Asetaminofen diban dingkan Ibuprofen pada

JOURNAL READING

Asetaminofen dibandingkan Ibuprofen pada Anak Muda
dengan Asma Persisten Ringan
Diajukan untuk
Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik dan Melengkapi Salah Satu Syarat Menempuh Program
Pendidikan Profesi Dokter Bagian Ilmu Kesehatan Anak
Di RSUD R. Soedjati Soemodiardjo Purwodadi

Disusun Oleh :
Ardito Firrizqi
30101306881

Pembimbing :
dr. Agustinawati Ulfa, Sp.A

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNISSULA SEMARANG
RSUD DR. SOEDJATI SOEMODIARDJO PURWODADI
2017

1

LEMBAR PENGESAHAN
JOURNAL READING

Asetaminofen dibandingkan Ibuprofen pada Anak Muda
dengan Asma Persisten Ringan
Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Tugas Kepanitraan Klinik Bagian Ilmu Kesehatan
Anak di RSUD dr. R. Soedjati Purwodadi
Oleh :
Ardito Firrizqi
30101306881

Purwodadi, 1 Juli 2017
Telah dibimbing dan disahkan oleh,

Pembimbing,

(dr. Agustinawati Ulfa, Sp.A
2

Asetaminofen dibandingkan Ibuprofen
pada Anak Muda dengan Asma Persisten
Ringan
ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Studi mengatakan adanya hubungan antara penggunaan asetaminofen yang sering dan
komplikasi terhadap asma pada anak-anak, yang menyebabkan beberapa dokter menyarankan
agar asetaminofen dihindari pada anak-anak penderita asma. Namun, uji coba mengenai
penggunaan asetaminofen dengan koplikasi asma pada anak masih kurang.
METODE
Dalam percobaan multicenter, prospective, randomized, double-blind, parallel-group,
dengan jumlah peserta 300 anak-anak (rentang usia, 12 sampai 59 bulan) dengan asma
persisten ringan dan memberikan mereka asetaminofen atau ibuprofen bila untuk
menurunkan demam dan rasa nyeri selama 48 minggu. Hasil utamanya adalah jumlah
eksaserbasi asma yang menyebabkan pengobatan dengan glukokortikoid sistemik. Anak-anak
di kedua kelompok perlakuan menerima terapi pengendali asma standar yang digunakan
secara simultan.
HASIL
Peserta menerima rata-rata 5,5 dosis (kisaran interkuartil, 1,0 sampai 15,0)

pengobatan percobaan; Tidak ada perbedaan yang signifikan antar kelompok dalam median
jumlah dosis yang diterima (P = 0,47). Jumlah eksaserbasi asma tidak berbeda secara
signifikan antara kedua kelompok, dengan rata-rata 0,81 per peserta dengan asetaminofen dan
0,87 per peserta dengan ibuprofen selama 46 minggu masa tindak lanjut (risiko relatif
eksaserbasi asma pada kelompok asetaminofen vs. ibuprofen , 0,94; interval kepercayaan
95%, 0,69 sampai 1,28; P = 0,67). Pada kelompok acetaminophen, 49% partisipan memiliki
setidaknya satu eksaserbasi asma dan 21% memiliki setidaknya dua kali eksaserbasi,
dibandingkan dengan kelompok ibuprofen yaitu 47% dan 24% . Demikian pula, tidak ada
perbedaan yang signifikan antara asetaminofen dan ibuprofen sehubungan dengan persentase
hari asma terkontrol (85,8% dan 86,8%; P = 0,50), penggunaan inhalasi inhaler albuterol (2,8
dan 3,0 inhalasi per minggu, masing-masing ; P = 0,69), penggunaan perawatan kesehatan tak
terjadwal untuk asma (0,75 dan 0,76 episode per peserta; P = 0,94), atau efek samping.
KESIMPULAN
Di antara anak-anak dengan asma persisten ringan, penggunaan asetaminofen tidak
berhubungan dengan kejadian eksaserbasi asma yang tinggi atau kontrol asma yang buruk
dibandingkan penggunaan ibuprofen.

3

PENDAHULUAN

Banyak anak berusia di bawah 12 tahun menerima asetaminofen setiap minggu,
menjadikannya obat pediatrik yang paling umum digunakan di Amerika Serikat. Data
observasi dari kohort anak-anak dan orang dewasa telah menyarankan adanya hubungan
antara penggunaan asetaminofen dan gejala asma bersamaan dengan penurunan fungsi paruparu. .Selanjutnya, analisis post hoc dari uji coba secara acak mengenai keamanan pemakaian
asetaminofen dan ibuprofen jangka pendek untuk penyakit demam pada anak-anak juga
menunjukkan bahwa risiko relatif kunjungan tak terjadwal untuk asma setelah penggunaan
asetaminofen meningkat daripada penggunaan ibuprofen. Temuan ini telah menyebabkan
banyak kontroversi dan bahkan peringatan. Beberapa dokter telah merekomendasikan bahwa
sampai data yang mendukung keselamatannya tersedia, asetaminofen harus benar-benar
dihindari pada anak-anak penderita asma. Namun, penelitian observasional dan analisis post
hoc cenderung bias dan membingungkan. Dari uji coba acak yang dirancang secara
prospektif, mengevaluasi hubungan antara penggunaan acetaminophen standar untuk anakanak dan gejala asma kurang memuaskan. Mengingat bahwa asetaminofen dan ibuprofen
umum digunakan dan merupakan satu-satunya agen yang tersedia untuk demam atau nyeri
pada anak kecil, maka dilakukan penelitian mengenai penggunaan asetaminofen. Yaitu
apakah penggunaan asetaminofen meningkatkan kejadian eksaserbasi asma ringan
dibandingkan ibuprofen pada anaka usi a 12 sampai 59 bulan.

METODE
DESAIN STUDI PENELITIAN
Uji Acetaminophen versus Ibuprofen pada Anak dengan Asma (AVICA) adalah

percobaan paralel multisenter, acak, double-blind, paralel yang dilakukan dari bulan Maret
2013 sampai April 2015. Studi ini mencakup jangka waktu 2 sampai 8 Minggu, dengan
durasi periode bervariasi sesuai dengan tingkat keparahan gejala asma dan terhadap
pengobatan asma; penggunaan obat secara acak dipilih satu dari dua obat antipiretik,
analgesik, asetaminofen atau ibuprofen (periode run-in). Dalam Individualized Theraphy of
Asthma in Toddler (INFANT) - uji coba triple-crossover serentak, acak, double-dummy,
double-blind, double-dummy, triple-crossover, para peserta menerima terapi pengontrol asma
standar yang mencakup penggunaan glukokortikoid inhalasi setiap hari Flutikason propionat,
dua inhalasi pada 44 μg, dua kali sehari), penggunaan antagonis reseptor leukotrien oral
setiap hari (montelukast, 4 mg, sekali sehari pada waktu tidur), dan penggunaan
glukokortikoid inhalasi jika perlu (fluticasone propionate, dua inhalasi, 44 μg setiap inhalasi,
dengan setiap penggunaan open label albuterol sulfate). Setelah fase run-in selesai, anak-anak
menjalani pengacakan dalam proses dua langkah - satu untuk menentukan urutan terapi
pengontrol asma dalam percobaan INFANT dan yang lainnya untuk menentukan pemberian
obat antipiretik dan analgesik dalam percobaan AVICA. Obat antipiretik yang diberikan,
analgesik kemudian diberikan kepada para peserta oleh pengasuh secara acak dan
berdasarkan kebutuhan selama percobaan 48 minggu. The Athma Network (AsmaNet) dari
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) mendanai penelitian tersebut dan
membentuk sebuah dewan pengawas data dan pemantauan independen, yang memantau
percobaan tersebut dan meninjau kembali analisis utama. Protokol ini dikembangkan oleh

Komite Pengarah AsthmaNet dan disetujui oleh komite peninjau protokol NHLBI dan dewan
pengawas data dan pemantauan, serta dewan peninjau institusional di setiap tempat yang
4

berpartisipasi. Petugas program NHLBI berpartisipasi dalam studi desain, melakukan uji
coba, dan interpretasi data. Produsen obat percobaan tidak memiliki masukan dalam
perancangan penelitian, interpretasi data, atau penyusunan manuskrip. Semua penulis
menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan analisis dan untuk kesetiaan laporan ini ke
protokol uji coba. Orang tua atau wali sah memberikan informed consent tertulis untuk semua
peserta sidang.
TEMPAT DAN PESERTA PENELITIAN
Penelitian dilakukan di 18 lokasi di Amerika Serikat. Anak usia 12 sampai 59 bulan
memenuhi syarat jika memenuhi kriteria untuk menerima terapi pengontrol asma jangka
panjang, seperti yang didefinisikan dalam Expert Panel Report 3 dari National Asthma
Education and Prevention Program. Langkah ke 2 terapi kontrol asma (glukokortikoid
inhalasi dosis rendah, montelukast, atau kromolin) direkomendasikan untuk anak-anak yang
memenuhi kriteria klinis untuk asma persisten ringan (yaitu, gejala Lebih dari 2 hari per
minggu, tapi tidak setiap hari). Anak-anak dikecualikan jika mereka memiliki riwayat reaksi
buruk terhadap obat uji atau jika ada bukti bahwa mereka mungkin menunjukkan ketidak
kepatuhan terhadap pengobatan atau prosedur. Rincian kriteria inklusi dan eksklusi

disediakan dalam protokol.
PENGGUNAAN OBAT
Suspensi asetaminofen (160 mg per 5 ml; Little Fevers oleh Little Remedies [rasa
anggur], Produk Medtech) dan suspensi ibuprofen (100 mg per 5 ml; Adven [rasa anggur],
Pfizer Consumer Healthcare) dibeli dalam bentuk cair yang memiliki rasa dan penampilan
yang sama agar obat tidak diketahui (Double Blinding). Selanjutnya, obat-obatan dikeluarkan
dari kemasan aslinya dan ditempatkan dalam kemasan baru yang memiliki penampilan
identik untuk kedua kelompok perlakuan. Pusat koordinasi data di Penn State College of
Medicine membeli dan menyiapkan obat percobaan dan perangkat dosis. Perangkat
pemberian dosis standar diberikan kepada orang tua atau wali , yang telah diinstruksikan
untuk penggunaan menggunakan obat ecara tepat. Orangtua atau wali juga diberi instruksi
lisan dan tertulis yang jelas untuk penggunaan obat sesuai dengan resep yang ditunjukkan
dalam perawatan di rumah sesuai kebutuhan untuk penghilang nyeri, demam, dengan tidak
lebih dari satu dosis setiap 6 jam.
Pemberian dosis sesuai dengan pedoman pemberian dosis berdasarkan American
Academy of Pediatrics. Asetaminofen diberikan pada dosis 15 mg per kilogram berat badan
setiap 6 jam sesuai kebutuhan, dan ibuprofen diberikan pada dosis 9,4 mg per kilogram setiap
6 jam sesuai kebutuhan. Dosis dipastikan bahwa volume dosis obat percobaan sama (0,47 ml
per kilogram per dosis) sehingga peserta tetap tidak menyadari penggunaan obat. Pada setiap
penggunaan obat, orang tua atau wali melaporkan penggunaan obat baik secara langsung atau

melalui telepon. Untuk memantau penggunaan obat dan indikasi pemakaian obat, orang tua
diberikan buku harian dan kuesioner (mis., Demam, nyeri, infeksi saluran pernapasan atas,
atau alasan lainnya). Pada setiap kunjungan kembali ke klinik, orang tua atau wali
mengembalikan persediaan obat mereka yang tidak terpakai dan menerima persediaan baru.
PENGUKURAN HASIL

5

Hasil utamanya adalah jumlah eksaserbasi asma per peserta. Eksaserbasi asma
didefinisikan sebagai peningkatan gejala asma secara klinis yang menyebabkan pengobatan
dengan glukokortikoid sistemik (oral, intravena, atau intramuskular).
Hasil sekunder yaitu mencakup persentase hari asma terkontrol, penggunaan albuterol
rata-rata, dan frekuensi perawatan kesehatan tak terjadwal untuk asma. Hari asma terkontrol
didefinisikan sebagai hari dimana tidak terjadi kekambuhan dan tanpa menggunakan obat
pereda untuk asma, gejala asma siang hari, gejala asma nokturnal, dan kunjungan perawatan
kesehatan yang tidak terjadwal untuk asma. Pengasuh mencatat gejala dan penggunaan
albuterol setiap hari dalam buku harian elektronik. Penggunaan perawatan kesehatan yang
tidak terjadwal ditentukan oleh laporan sendiri. Untuk penggunaan antipiretik, obat analgesik
sebelum pengacakan, data hasil dari 2 minggu pertama setelah pengacakan tidak termasuk
dalam analisis.

ANALISA STATISTIK
Dalam analisis hasil primer, kami membandingkan dua kelompok perlakuan dengan
frekuensi eksaserbasi asma menggunakan model log-linear dimana jumlah eksaserbasi
diasumsikan mengikuti distribusi binomial negatif. Karena jumlah yang diamati eksaserbasi
diperkirakan akan bergantung pada lamanya peserta tetap dalam penelitian ini, model tersebut
menyertakan offset untuk setiap peserta yang mewakili jumlah waktu yang benar-benar
diikuti peserta dalam penelitian ini. Penggunaan offset membakukan jumlah eksaserbasi ke
periode yang sama sehingga hasilnya dapat ditunjukkan sebagai tingkat eksaserbasi dan
perawatannya dapat dibandingkan dengan perhitungan tingkat relatif. Karena data dari
peserta yang keluar selama 2 Minggu pertama tidak dapat digunakan, analisis utama
mencakup semua peserta yang menyelesaikan minimal 2 minggu masa tindak lanjut. Untuk
menilai potensi efek drop out terhadap hasil penelitian, dilakukan analisis tambahan
mengenai hasil utama yang hanya mencakup data dari peserta yang menyelesaikan
keseluruhan tindak lanjut, sebuah analisis yang mencakup hanya data dari peserta yang
menyelesaikan keseluruhan tindak lanjut dan yang menggunakan setidaknya satu dosis obat
percobaan, dan analisis sensitivitas yang didasarkan pada penghilangan data yang hilang
dengan tiga skenario perbedaan.
Di antara hasil sekunder yang ditentukan, frekuensi penggunaan perawatan kesehatan
yang tidak terjadwal dianalisis dengan cara yang sama seperti analisis hasil utama. Kontrol
asma dan penggunaan albuterol dengan rata-rata data yang dimasukkan dalam buku harian

elektronik selama masa tindak lanjut, dengan pengecualian 2 minggu pertama, dan kemudian
menganalisis data sebagai variabel kontinyu dengan menggunakan analisis standar model
varians. Semua analisis termasuk urutan klinis dan urutan perawatan pada percobaan
INFANT sebagai kovariat. Dalam analisis sekunder yang telah ditentukan sebelumnya, kami
memeriksa hubungan dosis respons potensial dengan memasukkan jumlah dosis obat
percobaan sebagai kovariat pada model. Interaksi antara antipiretik, obat analgesik yang
digunakan dalam percobaan AVICA dan obat asma yang digunakan dalam percobaan
INFANT diperiksa seperti yang ditentukan dalam protokol.
Dengan asumsi tingkat eksaserbasi keseluruhan 0,97 per tahun dan tingkat dop out
25%, kami memproyeksikan bahwa ukuran sampel 294 peserta akan memberikan penelitian
90% kekuatan untuk mendeteksi tingkat relatif eksaserbasi asma pada kelompok
asetaminofen dibandingkan dengan kelompok ibuprofen sebanyak 1,54, pada tingkat
6

signifikansi 0,05. Semua analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak
SAS, versi 9.4 (SAS Institute).

HASIL
KARAKTERISTIK PESERTA
Dari 443 peserta yang terdaftar dalam penelitian, 300 orang menjalani pengacakan;

150 kelompok asetaminofen dan 150 ke kelompok ibuprofen. Sebanyak 226 peserta (75,3%)
menyelesaikan penelitian. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan
(Gambar 1). Dua peserta menarik diri dari kelompok ibuprofen selama 2 minggu pertama
masa tindak lanjut, tanpa mengalami eksaserbasi dan tidak disertakan dalam analisis.
Tidak ada perbedaan signifikan antar kelompok pada karakteristik demografi dan
klinis pada partisipan yang diamati (Tabel 1). Angka rata-rata (± SD) usia adalah 39,9 ± 13,2
bulan. Peserta melaporkan rata-rata episode gejala mengi adalah 5,9 ± 5,0 dalam setahun,
sebelum dilakukan penelitian, dengan 3,0 ± 2,4 kunjungan perawatan darurat atau gawat
darurat dan 0,3 ± 0,5 rawat inap untuk gejala mengi. Sebanyak 74,7% pasien menggunakan
setidaknya satu glukokortikoid oral untuk gejala mengi dalam 12 bulan sebelum memasuki
penelitian; Dalam 6 bulan sebelumnya, peserta menerima rata-rata 1,1 ± 1,1 glukokortikoid
oral.
HASIL PRIMER
Anak-anak di kelompok asetaminofen memiliki rata-rata 0,81 eksaserbasi asma (95%
confidence interval [CI], 0,65 sampai 1,02) selama 46 minggu masa tindak lanjut, dan anakanak di kelompok ibuprofen memiliki rata-rata 0,87 eksaserbasi (95 CI, 0,69 sampai 1,10)
(tingkat relatif dengan asetaminofen vs ibuprofen, 0,94; 95% CI, 0,69 sampai 1,28; P = 0,67)
(Tabel 2). Tingkat eksaserbasi juga tidak berbeda secara signifikan antara kelompok yang
ditentukan hanya di antara 226 peserta yang menyelesaikan keseluruhan percobaan (tingkat
relatif, 1,05; 95% CI, 0,75 sampai 1,45; P = 0,79) (Tabel 2) atau bila hanya ditentukan di
antara 200 peserta yang menyelesaikan seluruh percobaan dan menerima pengobatan
percobaan untuk rasa sakit atau demam setidaknya satu kali (tingkat relatif, 0,95; 95% CI,
0,68-1,32; P = 0,76) (Tabel 2). Meskipun angka droup out serupa pada kedua kelompok (27%
pada kelompok ibuprofen dan 23% pada kelompok asetaminofen), perbedaan tingkat drop out
berpengaruh pada hasilnya. Untuk memeriksa efek potensial drop out dan hilangnya
informasi yang terkait mengenai estimasi risiko relatif dan interval kepercayaan 95%,
dilakukan analisis sensitivitas yang didasarkan pada imputasi data yang hilang dalam tiga
skenario yang berbeda mengenai eksaserbasi yang mungkin telah diamati jika tidak ada drop
out (yaitu, kehilangan informasi maksimal, kehilangan informasi minimum, dan hilangnya
informasi secara acak). Hasil analisis sensitivitas ini mendukung hasil analisis hasil utama:
perkiraan tingkat relatif di bawah tiga skenario berkisar antara 0,95 sampai 1,00, dengan
tingkat tumpang tindih yang tinggi pada interval kepercayaan (lihat Tabel S1 pada Lampiran
Tambahan). Selain itu, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan pada
saat terjadinya eksaserbasi pertama (P = 0,70) (Gambar 2). Akhirnya, tidak ada interaksi yang
terdeteksi antara terapi kontrol asma dan kelompok perlakuan (P = 0,91).
7

HASIL SEKUNDER
Tidak ada perbedaan antar kelompok yang signifikan berkenaan dengan hari asma
terkotrol (85,8% pada kelompok asetaminofen dan 86,8% pada kelompok ibuprofen, P =
0,50), penggunaan albuterol dengan serangan asma (2,8 dan 3,0 inhalasi per minggu, masingmasing ; P = 0,69), dan penggunaan perawatan kesehatan yang tidak terjadwal untuk asma
(0,75 dan 0,76 episode per peserta selama 46 minggu masa tindak lanjut, P = 0,94) (Tabel 2).
PENGGUNAAN OBAT DALAM PENELITIAN DAN KEPATUHAN
Anak-anak dalam kelompok asetaminofen menerima rata-rata dosis sebesar 7,0
(kisaran interkuartil, 2,0 sampai 15,0) dalam penelitian, dan anak-anak di kelompok
ibuprofen menerima rata-rata dosis sebesar 4,5 (kisaran interkuartil, 1,0 sampai 17,0) (P =
0,47 dengan uji rank-sum Wilcoxon).
Secara keseluruhan, peserta menerima rata-rata dosis sebesar 5,5 (kisaran interkuartil,
1,0 sampai 15,0). Sebanyak 240 peserta (80,0%) menggunakan obat percobaan paling sedikit
satu kali selama penelitian (124 [82,6%] pada kelompok asetaminofen dan 116 [77,3%] pada
kelompok ibuprofen). Gambar 3 menunjukkan variabilitas penggunaan obat uji yang luas dan
menunjukkan bahwa penggunaan obat antipiretik dan analgesik dikaitkan secara signifikan
dengan jumlah eksaserbasi asma yang menyebabkan pengobatan dengan glukokortikoid
sistemik (P