BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA - Isolasi Dan Elusidasi Struktur Kimia Senyawa Bioaktif Anti Kanker Dari Buah Tumbuhan Bawang Hutan (Scorodocarpus borneensis Becc)

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Sistematika Tumbuhan Bawang Hutan (Scorodocarpus borneensis Becc)

Tumbuhan bawang hutan (Scorodocarpus borneensis Becc) termasuk tumbuhan Olacaceae, tumbuhan ini mempunyai nama lokal antara lain : Sumatera : Bawang, Kulim, Rengom. Kalimantan : Ansam, Bawang, Bawang hutan, Cepeluk, Jauhi, Kudur, Marsindu, Madudu, Sedau, Selaru, Seluru, Teradu, Sindu dan Kayu bawang.

Sistematika tumbuhan kayu bawang menurut Abe dan Yamauchi (1993) adalah : Divisi : Spermatophyta Sub divisi : Angiospermae Kelas : Dicotyledoneae Bangsa : Santalales Famili : Olacaceae Marga : Scorodocarpus Jenis : Scorodocarpus borneensis Becc

Pohon ini merupakan tumbuhan yang sangat tinggi (  36 m), seperti pada

Gambar 2.1. Banyak tumbuh di Sumatera dan hutan primer Kalimantan pada ketinggian 300 m di atas permukaan laut, terutama pada tanah kering, tidak tumbuh di

rawa

–rawa, tidak membentuk hutan murni, di hutan rimba tumbuh secara berkelompok dan hanya di tempat
–tempat tertentu tumbuh secara umum (Heyne, 1987).

Kulit batangnya berwarna abu

–abu coklat atau merah coklat, beralur dangkal, dan banyak mengelupas. Kulit hidupnya berwarna merah atau coklat. Tumbuhan ini berdaun tunggal, licin berwarna agak hijau muda, seperti yang tercantum pada

Gambar 2.1 Tumbuhan bawang hutan (Scorodocarpus borneensis Becc)

2.1.1 Kandungan Kimia Aktif Biologis Tumbuhan Bawang Hutan

Tumbuhan bawang hutan mengandung senyawa polisulfida yang mirip dengan jalur pembentukan senyawa polisulfida pada spesies Allium lainnya sehingga mempunyai aktivitas sebagai anti mikroba, yaitu 2,4,5,7

–tetrathiaoctane-4,4-dioksida dan 5-thioxo-2,4,6trithiaheptane-2,2-dioksida. Tumbuhan ini juga diduga memiliki senyawa O-etil S-metiltiometil tiosulfit (CH

2 SS(O)OCH

50 50 > 100

50 50 > 100 > 100

0.39 Aspergillus niger KF 105

50 25 > 100

IFO 4581

1.56 Mucor racemosus

50 50 > 100

1.56 Saccharomyces cerevisiae ATCC 9763

50 50 > 100

Fungi Candida albicans KF 1

IFO 3080 50 > 100 > 100 > 100

6.25 Pseudomonas aeruginosa

0.39 Escherichia coli NIHJ

2 CH 3 ) (3). Ekstrak

3 SCH

50 50 > 100

1.56 Bacillus substilis PCI 219

6.25 Micrococcus luteus PCI 1002 > 100 > 100 > 100

3 Kontrol* Bakteri Staphylococcus aureus FDA 209P > 100 > 100 > 100

Mikroorganisme Konsentrasi Hambat Minimum (MIC, g/mL)

Tabel 2.1 Aktivitas antimikroba dari senyawa yang terdapat dalam tumbuhan bawang hutan (Lim, et al, 1998)

Tumbuhan bawang hutan sering dipergunakan sebagai bumbu untuk memasak oleh penduduk lokal Kalimantan. Bau dan kegunaan dari kayu bawang sangat mirip dengan bawang, sehingga dapat diperkirakan bahwa bawang hutan memiliki aktivitas fisiologis yang sama dengan bawang. Aktivitas antimikroba dari ketiga senyawa yang terkandung di dalam tumbuhan bawang hutan ditunjukkan pada Tabel 2.1

kasar kulit batang bawang hutan mengandung sesquiterpen saponin, steroid, flavonoid, dan senyawa metiltiometil yang menyebabkan bau seperti bawang putih dan mempunyai aktivitas anti mikroba (Kubota et al., 1999; Lim et al., 1998).

0.39 Microbacterium smegmatis ATCC 607 > 100 50 > 100 Wiart (2001) telah meneliti tentang tanaman Scorodarpus borneensis (Baill.) Becc (Olacaceae) yang diperoleh dari negara Malaysia, dan dari hasil isolasi tanaman tersebut diperoleh senyawa sesquiterpen, scodopin dan tiga senyawa alkaloid tipe triptamin yaitu Scorodocarpine A-C. Berdasarkan hasil elusidasinya diperoleh struktur kimia dari senyawa-senyawa tersebut seperti pada Gambar 2.3.

Gambar 2.3 Struktur kimia senyawa sesquiterpen dan beberapa alkaloid dari

2.1.2 Ekstrak Bahan Alam Yang Memiliki Aktivitas Antikanker

Beberapa ekstrak bahan alam yang berpotensi sebagai anti kanker terdapat dalam beberapa tumbuhan antara lain yaitu :

1. Benalu (Macrosolen cochinchinesis), ekstrak tumbuhan ini mengandung beberapa senyawa metabolit sekunder seperti alkaloid ( β-amyrin), glukosida, flavanoid, saponin, asam oleanolat, lupeol, dan avicularin. Alkaloid jenis ini dapat menghambat S dan sel kanker JTC-26.

180

Gambar 2.4 Struktur kimia β-amyrin

2. Buah makasar (Bruea javanica (L.) Merr.), ekstrak tumbuhan ini mengandung beberapa senyawa metabolit sekunder seperti alkaloid (brucamarine, yatamine), glukosida (Brucea javani, brucealiue, yatanosida), bruceosida A dan B, fenol (brucenol dan asam bruceolat), dan brucetol. Alkaloid jenis brucamarine dan yatamine ini dapat mengobati kanker saluran pencernaan (esophagus, lambung, usus, dan rektum), kanker paru-paru, payudara, dan leher rahim (servik).

3. Tapak dara (Catharantus roseus L.) mengandung 70 jenis alkaloid seperti vinblastine, vincristine, vincadioline, leurosine, leurosidine, catharanthine, vindoline, vindolinine, locherinine, tetrahidroaestonine, dan lainnya. Alkaloid jenis vinblastine dan vincristine mempunyai zat aktif yang dapat menghambat sel kanker leukimia maupun sel kanker yang lain. Kedua zat aktif ini dapat menghentikan pembelahan sel kanker pada tingkat metafase (mitosis), menghambat sintesis basa purin DNA maupun RNA sel kanker sehingga menghambat sel kanker linisel L 1210 , P 1534 , HKR, EAC, S180 dan sel kanker payudara. Sedangkan efektifitas antikanker dari vincristine lebih besar dari vinblastine yang dapat menghambat ridge way osteosarcoma, mecca limfosarcoma, dan kanker X563 sarcoma. Ekstrak air dan alkohol tumbuhan tapak dara dapat menghambat sarcoma 180 dengan tingkat keberhasilan 95,7% dan sudah tersedia dalam bentuk obat paten injeksi (Fowler, 1983).

Gambar 2.5 Struktur kimia Vinblastine dan Vincristine

2.1.3 Aktivitas Biologis Penghambatan Sel Kanker

Aktivitas biologis untuk penghambatan sel kanker dapat dilakukan dengan mekanisme penghambatan sintesa DNA. Replikasi DNA dapat terjadi dengan adanya sintesis rantai nukleotida baru dimana rantai nukleotida lama berfungsi sebagai patron (cetakan ). Prosesnya dengan menggunakan komplementasi pasangan basa untuk menghasilkan suatu molekul yang berfungsi sebagai cetakan (template) DNA baru yang sama dengan molekul DNA lama. Proses yang terjadi tersebut dipengaruhi oleh

– enzim helikase, enzim polimerase, ligase dan dNTP - dNTP. Adapun tahapan tahapan yang terjadi adalah sebagai berikut :

1. Denaturasi mol DNA utas rangkap (double helix) menjadi DNA utas tunggal dilakukan oleh enzim unwindase.

2. Sintesa DNA baru dengan menggunakan DNA hasil denaturasi sebagai tamplate

3. Agar point 2 dapat berlangsung harus tersedia dNTP

2 , enzim DNA polimerase.

4. Setelah rantai DNA baru sempurna disintesis maka oleh enzim ligase dibentuk DNA utas rangkap yang dapat terjadi melalui 2 metode yaitu :

a. Metode konservatif apabila DNA utas rangkap yang terbentuk hasil penggabungan rantai DNA lama dengan rantai DNA lama.

b. Metode semi konservatif apabila DNA utas rangkap yang terbentuk merupakan hasil penggabungan dari DNA lama dengan DNA baru.

5. Untuk sel kanker diperlukan unsur tambahan selain dari pada komponen

– komponen pada point 1 s/d 4 diatas yaitu enzim telomerase yang memotong rantai DNA awal menjadi fragmen
– fragmen dimana urutan nukleutidanya sudah menemui unsur gen. Dengan mekanisme tahapan sebagai berikut :

C T A Inisiasi Unwindase

dNATP

B B B C Konservatif Semi Konservatif Terminasi

Elonggasi C C C B

Ada tiga kemungkinan terjadinya replikasi DNA, yaitu konservatif, semikonservatif, dan dispersif.

1. Model konservatif, yaitu dua rantai DNA lama tetap tidak berubah, berfungsi sebagai cetakan untuk dua rantai DNA baru. Replikasi ini mempertahankan molekul dari DNA lama dan membuat molekul DNA baru.

2. Model semikonservatif, yaitu dua rantai DNA lama terpisah dan rantai baru disintesis dengan prinsip komplementasi pada masing-masing rantai DNA lama.

Akhirnya dihasilkan dua rantai DNA baru yang masing-masing mengandung satu

3. Model dispersif, yaitu beberapa bagian dari kedua rantai DNA lama digunakan sebagai cetakan untuk sintesis rantai DNA baru. Oleh karena itu, hasil akhirnya diperoleh rantai DNA lama dan baru yang tersebar pada rantai DNA lama dan baru. Replikasi ini menghasilkan dua molekul DNA lama dan DNA baru yang saling berselang-seling pada setiap untai (Reggy, 2012).

Limus (2007) telah meneliti tentang mencegah kanker melalui mekanisme DNA. Metilasi DNA dan penekanan produksi Histon Deacetylase (HDAC) akibat rangsangan sulforaphane yang bekerja sama untuk mempertahankan fungsi sel normal, makin tinggi kadar sulforaphane maka semakin efektif untuk melawan kanker. Hal ini telah dibuktikan melalui penelitian terhadap kanker payudara pada tikus-tikus percobaan serta mencegah perkembangan sel-sel yang baru tumbuh (Munchberg, 2007).

Apabila gugus metil dari senyawa organo sulfida mensubstitusi gugus

–OH posisi C no 3 dari DNA, maka sintesa DNA pada sel kanker akan terhambat karena tidak terjadi perpanjangan rantai DNA seperti pada Gambar 2.6. Akibatnya masuknya metil pada Citosin, maka perpanjangan DNA berikutnya akan terhambat karena pospat tidak dapat berikatan lagi pada atom C no. 3 sehingga sintesa DNA akan terhenti (Munchberg, 2007).

2.2 Mekanisme Pembentukan Kanker

Pada dasarnya, pembelahan sel dibedakan menjadi 2 macam, yaitu pembelahan sel secara langsung dan secara tak langsung. Pembelahan sel secara langsung jika proses pembelahan tidak didahului dengan pembentukan gelondong pembelahan dan penampakan kromosom disebut dengan amitosis.

Adapun pembelahan sel secara tak langsung jika proses pembelahan didahului dengan pembentukan gelondong pembelahan dan penampakan kromosom. pembelahan secara tidak langsung ini meliputi pembelahan mitosis dan pembelahan meiosis.

Dari mekanisme pada Gambar 2.7 terlihat bahwa pembelahan sel diawali dari terbentuk nya kompleks antara IGF

1 dengan reseptor nya (IGF 1 reseptor) lalu

mengaktifkan Tyrosin Kinase dengan bantuan ATP lalu PI akan aktif dengan

bantuan ATP untuk membentuk kompleks dengan RAS , kemudian kompleks PI

3 Kinase

– RAS akan mengaktifkan AKT Kinase dengan bantuan ATP selanjut nya akan memberi sinyal kepada Nukleus untuk memulai melakukan pembelahan sel sesuai dengan kebutuhan nya. Setelah keperluan sel yang dibutuhkan tercukupi maka PTEN akan merebut ATP yang akan dipergunakan PI

3 Kinase sehingga kompleksnya

dengan RAS tidak berlangsung dan sinyal selanjutnya juga akan terhenti maka pembelahan sel berikutnya akan terhenti juga.

Proses terbentuknya sel kanker diawali terganggunya PTEN oleh faktor inflamasi maupun paparan benda asing mengakibatkan PI3 Kinase akan mengikat ATP secara tidak terkendali sehangga respon untuk pembelahan sel juga tidak terkendali yang menghasilkan sel yang tidak dewasa dan tidak memiliki hubungan antar sel sehingga sel tidak memiliki fungsi biologis sebagaimana mestinya yang disebut sel kanker

Setiap makhluk hidup dibentuk oleh berjuta-juta sel dan setiap sel dibentuk oleh organ-organ sel yang lebih dikenal dengan istilah organel sub selular. Salah satu organel selular yang penting yang terlibat di dalam pembelahan sel (perkembangbiakan sel) adalah inti sel. Inti sel terdiri dari 3 komponen yaitu :

a. Deoxyribonucleic Acid (DNA)

b. Ribonucleic Acid (RNA)

c. Nukleoprotein (Protein Inti) Yang berperan penting dalam pembelahan sel adalah DNA yang mampu menurunkan sifat baka (kekal) setiap mahkluk hidup dari generasi ke sekresi berikutnya sehingga DNA ini lebih dikenal dengan unsur genetika. Komposisi DNA secara umum dibagi menjadi 2 bagian yaitu intron dan exon. Intron biasa juga disebut nukleutida dalam jumlah tertentu yang berfungsi untuk mensintesis komponen sel di dalam perkembangannya.

Penggambaran struktur DNA berdasarkan pernyataan diatas dapat digambarkan sebagai berikut :

Intron Ekson R P O

X Y Z DNA

R (Repressor), P (Promotor), dan O (Operator) ketiga unsur ini termasuk komponen intron. X, Y, dan Z ketiganya disebut dengan gen struktural yaitu gen yang mensintesis komponen yang dibutuhkan oleh sel di dalam perkembangannya misalnya gen pembentuk/mensintesis enzim atau komponen lain yang dibutuhkan oleh sel. Di dalam proses pembelahan sel baik intron maupun exon semuanya mengalami pembelahan/denaturasi sehingga DNA yang tadinya merupakan utas rangkap (berbentuk untai ganda) terdenaturasi menjadi DNA utas tunggal. DNA utas tunggal yang terbentuk ini akan menjadi cetakan pateron didalam sintesis DNA baru

dimana DNA baru dengan adanya dNTP serta enzim DNA polimerase. Baik intron maupun exon mempunyai ciri dan jumlah nukleotida yang spesifik untuk setiap gen. Jumlah nukleotida pada intron jauh lebih besar (banyak) dari jumlah nukleotida pada exon .

Pembelahan mitosis berfungsi untuk menggandakan pertumbuhan (termasuk mengganti sel-sel yang rusak atau mati), sedangkan pembelahan meiosis bertujuan untuk membentuk sel-sel perkembangbiakan (gamet). Secara normal, pembelahan mitosis menghasilkan dua bahan nukleus anak (sel anak) dengan perangkat kromosom yang identik. Sel yang normal dalam tubuh akan tumbuh dan mati secara terkendali, seperti pada Gambar 2.8. Di samping itu, kadangkala dapat juga terjadi penyimpangan yaitu sekelompok sel yang tumbuh dan membelah secara abnormal dapat membentuk tumor (benjolan). Beberapa tumor bersifat jinak, artinya sampai kanker, yang sel-selnya terus menerus tumbuh dan membelah sehingga mendesak dan merusak jaringan yang ada di sekitarnya (Plain, 2008).

Gambar 2.8 Pembelahan sel normal dengan metode semi konservatif

Kromosom organisme eukariotik memiliki struktur yang linier. Ujung kromosom ini memiliki struktur yang dikenal sebagai Telomer. Telomer dari semua

kromosom eukariotik terdiri atas rangkaian nukelotida pendek yang cenderung

berulang pada ujung-ujung kromosomal DNA. Sebagai contoh, telomer dari manusia (sperma dan sel telur) mengandung antara 100-1700 perulangan heksanukleotida TTAGGG.

Telomer berkontribusi untuk memelihara integritas kromosomal dengan melindungi DNA dari degradasi atau rearngement. Telomer ditambahkan ke ujung DNA kromosomal oleh suatu RNA yang mengandung enzim yang dikenal sebagai telomerase. Telomerase merupakan suatu sinusual DNA polimerase yang ditemukan pada tahun 1985 oleh Elizabeth Blacburn dan Casol Creider dari Universitas California, San Fransisco, Amerika.

Namun, sebagian besar sel somatik mengunci telomerase. Akibatnya, pada setiap siklus pembelahan sel ketika sel mereplikasi DNA nya, sekitar 50 porsi nukleotida hilang dari ujung tiap telomer. Sehingga semakin lama telomer sel somatik pada hewan semakin pendek, dan akhirnya berujung pada ketidakstabilan dan kematian sel. Fenomena ini membuat beberapa ilmuan mendukung suatu “teori penuaan telomer” yang mengimplikasi pada pemendekan telomer sebagai faktor utama dalam sel, jaringan, dan bahkan pada penuaan organisme. Menariknya, sel kanker tampak “kekal” karena dapat terus berproduksi secara tidak terbatas. Sebuah survey dari 20 jenis tumor yang berbeda oleh Geron Corporation dari Meuto Pask, California mengungkapkan bahwa semua tumor tersebut memiliki aktivitas Telomer.

Telomer pada kromosom manusia mengandung rangkaian heksanukleotida TTAGGG yang berulang antara 100 hingga 1700 kali. Perulangan rangkaian- rangkaian TTAGGG ini tersambung pada ujung- ujung 3’ dari untaian DNA dan dipasangkan dengan rangkaian komplemen 3’-AATCCC-5’ pada untaian DNA yang lain. Sehingga daerah kaya-

G terbentuk pada ujung 3’ dari tiap untaian DNA, dan daerah kaya-C terbentuk pada u jung 5’ dari tiap untaian DNA. Secara khusus pada tiap ujung kromosom dengan daerah kaya-G protucedes 12 hingga 16 nukleotida diluar komplemen untaian kaya-C nya. Seperti halnya telomerase lain, telomerase manusia adalah suatu ribonukleoprotein. Asam ribonukleik pada telomerase manusia adalah suatu molekul RNA dengan panjang 962 nukleotida. RNA ini berfungsi sebagai template untuk aktivitas DNA polimerase dari enzim telomerase. Nukleotida ke 56 dari RNA ini adalah CUAACCCUAAC dan menyediakan fungsi template (cetakan) untuk reaksi adisi terkatalisasi-telomerase dari unit- unit TTAGGG pada ujung 3’ dari untaian DNA (Watson, 1988).

Replikasi DNA bersifat semi diskontinyu. Penggabungan timin yang dilabeli dengan unsur radio aktif kedalam DNA selama replikasi, diikuti oleh autorediografi replikasi DNA mengungkapkan bahwa kedua untaian dari dupleks DNA tereplikasi pada tiap replikasi lanjutan oleh DNA polimerase. DNA polimerase menggunakan satu untaian DNA (single-stranded DNA/ssDNA) sebagai template dan membuat suatu untaian komplemennya (pelengkapnya) dengan mempolimerisasi deoksinukleotida yang sesuai dengan basa yang ada pada template. DNA polimerase mensintesis DNA hanya pada arah 5’→3’, pembacaan untaian template antiparalel pada 3’→5’. Pertanyaan muncul pada bagaimana DNA polimerase mengkopi untaian induk yang terjadi pada arah 5’→3’ pada proses replikasi. Ini menunjukkan bahwa replikasi bersifat semidiskontinue saat heliks DNA yang terbuka selama proses replikasi dengan model 3’→5’.

Dengan demikian satu untaian induk dikopi secara kontinyu untuk membentuk suatu kopian baru yang tersintesis yang disebut untaian utama pada tiap percabangan replikasi. Untaian induk yang lain terkopi secara intermiten, atau dengan model diskontinyu untuk menghasilkan seperangkat fragmen-fragmen. Fragmen-fragmen ini tergabung untuk membentuk untaian pelapis utuh. Secara keseluruhan masing-masing dari dua dupleks DNA menghasilkan satu DNA lama dan satu DNA baru dalam suatu proses replikasi DNA (Watson, 1988).

Setengah dari untaian baru berasal dari proses sintesis untaian utama dan verifikasi biokimia dari pola semidiskontinyu pada replikasi DNA yang baru saja diubah. Okazaki memaparkan suatu biakan E. coli yang membelah dengan cepat dengan thymidine yang dilabeli-3H selama 30 detik, dengan cepat mengumpulkan sel-sel, dan menemukan bahwa setengah dari bahan terlabel tersebut telah bergabung kedalam asam nukleat yang muncul dalam single strain DNA rantai pendek dengan panjang 1000 hingga 2000 nukleotida (setengah radioaktif lainnya telah tertutup dalam molekul DNA yang sangat besar). Fragmen Okazaki kemudian bergabung secara kovalen membentuk rantai polinukleotida yang lebih panjang, sesuai dengan replikasi model mikroskopik. Kebenaran dari model replikasi ini telah dikuatkan dengan mikrografik elektron dari DNA yang sedang mengalami replikasi pada sel eukariotik (902-904).

Umumnya sel kanker mempunyai sifat pertumbuhan yang berlebihan, gangguan diferensiasi sel dan jaringan, bersifat invasif terhadap jaringan di sekitarnya, dan menyebar ke jaringan lain (metastatis) yang menyebabkan pertumbuhan baru, dan terjadi perubahan metabolisme ke arah pembentukan makromolekul dari nukleosida serta asam amino juga peningkatan katabolisme karbohidrat untuk energi sel, seperti pada Gambar 2.9 (Watson, 1987).

Kanker merupakan salah satu isu yang penting dalam bidang kimia medis. Saiz-Urra (2005) melaporkan bahwa 7,6 juta kematian dari 58 juta kematian yang tercatat disebabkan oleh kanker. Lebih dari 70% kematian yang disebabkan oleh kanker ini terjadi di negara berkembang dengan pendapatan yang rendah serta kurangnya atau bahkan tidak adanya akses untuk diagnosis dan pengobatan .

Kanker diklasifikasikan sesuai dengan jaringan atau tipe sel dari mana ia timbul. Kanker yang timbul pada sel

–sel epitelial (sel–sel permukaan) dinamakan karsinoma (carcinoma), misalnya kanker payudara, kanker kulit, dan kanker lambung. Kanker yang timbul pada jaringan konektif (penyambung) atau sel
–sel otot disebut sarkoma, misalnya fibrosarkoma (kanker jaringan ikat) dan kanker yang tidak memenuhi salah satu dari dua kategori di atas adalah termasuk dalam berbagai jenis leukimia yaitu kanker yang berasal dari
–sel hemopoietik (sel darah) dan kanker yang berasal dari sistem syaraf (Alberts, 1994).

Di alam banyak terdapat faktor-faktor penyebab kanker (karsinogen). Karsinogen adalah zat atau bahan yang dapat merangsang pembentukan kanker. Beberapa macam karsinogen dapat berbentuk senyawa kimia (karsinogen kimiawi), faktor fisika seperti radiasi sinar X atau sinar UV, virus atau juga disebut virus onkogenik serta ketidak setimbangan hormonal (Bulan, 2002).

Kanker umumnya didefinisikan sebagai suatu pertumbuhan atau tumor hasil dari pembelahan sel yang tidak normal dan tidak terkendali. Sel-sel normal dalam tubuh terus mengalami pembelahan sel-sel tua lalu menggantinya dengan sel yang baru. Proses pertumbuhan dan kematian sel tua secara benar disebut sebagai homeostasis, yang mana bertujuan untuk menjaga keseimbangan yang sehat dalam kehidupan. Untuk mencapai tujuan ini, pertumbuhan sel dan pembelahan terjadi dalam proses yang disebut siklus sel, dan langkah-langkah itu dikendalikan oleh berbagai mekanisme genetik dan molekuler. Bila salah satu atau beberapa bagian mekanisme itu mengalami kerusakan dalam siklus sel, itulah yang menyebabkan

Siklus sel merupakan urutan kejadian di dalam sel sejak sel muncul hingga membelah menjadi dua (mengalami duplikasi atau replikasi) sedangkan reproduksi sel merupakan bagian dari siklus sel, bagaimana sel tersebut membelah menjadi dua sel anak dan mendistribusikan seluruh DNA (genom) dari sel induk ke sel anak. Fungsi dasar dari siklus sel adalah menduplikasi secara akurat jumlah DNA dalam kromosom yang kemudian dipisahkan ke dalam dua sel anak yang identik secara genetik. Sel dari organisme eukariot mempunyai sistem pengendali siklus sel yang sangat kompleks, yang dipengaruhi oleh faktor-faktor baik dari dalam maupun luar sel. Sistem ini dapat mengendalikan perubahan biokimiawi, termasuk replikasi DNA, segregasi pada duplikasi kromosom, dan duplikasi organel maupun makromolekul. Bila sistem mengalami malfungsi antara lain dapat mengalami pertumbuhan berlebihan yang menyebabkan kanker.

Transformasi keganasan sel terjadi akibat akumulasi mutasi pada sejumlah gen tertentu, dan hal ini yang merupakan kunci terjadinya kanker pada manusia. Gen terdapat dalam kromosom pada inti sel. Sebuah gen akan menentukan untaian asam amino yang harus dirangkaikan antara satu dengan lainnya untuk membentuk suatu protein, dan protein ini kemudian akan melaksanakan fungsi gen tersebut. Bila gen diaktifkan, maka sel akan bereaksi dengan jalan mensintesis protein yang telah disandinya. Sehingga mutasi gen dapat mengubah jumlah atau aktivitas produk proteinnya (Soeng S dkk, 2009).

Pada pembelahan sel yang terjadi secara normal seperti pada Gambar 2.10 diketahui untuk daur hidup siklus sel melalui empat tahap proses, yaitu dengan dimulai saat sel terlibat dalam fungsi normal, kemudian bersiap untuk membuat duplikat dari dirinya sendiri dengan memasuki fase dimana materi genetik DNA bereplikasi menjadi duplikat genetik. Yang selanjutnya kembali ke fungsi normal untuk beberapa saat sebelum memasuki tahap akhir, ketika sitoplasma dan duplikat genetik berpisah dan menghasilkan dua sel dan begitu seterusnya. Pada pembelahan

Gambar 2.10 Pembelahan sel normal

Keterangan : 1

– Apoptosis

2 – Sel yang rusak (National Cancer Institute, 2008). Sementara pada pembelahan sel yang terjadi secara tidak normal (sel kanker) seperti pada Gambar 2.11 untuk daur hidup sel-sel kanker juga melakukan siklus yang hampir sama dengan siklus sel normal tetapi mereka memotong salah satu kontrol yang membuat dirinya ber-replikasi terlalu banyak sehingga menyebabkan kematian dari sel kanker itu sendiri. Sel kanker ini tidak berhenti membelah diri secara normal. Dan pada pembelahan sel kanker tidak membutuhkan faktor eksternal untuk membelah dirinya dalam siklus sehingga proses pertumbuhannya sangat cepat (Hendri, 2011). Beberapa ciri spesifik sel kanker dibandingkan dengan sel normal antara lain: sel kanker tidak mempunyai kontrol pertumbuhan; daya lekat sel kanker berkurang atau bahkan sudah tidak ada. Inhibisi kontak sel kanker sudah tidak ada sehingga jika ditanam pada media kultur jaringan akan diperoleh pertumbutan yang berlapis-lapis dan tidak teratur .

Sel kanker mempunyai sistem enzim yang berbeda yaitu jumlah macam enzim pada sel kanker lebih sedikit jika dibandingkan dengan sel normal, sebagai contoh sel kanker tidak mempunyai enzim asparagin sintetase, sehingga tidak dapat mensintesis asparagin. Enzim-enzim untuk pertumbuhan pada sel kanker lebih besar jika dibandingkan dengan sel normal (Mulyadi, 1997)

Tabel 2.2 Perbedaan antara sel normal dengan sel kanker

Sel Kanker Sel Normal

a Kontrol pertumbuhan sudah hilang kendali Masih ada kontrol pertumbuhan b Daya melekat sel satu dengan yang lain Masih ada daya lekat sel berkurang atau hilang

Masih ada inhibisi kontak c Inhibisi kontak sudah tidak ada*) d Sistem enzimnya lebih sedikit Sistem enzim masih normal jumlahnya/macamnya, sebagai contoh sel kanker tidak mempunyai asparagin sintetase e Enzim-enzim untuk pertumbuhan lebih besar Sistem enzim masih normal

) Inhibisi kontak dapat diketahui dengan menumbuhkan sel normal dan sel kanker pada media yang cocok, kemudian pertumbuhan diamati.

Sel normal akan tumbuh hanya satu lapis setelah sampai dinding tempat media (dinding Petri jika di dalam cawan Petri) akan terhenti pertumbuhannya, sedangkan untuk sel kanker akan tumbuh terus dan terbentuk lapisan-lapisan yang tidak teratur (Mulyadi, 1997).

2.3 Kanker Darah/Leukimia dan Jenis-Jenisnya

Leukemia merupakan kanker di dalam sel darah. Darah normal terdiri dari cairan yang disebut plasma serta memiliki tiga jenis sel yaitu sel darah putih, sel darah merah, dan keping darah (Platelets.) Sel darah putih atau leukosit, membantu tubuh melawan infeksi dari penyakit.

Sel darah merah atau eritrosit berfungsi membawa oksigen dari paru-paru menuju jaringan tubuh. Juga mengambil karbon dioksida dari jaringan tubuh untuk dibawa ke paru-paru . Sel darah merah ini yang membuat darah berwarna merah. Keping darah disebut juga trombosit berfungsi untuk membantu penggumpalan darah ketika seseorang terluka. Dengan penggumpalan trombosit, pendarahan bisa terkendali dan orang yang terluka tidak terlalu banyak kekurangan darah. Sel-sel darah dibentuk di dalam spon yang lembut di dalam tulang yang disebut sumsum tulang. Sedangkan sel-sel darah yang tidak terbentuk disebut blasts.

Beberapa blasts berada dalam sumsum hingga masak, sementara beberapa yang lain menuju bagian tubuh yang lain hingga masak. Secara normal, sel darah diproduksi secara terkendali, sebagaimana kebutuhan tubuh. Proses ini menjaga tubuh agar tetap sehat. Ketika leukemia terbentuk, tubuh memproduksi sejumlah sel darah putih secara abnormal. Sel-sel leukemia biasanya tampak berbeda dengan sel darah putih normal dan tidak dapat berfungsi dengan baik.

Penyakit leukimia dikelompokkan atas penyakit leukimia akut dan leukimia kronis, yaitu : a. Leukemia akut, penyakit leukimia yang kondisinya akan semakin memburuk secara cepat.

b. Leukemia kronis, penyakit leukimia yang kondisinya akan semakin memburuk secara bertahap.

Leukemia juga dinamai sesuai dengan sel darah putih yang mempengaruhinya. Lymphocytic leukemia dan myelogenous leukemia adalah 2 (dua)

2.3.1 Leukimia Akut

Leukimia akut menunjukkan gejala klinik suhu badan naik, ada tanda

–tanda infeksi, pendarahan karena trombositopenia, pucat, lesu, karena anemia dan nyeri pada tulang. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan kesamaan, kecuali jenis sel leukemianya, yaitu kadar haemoglobin turun, jumlah leukosit naik, jumlah eritrosit turun, ditemukan banyak sel muda (immature), jumlah trombosit turun dan waktu pendarahan lama. Ada dua jenis leukimia akut yaitu Leukimia Mielositik Akut (LMA) dan Leukimia Limfositik Akut (LLA).

Leukimia Mielositik Akut (LMA) adalah penyakit yang bisa berakibat fatal, dimana mielosit (yang dalam keadaan normal berkembang menjadi granulosit) berubah menjadi ganas dan dengan segera akan menggantikan sel-sel normal di sumsum tulang. Sel-sel leukemik tertimbun di dalam sumsum tulang, menghancurkan dan menggantikan sel-sel yang menghasilkan sel darah yang normal. Sel kanker ini kemudian dilepaskan ke dalam aliran darah dan berpindah ke organ lainnya, selanjutnya tumbuh dan membelah diri. Mereka bisa membentuk tumor kecil (kloroma) di dalam atau tepat dibawah kulit dan bisa menyebabkan meningitis, anemia , gagal hati, gagal ginjal, dan kerusakan organ lainnya.

Gejala pertama biasanya terjadi karena sumsum tulang gagal menghasilkan sel darah yang normal dalam jumlah yang memadai, ditandai dengan lemah, sesak nafas, infeksi, perdarahan, demam. Gejala lainnya adalah sakit kepala, muntah, gelisah dan nyeri tulang dan sendi. Penyakit LMA terutama menyerang orang dewasa. Tanpa pengobatan, jangka waktu bertahan hidup penderita dalam batas tiga bulan. Tujuan pengobatan adalah menghancurkan semua sel leukemik sehingga penyakit bisa dikendalikan. LMA hanya memberikan respon terhadap obat tertentu dan pengobatan seringkali membuat penderita lebih sakit sebelum mereka membaik. Penderita menjadi lebih sakit karena pengobatan menekan aktivitias sumsum tulang, sehingga jumlah sel darah putih semakin sedikit (terutama granulosit) dan hal ini menyebabkan

Pada kemoterapi awal biasanya diberikan sitarabin (selama 7 hari) dan daunorubisin (selama 3 hari). Kadang diberikan obat tambahan (misalnya tioguanin atau vinkristin) dan prednison. Dengan kemoterapi yang intensif harapan hidup pasien LMA lebih dari satu tahun dan beberapa pasien ada yang bertahan sampai tiga tahun dan sekitar 20% kemungkinan dapat sembuh. Obat tunggal yang paling aktif bagi pasien LMA adalah sitarabin, tetapi lebih baik bila digunakan kombinasi dengan obat lain. Kombinasi yang baik yaitu sitarabin dengan tioguanin atau sitaraban dengan daunorubisin.

Leukimia Limfositik Akut (LLA) adalah suatu penyakit yang berakibat fatal, dimana sel-sel yang dalam keadaan normal berkembang menjadi limfosit berubah menjadi ganas dan dengan segera akan menggantikan sel-sel normal di dalam sumsum tulang. Leukemia jenis ini merupakan 25% dari semua jenis kanker yang mengenai anak-anak di bawah umur 15 tahun. LLA ini paling sering terjadi pada anak usia antara 3-5 tahun, tetapi kadang dapat juga terjadi pada usia remaja dan usia dewasa.

Sel-sel yang belum matang, yang dalam keadaan normal berkembang menjadi limfosit, berubah menjadi ganas. Sel leukemik ini tertimbun di sumsum tulang, lalu menghancurkan dan menggantikan sel-sel yang menghasilkan sel darah yang normal. Sel kanker ini kemudian dilepaskan ke dalam aliran darah dan berpindah ke hati, limpa, kelenjar getah bening, otak, ginjal dan organ reproduksi; dimana mereka melanjutkan pertumbuhannya dan membelah diri. Sel kanker bisa mengiritasi se. laput otak, menyebabkan meningitis dan bisa menyebabkan anemia, gagal hati, gagal ginjal dan kerusakan organ lainnya.

Penderita Leukimia Limfositik Akut (LLA) mengalami anemia, pendarahan dan mudah terkena infeksi. Dengan proses kemoterapi yang intensif harapan hidup pasien LLA antara tiga sampai lima tahun dan lebih dari 50% peluang untuk dapat sembuh. Beberapa pusat medis menggunakan proses kemoterapi dengan kombinasi

2.3.2 Leukimia Kronis

Leukimia kronis mempunyai ciri

–ciri utama seperti timbulnya pada usia yang agak lanjut, jumlah leukosit tinggi, penurunan kadar haemoglobin ringan atau sedang dan sering berubah menjadi leukimia akut. Ada dua jenis leukimia kronis yaitu Leukimia Mielositik Kronis (LMK) dan Leukimia Limfositik Kronis (LLK).

Pada penyakit Leukimia Mielositik Kronis (LMK) perbandingan sel yang belum matang (immature) dengan sel yang sudah matang (mature) berbeda pada satu penderita dengan penderita yang lain. Pada tahap awal jumlah sel yang belum matang relatif sedikit, jumlah trombosit meningkat dan penurunan kadar haemoglobin ringan.

Perubahan penyakit Leukimia Mielositik Kronis (LMK) menjadi stadium akut (stadium akhir) yang disebut blastic transformation atau blast crisis, terjadi perubahan sebagai berikut: jumlah mieloblas dan sel yang belum matang lain meningkat, jumlah basofil meningkat, trombosit menurun, leukosit meningkat dan kadar haemoglobin menurun drastis. Transformasi blastik ini umumnya timbul setelah tiga sampai empat tahun setelah diagnosis dan penyakit ini berubah menjadi leukimia akut. Dengan proses penghambatan dapat dilakukan menggunakan proses kemoterapi menggunakan busulfan.

Leukimia Limfositik Kronis (LLK) merupakan penyakit yang timbul akibat akumulasi sel limfosit dalam sumsum tulang, darah, kelenjar getah bening, limfa dan hati sehingga sel pembentuk darah lainnya di dalam sumsum tulang berkurang. Penyakit Leukimia Limfositik Kronis (LLK) ini sering timbul pada pasien-pasien yang berusia lanjut (usia 45 tahun keatas) dan sangat jarang terjadi pada pasien sebelum umur 45 tahun.

Leukimia limfositik kronik (LLK) meliputi kortikosteroid atau kemoterapi obat alkilasi. Obat alkilasi ini akan dapat menurunkan jumlah limfosit pada kebanyakan pasien penderita penyakit ini dan yang biasa digunakan adalah klorambusil dan mempunyai efek samping yang sangat kecil. (Medi, 2010).

2.3.3 Mekanisme Penghambatan Sel Leukimia

Menurut teori Dogmasentral bahwa DNA akan mengalami transkripsi dan translasi untuk mensintesa protein, dan keadaan ini dapat terhenti apabila atom C no 3 dari deoksiribosa di metilasi sehingga sintesa proein secara otomatis juga terhenti. Kemudian secara alami pula sel dapat mereperasi diri sehingga proses sintesa protein dapat berlangsung kembali. Hal ini yang menyebabkan pemakaian obat kanker harus dikombinasi agar kinerjanya dapat maksimal. Sebagai contoh obat untuk leukimia akut yang digunakan selama ini adalah kombinasi dari 6-Merkaptopurin, Metotraksat, Prednison dan L-Asparaginase. Dimana fungsi masing- masing obat adalah sebagai berikut : a) 6-Merkaptopurin merupakan analog basah adenin dan hiposantin. Bila difosporilasi dengan 5-fosfo-

α-D-ribosilposfat menghasilkan 6-Merkaptopurin ribosit merupakan inhibitor perubahan 1MP menjadi AMP. b) Metotraksat analog asam folat merupakan inhibitor enzim dehidrofolat reduktase sehingga reaksi berikut tidak dapat berlangsung.

Gambar 2.13 Mekanisme reaksi Folat menjadi Tetrahidrofolat (THF)

Enzim ini sangat peka terhadap senyawa-senyawa analog asam folat (anti metabolit) sehingga digunakan pada kemoterapi untuk sel kanker. Beberapa senyawa analog seperti metotraksat, aminopterin. Fungsi folat terutama di dalam mensintesis prekursor asam nukleat dimana analog-analog senyawa tersebut akan menghambat sintesis DNA sel-sel kanker.

c) Aspargin merupakan asam amino essensial bagi sel kanker, dengan adanya enzim L-asparaginase maka aspargin akan diubah menjadi asam aspartat. Dan ion amonium karena matrik essensialnya tidak terpenuhi maka sel kanker akan mati.

Gambar 2.14 Reaksi dalam bentuk ion asam aminoGambar 2.15 Reaksi dalam bentuk asam amino

d) Predmison seperti pada Gambar 2.16 merupakan senyawa anti inflamasi (peradangan) menghambat sintesis DNA/RNA limfosit.

Mekanisme kerja predmison belum begitu jelas tetapi aktivitas penyembuhan leukimia dihubungkan dengan penghambatan sintesis DNA dan RNA limfosit. Predmison adalah suatu ortikosteroid golongan glukokartikoid yang berfungsi untuk menghambat pengambilan glukosa oleh sel-sel kanker sehingga membatasi energi yang sangat dibutuhkan untuk biosintesis asam nukleat dan beberapa kasus sintesis DNA dan RNA mungkin langsung dipengaruhi (Montgomery, 1993).

2.4 Lini Sel L 1210

Salah satu komponen sel digunakan untuk menguji sifat anti kanker suatu zat adalah inti sel L , di samping sel yang lainnya seperti sel hela (sel kanker yang

1210

berasal dari kanker leher rahim manusia), sel P388, sel KB (nasopharynx carcinoma), sel sarkoma 180 A, sel V 79, sel walker 256 dan lain

–lain (Itokawa dan Takeya, 1993; Bulan, 2002). Lini sel L 1210 atau limfoid leukimia L 1210 adalah sel tumor yang diisolasi dari limfa tikus. Sifat 1210 adalah terjadinya
–sifat yang spesifik dari lini sel L perkembangbiakan yang tersebar luas ke organ lainnya dan dapat menyebabkan kematian dalam kurun 8-11 hari, merupakan sel tumor yang tumbuh cepat dengan persentase sel cukup tinggi dan memiliki tingkat pertumbuhan 100% (Bauguess, dkk., 1981). Beberapa penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa lini sel L 1210 memiliki resistensi terhadap obat antikanker metotraksat (White dan Goldman, 1981; Wallerstein dkk, 1971).

Kemampuan sitostatika dari Metrotraksat (MTX) terjadi karena inhibisi kompetitif dari dihidrofolat reduktase (DHFR). MTX mengikat sangat kuat DHFR sehingga dapat mencegah aktivitas DHFR dalam mempertahankan jumlah folat tereduksi, dalam bentuk tetrahidrofolat. Tetrahidrofolat (THF) berfungsi sebagai kofaktor dalam sintesis nukleotida purin dan thymidylat secara de novo. Hal ini mengakibatkan sel kekurangan timidin. Resistensi terhadap MTX telah dilaporkan akibat peningkatan sintesis gen DHFR, modifikasi perlekatan DHFR dengan MTX,

metil pteroil asam glutamat, atau L-Ametopterin Hidrat 98% (133073-73-1), dengan FW = 454,45, mp. 195
metil pteroil asam glutamat 96% (60338-53-6), dengan FW = 454,45, mp. 195

2. Tahap penggandaan sel

1. Tahap isolasi lini sel,

dilakukan dalam tiga tahapan yaitu :

1210

Evaluasi sitoksitas suatu senyawa terhadap lini sel L

Gambar 2.17 Struktur kimia D-4-amino-N

C, C = 2,01 M NaOH, Index merck 13,6015, FT-IR 1(2) 898C, safety 2.129D, dan teratogen yang toksik (Aldrich, 2003).

 = - 19,4

  ²⁰ _D

3. D-4-amino-N

o C, FT-IR 1(2) 898B, safety 2.129B dan teratogen yang toksik.

2. DL-4-amino-N

yang toksik. Senyawa ini potensial untuk menghambat dehidrofolatreduktase dan untuk antitumor.

2 CO 3 , Index merck 13,5908, safety 2.129C, FT-IR 1(2) 898D, dan teratogen

C, C = 1,00 M Na

 = + 17

  ²⁵ _D

1. L-4-amino-N

Metrotraksat (MTX) memiliki indikasi sebagai antikanker, dan terdiri atas 3 kelas yaitu :

metil pteroil asam glutamat, 95% (133073-73-1), dengan FW = 454,45, mp. 195
metil pteroil asam glutamat (Bushan dkk, 1999)

3. Tahap tes bioassay, untuk tahapan tes bioassay dilakukan dalam mikroplate 96

2.5 Peran Antioksidan Dalam Memutus Reaksi Berantai Radikal Bebas

Serta Jenis-Jenisnya

Antioksidan adalah senyawa yang mempunyai struktur molekul yang dapat memberikan elektronnya dengan cuma-cuma kepada molekul radikal bebas tanpa terganggu sama sekali fungsinya dan dapat memutus reaksi berantai dari radikal bebas. Terdapat tiga macam antioksidan yaitu :

3. Antioksidan yang dibuat oleh tubuh kita sendiri yang berupa enzim antara lain superoksida dismutase, glutathione peroxidase dan katalase.

4. Antioksidan alami yang diperoleh dari tanaman atau hewan, yaitu tokoferol, vitamin C, betakaroten, flavonoid dan senyawa fenolik.

5. Antioksidan sintetik, yang dibuat dari bahan-bahan kimia yaitu butylated hydroxy anisole (BHA), butylated hydroxy toluen (BHT), tetra butil hidroquinon (TBHQ) dan propil galat (PG), yang ditambahkan dalam makanan untuk mencegah kerusakan lemak.

Atas dasar fungsinya antioksidan dapat dibedakan menjadi lima bagian yaitu :

8. Antioksidan Primer Antioksidan ini berfungsi untuk mencegah terbentuknya radikal bebas baru karena ia dapat merubah radikal bebas yang ada menjadi molekul yang berkurang dampak negatifnya, yaitu sebelum sempat bereaksi. Antioksidan primer yang ada dalam tubuh yang sangat terkenal adalah enzim superoksida dismutase.

9. Antioksidan Sekunder Antioksidan sekunder merupakan senyawa yang berfungsi menangkap radikal bebas serta mencegah terjadinya reaksi berantai sehingga tidak terjadi kerusakan yang lebih besar. Contoh yang populer, antioksidan sekunder adalah vitamin E, vitamin C dan beta karoten yang dapat diperoleh dari buah-buahan.

10. Antioksidan Tersier Antioksidan tersier merupakan senyawa yang dapat memperbaiki sel-sel dan jaringan yang rusak karena serangan radikal bebas. Biasanya yang termasuk memperbaiki DNA dalam inti sel. Enzim tersebut bermanfaat untuk perbaikan DNA pada penderita kanker.

4. Chelator atau Sequestrants Senyawa Chelator atau Sequestrants dapat mengikat logam sehingga logam tersebut tidak dapat mengkatalisis reaksi oksidasi dan kerusakan dapat dicegah.

Misalnya asam sitrat dan asam amino.

5. Oxygen Scavanger Antioksidan yang termasuk oxygen scavanger yang mampu mengikat oksigen sehingga tidak mendukung reaksi oksidasi, misalnya vitamin C. (Kumalaningsih, 2006).

Antioksidan adalah senyawa yang dapat menghambat laju oksidasi atau menetralisir radikal bebas, sehingga dianggap sebagai

“cancer prenetive agent”,

karena radikal bebas yang berlebihan dapat memicu terjadinya kanker (Yen dan Chen, 1995). Berbagai macam metode telah digunakan untuk mengukur kekuatan dari suatu antioksidan. Metode tersebut adalah 1,1-diphenyl-2-picryhydrazyl (DPPH)

free radical scavenging ), 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonic acid)

(ABTS) radical scavenging, superoxide anion radical scavenging serta ferric reducing antioxidant power (FRAP) .

Salah satu metode yang paling populer digunakan adalah metode DPPH. Molekul 1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazil ( ,-diphenyl--picrylhydrazyl, DPPH) telah dikarakterisasi sebagai radikal bebas yang stabil karena mekanisme delokalisasi elektron bebas oleh molekul yang mengalami resonansi radikal bebas dimana semakin banyak resonansi radikal bebas pada suatu senyawa maka semakin stabil radikal bebas pada senyawa tersebut, sehingga molekul ini tidak mengalami reaksi dimerisasi yang sering terjadi pada sebagian besar radikal bebas lainnya. Delokalisasi juga memberikan efek warna ungu yang dalam pada panjang gelombang 520 nm dalam pelarut etanol.

Gambar 2.18 Struktur kimia a) Diphenylpicrylhydrazyl (radikal bebas)

b) Diphenylpicrylhydrazyl (tereduksi) (Molyneux, 2004) Ketika larutan DPPH dicampur dengan bahan yang dapat memberikan sebuah atom hidrogen, molekul ini akan mereduksi DPPH sehingga intensitas warna ungu akan menjadi berkurang (Molyneux, 2004). Dengan ringkasan reaksinya yaitu :

Z* + AH  ZH + A*

Dimana :

* Z = Radikal DPPH AH = Molekul donor
* ZH = Bentuk tereduksi dari DPPH A = Radikal bebas yang terbentuk

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA - Isolasi Dan Elusidasi Struktur Kimia Senyawa Bioaktif Anti Kanker Dari Buah Tumbuhan Bawang Hutan (Scorodocarpus borneensis Becc)