulit hitam dan Hispanik bervariasi dari 4,5-16%,3,5,6 dan pada ras
Kaukasian di Inggris dilaporkan 50%. Tidak ada pasien
dengan kegagalan terapi. Efek samping yang ditemukan adalah nyeri ketika injeksi,
dan ulserasi. Tidak ada rekurensi selama periode follow-up 24 minggu pada seluruh
pasien.29 Kontochristopoulos et al tahun 2005 dalam suatu studi klinis terbuka,
memberikan injeksi 5FU-IL dengan konsentrasi 50mg/ml dan dosis 0,2 – 0,4 ml/cm2
kepada 20 pasien keloid, dengan interval setiap 1 minggu. Dilaporkan 17 dari 20
(85%) pasien mengalami perbaikan klinis >50%. Efek samping yang ditemukan
adalah nyeri (100%), hiperpigmentasi (100%), dan ulserasi (14%). Rekurensi terjadi
pada 46% pasien yang terjadi 1 tahun setelah terapi.36
Sediaaan 5FU yang ada : 250 mg/5ml dan 500 mg/10ml (Curacil®). 5FU (50
mg/ml) diinjeksikan secara IL. Dosis yang diberikan disesuaikan menurut luas lesi
tetapi tidak boleh melebihi 100 mg/sesi (2 ml). Sediaan ini diinjeksikan dengan
menggunakan baik syringe 1 cc dengan ukuran needle 27G atau syringe Luerlock 1
36
cc. Solusio 5FU disuntikkan ke dalam bagian sentral dari jaringan parut, sampai
secara klinis lesi terlihat pucat.29,34
Regresi fibroblas tergantung pada durasi paparan obat dan dosis. Telah
ditemukan bahwa 5FU yang diberikan secara intralesi sekali seminggu atau setiap 2
minggu sekali untuk keloid adalah efektif. Injeksi 5FU sering menimbulkan rasa
sakit. 29,36,37
Efek samping 5FU antara lain : eritema lokal, bengkak, ulserasi kulit, rasa
terbakar, nyeri dan hiperpigmentasi.27-30 Hiperpigmentasi biasanya hanya terbatas
pada daerah injeksi dan biasanya menghilang secara spontan setelah 3 bulan.33-36
Kontraindikasi 5-FU mencakup kehamilan dan wanita menyusui dan alergi
terhadap pengobatan ini, juga orang-orang dengan supresi sumsum tulang.32,34,37
2.3. Triamsinolon Asetonida
Triamsinolon asetonida (TA) merupakan suatu golongan glukokortikoid
sintetis, berupa bubuk kristal bewarna putih atau krem, hampir tidak berbau yang
bersifat larut dalam air, sebagian larut dalam alkohol dan kloroform, sangat sedikit
larut dalam ether, dengan berat molekul 434,5. TA mempunyai rumus kimia 9αFluoro-11β, 21-dihidroksi-16α, 17α-isopropilidenediaksipregna-1, 4-diene-3, 21dione atau C24H31FO6.38
37
Gambar 2.4: Rumus bangun Triamsinolon asetonida.
Dikutip dari kepustakaan no.37
Para ahli menduga, TA bekerja pada keloid dengan cara menginhibisi sintesis
kolagen dan pertumbuhan fibroblast secara in vitro, dan menurunkan ekspresi TGF-β
,suatu stimulator kolagen dan protein matriks ekstraseluler yang dihasilkan fibroblas
TGF-β serta menstimulasi produksi bFGF.11 TA juga dapat menghambat inhibitor
enzim α-globulin kolegenase sehingga akan meningkatkan degradasi kolagen, dan
mengurangi inflamasi. Efek antimitotik kortikosteroid terhadap keratinosit dan
fibroblas mengakibatkan perlambatan proses re-epitelialisasi dan pembentukan
kolagen baru.20,33
Pada penelitian Prabhu et al, dimana dilakukan uji klinis perbandingan 5-FU
terhadap TA dalam pengobatan keloid, dilaporkan bahwa pengurangan ukuran dari
keloid ditemukan lebih baik secara signifikan (71,23%) dibandingkan dengan injeksi
5FU (57,48%), dimana efek samping lebih sering ditemukan pada pasien yang
diterapi dengan 5FU.11
Sediaan TA yang ada : 10mg/ml dan 40mg/ml. Pada pengobatan keloid, TA
dengan konsentrasi 10 - 40 mg/ml digunakan pada awal pengobatan pada lesi keloid
38
yang terletak pada batang tubuh dan ekstremitas.4 TA biasanya diberikan tiap 2-4
minggu selama 2-4 bulan, tergantung respon pengobatan. Interval injeksi dapat
diperpanjang bertahap setiap 2,3,4, atau 6 bulan.20
Efek samping injeksi TA antara lain : rasa nyeri pada lokasi injeksi,
munculnya sindrom Cushing, hipo/hiperpigmentasi di sekitar injeksi, dan atrofi kulit
sekitarnya jika obat tidak diinjeksikan secara tepat ke dalam skar/ keloid,
telengiektasis, syok neurogenik dan perdarahan. Sebagian besar efek samping
berhubungan dengan dosis kumulatif yang diberikan.18 Injeksi TA sering diberikan
secara kombinasi dengan bedah eksisi maupun bedah beku.9,10
Kontraindikasi pemberian TA mencakup wanita hamil, wanita menyusui, dan
hipersensitivitas terhadap bahan ini.14,20
39
2.4. Kerangka Teori
AKTIVITAS ABNORMAL
FIBROBLAS.
Fibroblast keloid m’hasilkan
kolagen tipe 1 dgn kapasitas
proliferasi 20x lipat dr
jar.normal.
Pe↑ C4S serat kolagen sulit
didegradasi
Pe↓ enzim collagenase
Luka / cedera
inflamasi yang tjd
pada individu yg rentan
PENGARUH KADAR
MELANIN THDP RX
KOLAGEN-KOLAGENASE
Pe↑ kadar melanin me↓ pH
me↓ kemampuan enzim
kolagenase mendegradasi
kolagen akumulasi kolagen
RESPON IMUN ABNORMAL
Pe↑ kadar IgA, IgG, IgM, dan
IgE.
IgE mediator histamin
menghambat lysil oksigenase
kolagen pe↑ jumlah kolagen
PE↑ PRODUKSI ASAM
HIALURONAT
Pe↑ produksi asam
hialuronat
mempertahankan TGFβ1 keloid
Penyembuhan luka
PE↑ KADAR GF DAN SITOKIN
Pe↑ TGF-β mengaktifkan
fibroblast & menstimulasi
sintesis kolagen
Pe↑ IGF-1 regulasi,
proliferasi & diferensiasi sel
IL13 m’hambat degradasi
kolagen
REGULASI
APOPTOSIS
ABNORMAL :
Penurunan apoptosis
proliferasi ↑
KELOID
Gambar 2.5 : Kerangka Teori
TERAPI
Bedah eksisi
Radiasi
Laser
Krioterapi
Terapi tekanan
Injeksi intralesi ((triamsinolon
asetonida, interferon, bleomisin,
mitomisin C, 5-fluorourasil, toksin
botulinum A, anti TGF-β, verapamil)
Terapi topikal (silicon gel sheeting,
retinoid, interferon, imiquimod,
tamoksifen, kalsineurin inhibitor,
flavonoid)
Obat-obat oral (colchicines,
40
2.5. Kerangka Konsep
5FU-IL
TA-IL
KELOID
Perbaikan klinis keloid (ukuran lesi,
penurunan gatal/nyeri)
Efek samping (hipo/hiper-pigmentasi,
ulserasi, infeksi, atrofi, nyeri penyuntikan)
Gambar 2.6 : Kerangka Konsep
2.6. Hipotesis
Efektivitas injeksi 5FU-IL lebih baik dibandingkan dengan injeksi TA-IL dalam
perbaikan klinis keloid.
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Keloid
Keloid merupakan suatu tumor jinak jaringan fibrosa padat yang berkembang
dari respon abnormal terhadap penyembuhan cedera kulit, dimana terjadi
pertumbuhan berlebihan kolagen
yang meluas keluar dari batas luka atau
inflamasi.1,4 Keloid terjadi karena sintesis dan penumpukan kolagen yang berlebihan
dan
tidak
terkontrol
pada
kulit
yang
sebelumnya
terjadi
trauma
dan
mengalami penyembuhan luka.1,4,5 Keloid berbeda dengan skar hipertrofik karena
keloid menyebar melewati garis batas luka awal, menginvasi kulit normal di
sekitarnya, dan cenderung rekuren setelah eksisi.6
2.1.1 Epidemiologi.
Data epidemiologi keloid masih terbatas, namun dari data tersebut
terlihat perbedaan di antara kelompok ras. Keloid lebih sering dijumpai pada ras
Afrika, Amerika Latin dan Asia. Secara umum risiko untuk terjadi keloid pada ras
dengan kulit lebih gelap 15 kali lebih tinggi dibanding ras kulit putih.6 Insidens
keloid pada kulit hitam dan Hispanik bervariasi dari 4,5-16%,3,5,6 dan pada ras
Kaukasian di Inggris dilaporkan 50%. Tidak ada pasien
dengan kegagalan terapi. Efek samping yang ditemukan adalah nyeri ketika injeksi,
dan ulserasi. Tidak ada rekurensi selama periode follow-up 24 minggu pada seluruh
pasien.29 Kontochristopoulos et al tahun 2005 dalam suatu studi klinis terbuka,
memberikan injeksi 5FU-IL dengan konsentrasi 50mg/ml dan dosis 0,2 – 0,4 ml/cm2
kepada 20 pasien keloid, dengan interval setiap 1 minggu. Dilaporkan 17 dari 20
(85%) pasien mengalami perbaikan klinis >50%. Efek samping yang ditemukan
adalah nyeri (100%), hiperpigmentasi (100%), dan ulserasi (14%). Rekurensi terjadi
pada 46% pasien yang terjadi 1 tahun setelah terapi.36
Sediaaan 5FU yang ada : 250 mg/5ml dan 500 mg/10ml (Curacil®). 5FU (50
mg/ml) diinjeksikan secara IL. Dosis yang diberikan disesuaikan menurut luas lesi
tetapi tidak boleh melebihi 100 mg/sesi (2 ml). Sediaan ini diinjeksikan dengan
menggunakan baik syringe 1 cc dengan ukuran needle 27G atau syringe Luerlock 1
36
cc. Solusio 5FU disuntikkan ke dalam bagian sentral dari jaringan parut, sampai
secara klinis lesi terlihat pucat.29,34
Regresi fibroblas tergantung pada durasi paparan obat dan dosis. Telah
ditemukan bahwa 5FU yang diberikan secara intralesi sekali seminggu atau setiap 2
minggu sekali untuk keloid adalah efektif. Injeksi 5FU sering menimbulkan rasa
sakit. 29,36,37
Efek samping 5FU antara lain : eritema lokal, bengkak, ulserasi kulit, rasa
terbakar, nyeri dan hiperpigmentasi.27-30 Hiperpigmentasi biasanya hanya terbatas
pada daerah injeksi dan biasanya menghilang secara spontan setelah 3 bulan.33-36
Kontraindikasi 5-FU mencakup kehamilan dan wanita menyusui dan alergi
terhadap pengobatan ini, juga orang-orang dengan supresi sumsum tulang.32,34,37
2.3. Triamsinolon Asetonida
Triamsinolon asetonida (TA) merupakan suatu golongan glukokortikoid
sintetis, berupa bubuk kristal bewarna putih atau krem, hampir tidak berbau yang
bersifat larut dalam air, sebagian larut dalam alkohol dan kloroform, sangat sedikit
larut dalam ether, dengan berat molekul 434,5. TA mempunyai rumus kimia 9αFluoro-11β, 21-dihidroksi-16α, 17α-isopropilidenediaksipregna-1, 4-diene-3, 21dione atau C24H31FO6.38
37
Gambar 2.4: Rumus bangun Triamsinolon asetonida.
Dikutip dari kepustakaan no.37
Para ahli menduga, TA bekerja pada keloid dengan cara menginhibisi sintesis
kolagen dan pertumbuhan fibroblast secara in vitro, dan menurunkan ekspresi TGF-β
,suatu stimulator kolagen dan protein matriks ekstraseluler yang dihasilkan fibroblas
TGF-β serta menstimulasi produksi bFGF.11 TA juga dapat menghambat inhibitor
enzim α-globulin kolegenase sehingga akan meningkatkan degradasi kolagen, dan
mengurangi inflamasi. Efek antimitotik kortikosteroid terhadap keratinosit dan
fibroblas mengakibatkan perlambatan proses re-epitelialisasi dan pembentukan
kolagen baru.20,33
Pada penelitian Prabhu et al, dimana dilakukan uji klinis perbandingan 5-FU
terhadap TA dalam pengobatan keloid, dilaporkan bahwa pengurangan ukuran dari
keloid ditemukan lebih baik secara signifikan (71,23%) dibandingkan dengan injeksi
5FU (57,48%), dimana efek samping lebih sering ditemukan pada pasien yang
diterapi dengan 5FU.11
Sediaan TA yang ada : 10mg/ml dan 40mg/ml. Pada pengobatan keloid, TA
dengan konsentrasi 10 - 40 mg/ml digunakan pada awal pengobatan pada lesi keloid
38
yang terletak pada batang tubuh dan ekstremitas.4 TA biasanya diberikan tiap 2-4
minggu selama 2-4 bulan, tergantung respon pengobatan. Interval injeksi dapat
diperpanjang bertahap setiap 2,3,4, atau 6 bulan.20
Efek samping injeksi TA antara lain : rasa nyeri pada lokasi injeksi,
munculnya sindrom Cushing, hipo/hiperpigmentasi di sekitar injeksi, dan atrofi kulit
sekitarnya jika obat tidak diinjeksikan secara tepat ke dalam skar/ keloid,
telengiektasis, syok neurogenik dan perdarahan. Sebagian besar efek samping
berhubungan dengan dosis kumulatif yang diberikan.18 Injeksi TA sering diberikan
secara kombinasi dengan bedah eksisi maupun bedah beku.9,10
Kontraindikasi pemberian TA mencakup wanita hamil, wanita menyusui, dan
hipersensitivitas terhadap bahan ini.14,20
39
2.4. Kerangka Teori
AKTIVITAS ABNORMAL
FIBROBLAS.
Fibroblast keloid m’hasilkan
kolagen tipe 1 dgn kapasitas
proliferasi 20x lipat dr
jar.normal.
Pe↑ C4S serat kolagen sulit
didegradasi
Pe↓ enzim collagenase
Luka / cedera
inflamasi yang tjd
pada individu yg rentan
PENGARUH KADAR
MELANIN THDP RX
KOLAGEN-KOLAGENASE
Pe↑ kadar melanin me↓ pH
me↓ kemampuan enzim
kolagenase mendegradasi
kolagen akumulasi kolagen
RESPON IMUN ABNORMAL
Pe↑ kadar IgA, IgG, IgM, dan
IgE.
IgE mediator histamin
menghambat lysil oksigenase
kolagen pe↑ jumlah kolagen
PE↑ PRODUKSI ASAM
HIALURONAT
Pe↑ produksi asam
hialuronat
mempertahankan TGFβ1 keloid
Penyembuhan luka
PE↑ KADAR GF DAN SITOKIN
Pe↑ TGF-β mengaktifkan
fibroblast & menstimulasi
sintesis kolagen
Pe↑ IGF-1 regulasi,
proliferasi & diferensiasi sel
IL13 m’hambat degradasi
kolagen
REGULASI
APOPTOSIS
ABNORMAL :
Penurunan apoptosis
proliferasi ↑
KELOID
Gambar 2.5 : Kerangka Teori
TERAPI
Bedah eksisi
Radiasi
Laser
Krioterapi
Terapi tekanan
Injeksi intralesi ((triamsinolon
asetonida, interferon, bleomisin,
mitomisin C, 5-fluorourasil, toksin
botulinum A, anti TGF-β, verapamil)
Terapi topikal (silicon gel sheeting,
retinoid, interferon, imiquimod,
tamoksifen, kalsineurin inhibitor,
flavonoid)
Obat-obat oral (colchicines,
40
2.5. Kerangka Konsep
5FU-IL
TA-IL
KELOID
Perbaikan klinis keloid (ukuran lesi,
penurunan gatal/nyeri)
Efek samping (hipo/hiper-pigmentasi,
ulserasi, infeksi, atrofi, nyeri penyuntikan)
Gambar 2.6 : Kerangka Konsep
2.6. Hipotesis
Efektivitas injeksi 5FU-IL lebih baik dibandingkan dengan injeksi TA-IL dalam
perbaikan klinis keloid.