Hubungan Kadar Lipoprotein dengan Kejadian Stroke dan Tumor Otak
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
II.1. STROKE
II.1.1. DEFINISI
Stroke adalah suatu episode disfungsi neurologi akut disebabkan oleh
iskemik atau perdarahan berlangsung 24 jam atau meninggal, tapi tidak
memiliki bukti yang cukup untuk diklasifikasikan (Sacco dkk, 2013).
Stroke iskemik adalah episode disfungsi neurologis disebabkan infark
fokal serebral,spinal dan infark retinal. Dimana infark SSP (Sistem Saraf
Pusat)
adalah kematian sel pada otak, medulla spinalis, atau sel retina
akibat iskemia, berdasarkan :
•
Patologi, imaging atau bukti objektif dari injury fokal iskemik pada
serebral, medula spinalis atau retina pada suatu distribusi
vaskular tertentu.
•
Atau bukti klinis dari injury fokal iskemik pada serebral, medulla
spinalis atau retina berdasarkan simptom yang bertahan ≥ 24 jam
atau meninggal dan etiologis lainnya telah di eksklusikan (Sacco
dkk,2013).
Universitas Sumatera Utara
Stroke hemoragik adalah disfungsi neurologis yang berkembang cepat
yang disebabkan oleh kumpulan darah setempat pada parenkim otak atau
sistem ventrikular yang tidak disebabkan oleh trauma (Sacco dkk,2013)
II.1.2 Epidemiologi
WHO memperkirakan insidensi stroke ini akan meningkat dari 1,1 juta
di tahun 2000 menjadi 1,5 juta jiwa pada 2025, berdasarkan proyeksii
populasi penduduk. Di Indonesia insiden stroke sebesar 51,6/100.000
penduduk. Penderita laki-laki lebih banyak daripada perempuan dan profil
usia dibawah 45 tahun : 11,8%, usia 45-64 tahun : 54,2% dan usia lebih dari
65 tahun 33,5%. (Truelsen, 2006)
Meskipun dapat mengenai semua usia, insiden stroke meningkat
dengan bertambahnya usia. Perbandingan insidens pria dan wanita pada
umur 55-64 tahun adalah 1,25; pada umur 65-74 tahun adalah 1,50; 75-84
tahun adalah 1,07; dan pada umur > 85 tahun adalah 0,76. (Lloyd dkk,2009)
II.1.3 Faktor Resiko
Faktor- faktor resiko untuk terjadinya stroke dapat diklasifikasikan
sebagai berikut : (Sjahrir, 2003).
1. Non modifiable risk factors :
a. Usia
b. Jenis Kelamin
Universitas Sumatera Utara
c. Keturunan / genetik
2. Modifiable risk factors
a. Behavioral risk factors
1. Merokok
2. Unhealthy diet : lemak, garam berlebihan, asam urat, kolesterol, low
fruit diet.
3. Alkoholik
4. Obat – obatan: narkoba (kokain), antikoagulansia, antiplatelet, obat
kontrasepsi.
b. Physiological risk factors
1. Penyakit hipertensi
2. Penyakit jantung
3. Diabetes mellitus
4. Infeksi/lues, arthritis, traumatic , AIDS, lupus
5. Gangguan ginjal
6. Kegemukan (obesitas)
7. Polisitemia, viskositas darah meninggi dan penyakit perdarahan
8. Kelainan anatomi pembuluh darah
9. Dan lain-lain
Universitas Sumatera Utara
II.1.4 Klasifikasi
Dasar klasifikasi yang berbeda – beda diperlukan, sebab setiap jenis
stroke mempunyai cara pengobatan, pencegahan dan prognosa yang
berbeda, walaupun patogenesisnya sama (Misbach,2011)
I. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya :
1. Stroke iskemik
a. Transient Ischemic Attack (TIA)
b. Thrombosis serebri
c. Emboli serebri
2. Stroke Hemoragik
a. Perdarahan intraserebral
b. Perdarahan subarachnoid
II. Berdasarkan stadium / pertimbangan waktu
1. Transient Ischemic Attack (TIA)
2. Stroke in evolution
3. Completed stroke
III. Berdasarkan sistem pembuluh darah
1. Sistem karotis
2. Sistem vertebrobasiler
IV. Klasifikasi Bamford untuk tipe infark yaitu :
1. Partial Anterior Circulation Infarct (PACI)
2. Total Anterior Circulation Infarcy (TACI)
Universitas Sumatera Utara
3. Lacunar Infarct (LACI)
4. Posterior Circulation Infarct (POCI)
V. Klasifikasi Stroke Iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti TOAST
(Sjahrir, 2003)
1. Aterosklerosis Arteri Besar
2. Kardioembolisme
3. Oklusi Arteri Kecil
4. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Menentukan
a. Non-aterosklerosis Vaskulopati
• Non inflamasi
• Inflamasi non infeksi
• Infeksi
b. Kelainan Hematologi atau Koagulasi
5. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Tidak Dapat Ditentukan
II.1.5 Patofisiologi
II.1.5.1 Patofisiologi Stroke Iskemik
Iskemik otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara
bertahap, yaitu (Sjahrir, 2003):
Tahap 1 :
a. Penurunan aliran darah otak.
b. Pengurangan O 2 .
Universitas Sumatera Utara
c. Kegagalan energi.
d. Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostasis ion.
Tahap 2 :
a. Eksitoksisitas dan kegagalan homeostasis ion.
b. Spreading depression.
Tahap 3 : Inflamasi
Respon inflamatorik pada stroke iskemik akut mempunyai pengaruh
buruk yang memperberat bagi perkembangan infark serebri. Berbagai
penelitian menunjukkan adanya perubahan kadar sitokin pada penderita
stroke iskemik akut. Sitokin adalah mediator peptida molekuler, merupakan
protein atau glikoprotein yang dikeluarkan oleh suatu sel dan mempengaruhi
sel lain dalam suatu proses inflamasi, contohnya limfokin dan interleukin (IL-1
beta, IL-6, IL-8, TNF-α) yang merupakan sitokin pro inflamatorik. Adanya IL-8
tersebut merupakan diskriminator terkuat yang membedakan kasus stroke
dengan non stroke. Produksi sitokin yang berlebihan mengakibatkan plugging
mikrovaskuler serebral dan pelepasan mediator vasokonstriktif endotel
sehingga memperberat penurunan aliran darah, juga mengakibatkan
eksaserbasi kerusakan Blood Brain Barrier (BBB) dan parenkim melalui
pelepasan enzim hidrolitik, proteolitik dan produksi radikal bebas yang akan
menambah neuron yang mati (Sjahrir, 2003)
Tahap 4 : Apoptosis
Universitas Sumatera Utara
II.1.5.2 Patofisiologi Stroke Hemoragik
Perdarahan
intraserebral
biasanya
timbul
karena
pecahnya
mikroaneurisma (Berry aneurysm) akibat hipertensi maligna. Hal ini paling
sering terjadi di daerah subkortikal, serebelum, dan batang otak. Hipertensi
kronik menyebabkan pembuluh arteriol berdiameter 100 – 400 mikrometer
mengalami perubahan patologi pada dinding pembuluh darah tersebut
berupa lipohialinosis, nekrosis fibrinoid serta timbulnya aneurisma tipe
Bouchard. (Caplan, 2000).
Perdarahan intraserebral sekunder (sekitar 12 sampai 22% dari
seluruh kejadian perdarahan intraserebral) disebabkan oleh penyebab lain
selain pecahnya pembuluh darah kecil, misalnya, aneurisma, malformasi
arteri-vena,
transformasi
hemoragik
stroke
iskemik,
dan
neoplasma
(Brouwers dkk, 2012).
II.2 TUMOR OTAK
II.2.1 Pendahuluan
Tumor otak dapat berupa tumor jinak atau ganas, atau primer atau
metastase. Tumor otak primer yaitu tumor yang langsung berasal dari sel-sel
di otak. (Hill dkk, 2002)
Brain metastase mayoritas berasal dari kanker paru, payudara, dan
melanoma malignan. Sel parenkim metastase bermigrasi melalui lapisan sel
endotel dari kapiler otak. Blood-Brain Barrier (BBB) berperan ganda dalam
Universitas Sumatera Utara
proses metastasis: ia dapat berperan sebagai pelindung sistem saraf pusat
yang kuat dari masuknya sel-sel kanker, namun ia juga dapat berperan aktif
dalam melindungi sel-sel metastase pada saat ekstravasasi dan proliferasi di
otak. Mekanisme interaksi antara sel-sel kanker dan sel-sel endotel serebral
belum diketahui secara pasti. (Wilhelm dkk, 2013)
Proses metastasis sangat kompleks, namun secara garis besar dibagi
atas dua tahap utama. Pertama, migrasi sel-sel tumor dari tumor primer ke
berbagai jaringan, dan kedua proses kolonisasi dari sel-sel tumor di lokasi
barunya. (Rahmathulla dkk, 2011)
II.2.2 Epidemiologi
Tumor otak dapat mengenai setiap jenis usia, namun insidens nya
meningkat sesuai dengan usia. Tumor pada susunan saraf pusat didapatkan
sekitar 6% dari seluruh neoplasma pada individu usia 15-29 tahun, dengan
laki-laki memiliki insidens lebih tinggi dibandingkan dengan wanita. (Hill dkk
2002)
Insidens rata-rata tumor otak sekitar 2.6 juta pertahun pada usia 15-29
tahun. Tingkat insidens tumor otak tertinggi didapatkan pada usia 35 - >39
tahun. Diikuti usia 20-24 tahun dan kemudian usia 15-29 tahun. (Bendel dkk,
2006)
Brain metastase merupakan salah satu jenis tumor intrakranial yang
sering dijumpai. Di Amerika Serikat, dijumpai sekitar 170.000 kasus per tahun
Universitas Sumatera Utara
dimana tumor otak primer dijumpai sekitar 17.000 kasus baru/tahun.
Mayoritas brain metastase berasal dari kanker paru (40% 50%), kanker
payudara (15%- 25%) dan melanoma malignan (5%-20%). (Wilhelm dkk,
2013)
Gambar 1. Skema Proses Metastasis. (a) Pembentukan sel tumor
metastasi pada asal tumor primer (b) Sel tumor metastase lepas dari
tumor primer kemudian masuk ke pembuluh darah.
Dikutip dari : Rahmathulla, G., Toms, S.A., Weil, R.J. 2011. The Molecular
Biology of Brain Metastasis. Journal of Oncology; 1-13
Universitas Sumatera Utara
II.2.3 Gejala Klinik
Tumor otak dapat memiliki gejala dan tanda yang bervariasi,
tergantung pada lokasi, tipe, dan tingkat pertumbuhan dari tumor tersebut.
(Hill dkk,2002)
Tabel 1. Gejala Klinik dari Tumor Otak
Associat
ed
Sympto
ms
Motor
Anatomic Region
Parietal
Lobe
Frontal
Lobe
Tempor
al Lobe
Spasticity
Seizure
Ataxia of the s
contralateral
side
Urinary
incontinenc
e
or
retention
Loss
of
strength
Hemiparesis
Seizures
of
Contrala
teral
to
hemian
opsia
Loss
Sensory / ability
Perceptu process
al
complex
sensory
input
Astereogno
sis
Agraphesth
esia
Difficulty
with tactile
localization
Difficult with
Occipital
Lobe
Cerebellum
Dysmetria
Ataxic gait
Intention
tremor
Nystagmus
Dysdiadokin
esia
Visual
fields
deficits
Inability
to
recognize
faces or
colors
Inability
to focus
on
objects
Universitas Sumatera Utara
two-point
discriminatio
n
Loss
of
Cognitive word
/ Affective recognition
and
language
comprehens
ion
Changes in
Alexia
mental
status
Changes in
personality
Social
inappropiate
ness
Obscenity
Lack
of
concern
Lack
of
judgement
Failure
of
memory
Poor
attention
span
Dysphasia
or aphasia
Dikutip dari : Hill C, Nixon C, Ruehmeier J, Wolf L. Brain Tumor. Phys Ther
2002; 82: 496-502.
II.2.4 Klasifikasi
Klasifikasi menurut WHO merupakan standard klasifikasi yang
digunakan secara luas di seluruh dunia. (Louis dkk 2007)
Tabel 2. Klasifikasi Tumor Sistem Saraf Pusat berdasarkan WHO
TUMOURS
OF
NEUROEPITHELIAL TISSUE
Astrocytic Tumours
Pilocytic astrocytoma
Pilomyxoid astrocytoma
Subependymal
giant
cell
astrocytoma
Pleomorphic xanthoastrocytoma
Diffuse astrocytoma
Fibrillary astrocytoma
Gemistocytic astrocytoma
Protoplasmic astrocytoma
Anaplastic astrocytoma
Glioblastoma
Universitas Sumatera Utara
Giant cell glioblastoma
Gliosarcoma
Gliomatosis cerebri
Oligodendroglial tumours
Oligodendroglioma
Anaplastic oligodendroglioma
Oligoastrocytic tumours
Oligoastrocytoma
Anaplastic oligoastrocytoma
Ependymal tumours
Subependymoma
Myxopapillary ependymoma
Ependymoma
Cellular
Papillary
Clear cell
Tanycytic
Anaplastic ependymoma
Anaplastic ganglioglioma
Central neurocytoma
Extraventricular neurocytoma
Cerebellar liponeurocytoma
Papillary glioneuronal tumour
Rosette-forming
glioneuronal
tumour of the fourth ventrice
Paraganglioma
Tumour of the pineal region
Pineocytoma
Pineal parenchyma tumour of
intermediate differentiation
Pineoblastoma
Papillary tumour of the pineal
region
Other neuroepithelial tumours
Astroblastoma
Choroid glioma of the third
ventricle
Angiocentric glioma
Embryonal tumours
Medulloblastoma
Desmoplastic/nodular
medulloblastoma
Medulloblastoma with extensive
nodularity
Anaplastic medulloblastoma
Large cell medulloblastoma
CNS primitive neuroectodermal
tumour
CNS neuroblastoma
CNS Ganglioneuroblastoma
Medullo epithelioma
Ependymoblastoma
Atypical teratoid / rhabdoid tumour
Neuronal and mixed neuronalglial tumours
Dysplastic
gangliocytoma
of
cerebellum (Lhermitte-Duclos)
Desmoplastic infantile astrocytoma/
gangliocytoma
Dysembryoplastic neuroepithelial
tumour
Gangliocytoma
Ganglioglioma
TUMOURS OF CRANIAL AND
PARASPINAL NERVES
Schwannoma
(neurilemoma,
neurinoma)
Cellular
Plexiform
Melanotic
Neurofibroma
Plexiform
Perineurioma
Choroid plexus tumours
Choroid plexus papilloma
Atypical choroid plexus papilloma
Choroid plexus carcinoma
Universitas Sumatera Utara
Perineurioma, NOS
Malignant Perineurioma
Malignant peripheral
Nerve sheath tumour (MPNST)
Epithelioid MPNST
MPNST
with
mesenchimal
differentiation
Melanotic MPNST
MPNST
with
glandular
differentiation
TUMOURS OF THE MENINGES
Tumours of the meningothelial
cells
Meningioma
Meningothelial
Fibrous (fibroblastic)
Transitional (mixed)
Psammomatous
Angiomatous
Microcystic
Secretory
Lymphoplasmacyte-rich
Metaplastic
Chordoid
Clear cell
Atypical
Papillary
Rhabdoid
Anaplastic (malignant)
Mesenchymal tumours
Lipoma
Angiolipoma
Hibernoma
Liposarcoma
Solitary fibrous tumour
Fibrosarcoma
Malignant fibrous histiocytoma
Leiomyoma
Leiomyosarcoma
Rhabdomyosarcoma
Chondroma
Chondrosarcoma
Osteoma
Osteosarcoma
Osteochondroma
Haemangioma
Epithelioid
Haemangioendothelioma
Haemangiopericytoma
Anaplastic Haemangiopericytoma
Angiosacoma
Kaposi sarcoma
Ewing sarcoma – PNET
Primary melanocytic lesions
Diffuse melanocytosis
Melanocytoma
Malignant melanoma
Meningeal melanomatosis
Other neoplasms related to the
meninges
Haemangioblastoma
LYMPHOMAS
AND
HAEMATOPOIETIC NEOPLASMS
Malignant lymphomas
Plasmacytoma
Granulocytic sarcoma
GERM CELL TUMOURS
Germinoma
Embryonal carcinoma
Yolk sac tumour
Choriocarcinoma
Teratoma
Mature
Immature
Teratoma
with
malignant
transformation
Mixed germ cell tumour
Universitas Sumatera Utara
TUMOUR OF THE SELLAR REGION
Craniopharyngioma
Adamntinomatous
Papillary
Granular cell tumour
Pituicytoma
Spindel cell ococytoma of the adenohypophysis
METASTATIC TUMOUR
Dikutip dari : Louis dkk. The 2007 WHO Classification of Tumours of the
Central Nervous System. Acta Neuropathol 2007;114:97-109.
II.2.5 Diagnosis
Pemeriksaan neurologis dapat membantu memberikan diagnosa
banding dari tumor otak. Alat diagnostik dapat memberikan informasi spesifik
dan akurat dari lokasi, ukuran, dan karakteristik dari suatu tumor. Teknik
imaging seperti Computed Tomography (CT), Magnetic Resonance Imaging
(MRI), dan angiografi sering digunakan untuk membantu menegakkan
diagnosa. (Hill dkk 2002)
II.3 LIPOPROTEIN
II.3.1 Pengenalan Lipoprotein
Lipoprotein merupakan alat pengangkut utama dari kolestrol dan lipid
lainnya. Dua jenis lipoprotein utama yang bertanggung jawab dalam
transport kolestrol yaitu LDL dan HDL. (Cobbold dkk, 2002)
Lipoprotein merupakan kompleks dari protein dan lipid yang dapat
larut dan berfungsi membawa lipid ke dalam sirkulasi dari setiap jenis
Universitas Sumatera Utara
vertebra dan juga pada serangga. Lipoprotein di sintesa terutama di liver dan
intestinal. (Jonas, 2002)
Kolestrol adalah substansi lemak yang terdapat di dalam sel-sel
tubuh, yang mengalir dalam darah pada partikel yang disebut dengan
lipoprotein. Tiga lipoprotein utama yaitu LDL, HDL, dan VLDL. (Birtcher,
2004)
Pada plasma puasa dari individu hanya terdiri dari partikel VLDL, LDL
dan HDL, dan tidak mengandung chylomicrons. (Crook, 2012)
Plasma puasa merupakan pemeriksaan penting dalam menilai
trigliserida karena kadar trigliserida meningkat beberapa jam setelah makan.
Kadar trigliserida tidak puasa bervariasi tergantung pada berapa jam postprandial, dimana kadar tertinggi didapatkan pada 4-5 jam stetelah makan.
Kadar trigliserida didapatkan dari formula Friedwald, dimana untuk formula
ini memakai plasma puasa. (Nigam, 2011)
Kadar total kolestrol, kolestrol LDL, kolestrol HDL menurun 3-5 jam
setelah makan terakhir, jika dibandingkan dengan kadar pada plasma puasa.
Kadar trigliserida meningkat pada 6 jam setelah makan, jika dibandingkan
dengan kadar pada plasma puasa. Perubahan maksimal kadar plasma
puasa dan non puasa untuk :( Langsted dkk, 2008)
- Total kolestrol
: 0.2 mmol/L
- Kolestrol LDL
: 0.2 mmol/L
- Kolestrol HDL
: 0.1 mmol/L
- Trigliserida
: 0.3 mmol/L
Universitas Sumatera Utara
II.3.2 Struktur Lipoprotein
Lipoprotein adalah partikel yang terdiri dari lipid dan protein. Pada inti
berupa lipid nonpolar berupa ester koliesteryl dan triasilgliserol, dan pada
lapisan luar berupa posfolipid, kolestrol non esterifikasi dan protein.
(Ahmadraji dkk, 2013)
Gambar 2. Struktur Umum Lipoprotein
Dikutip dari : Ahmadraji, T., Killard, A. 2013. The Evolution of Selective
Analyses of HDL and LDL cholestrol in clinical and point of care testing.
Analytical Method; 5(15): 3612-25
II.3.3 Klasifikasi Lipoprotein
Lipoprotein di klasifikasikan berdasarkan pada densitasnya, dimana
besarnya densitas berbanding terbalik dengan ukuran lipoprotein. Lipoprotein
dapat di klasifikasikan dalam 5 kelompok utama, yaitu chylomicrons, VLDL,
IDL (Intermediate Density Lipoprotein), LDL, dan HDL. ( Crook, 2012)
Universitas Sumatera Utara
Tabel 3 . Karakteristik dari Lipoprotein
Dikutip dari : Crook, M.A. 2012. Lipoproteins. In: Arnold, H., editors. Clinical
Biochemistry and Metabolic Medicine. Hodder Education
II.3.4 Metabolisme Lipoprotein
Metabolisme lipoprotein dapat dibagi atas tiga jalur yaitu metabolisme
eksogen, jalur metabolisme endogen, dan jalur reverse cholestrol transport.
Kedua jalur pertama berhubungan dengan metabolisme kolestrol LDL dan
trigliserid, sedangkan jalur reverse cholestrol transport khusus mengenai
metabolisme kolestrol HDL. (Crook, 2012)
II.3.4.1 Jalur Metabolisme Eksogen
Kolestrol dan asam lemak berasal dari makanan berlemak yang di
makan, kemudian bersama dengan empedu di absorbsi di sel mukosa
intestinal dan kemudian mengalami re-esterifikasi dari bentuk ester kolestrol
dan trigliserida.
Universitas Sumatera Utara
II.3.4.2 Jalur Metabolisme Endogen
Jalur metabolisme endogen berasal dari trigliserida dan kolestrol yang
di sintesis di hati dan di sekresi ke dalam sirkulasi sebagai lipoprotein VLDL.
Dalam sirkulasi, trigliserida dalam VLDL akan mengalami hidrolisis oleh
enzim lipoprotein lipase (LPL), dan VLDL berubah menjadi IDL yang juga
akan mengalami hidrolisis dan berubah menjadi LDL. Sebagian VLDL, IDL,
dan LDL akan mengangkut kolestrol ester kembali ke hati. LDL adalah
lipoprotein yang paling banyak mengandung kolestrol. Sekitar 70% dari LDL
melalui reseptor LDL mengalami endositosis di hepar.Sebagian dari kolestrol
dalam LDL akan dibawa ke hati dan jaringan lainnya, seperti kelenjar
adrenal, testis, dan ovarium yang mempunyai reseptor untuk kolestrol LDL.
II.3.4.3 Jalur reverse cholestrol transport
Suatu proses yang membawa kolestrol dari jaringan kembali ke hepar.
HDL merupakan lipoprotein yang berperan pada jalur ini.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 3. Metabolisme Lipoprotein jalur endogen dan eksogen
Dikutip dari : Rader, D.J., Hobbs, H.H. Disorder of Lipoprotein Metabolism.
In: Jameson, J.L., editors. Endocrinology. McGraw Hill Professional
Publishing
II.3.5 Fungsi Lipoprotein
Lipoprotein dapat dikategorikan secara sederhana berdasarkan pada
dua fungsi utama nya dalam metabolik. Prinsip dasar dari chylomicrons dan
VLDL yaitu untuk transportasi triglyserol sebagai sumber asam lemak dari
intestinal atau hepar ke jaringan perifer. Sebaliknya, HDL membuang sisa
kolestrol dari jaringan perifer dan membawa kolestrol ke hepar, yang
Universitas Sumatera Utara
kemudian di ekskresikan dalam bentuk asam empedu (‘reverse cholestrol
transport’). (Jonas, 2002)
II.3.6 Patofisiologi Lipoprotein pada Stroke
Atrosklerosis dapat terjadi akibat inflamasi kronik dari interaksi antara
lipoprotein, monosit yang berasal dari makrofag, komponen dari imunitas
alami dan adaptif, elemen selluer normal dari dinding arteri. Proses tersebut
menyebabkan pembentukan lesi kompleks atau plaque yang dapat
menembus hingga ke dalam lumen arteri, sehingga mengganggu aliran
darah. Plaque yang terbentuk dapat ruptur, menyebabkan trombosis
intravaskular yang akhirnya menyebabkan komplikasi klinik akut yaitu infark
miokard dan stroke. (Brunzell dkk, 2008)
Diantara beberapa faktor yang berkontribusi dalam aterosklerosis,
kadar kolestrol merupakan salah satu faktor dominan yang berperan dalam
inisiasi dan progresifitas atersklerosis. (Brunzell dkk, 2008)
Studi eksperimintal menunjukkan bahwa LDL berperan dalam
aterogenesis.
Didapatkan
bahwa
peningkatan
kadar
LDL
plasma
menyebabkan transport LDL ke dalam intima meningkat, kemudian LDL
berikatan dengan proteoglikan, sehingga LDL dapat mengalami modifikasi
yang bervariasi seperti oksidasi, modifikasi enzimatik, agregasi glikasi
enzimatik, dan pembetukan kompleks imun. Keseluruhan proses tersebut
menyebabkan perubahan makrofag, pembentukan sel foam, dan inisiasi
kaskade pembentukan lesi atreosklerosis. (Brunzell dkk, 2008)
Universitas Sumatera Utara
Tahap awal aterosklerosis terjadi pada ruang diantara sel endotel dan
sel otot polos, di lapisan subendotel atau intima. Pada daerah tersebut
terdapat deposit kolestrol, yang kemudian terbentuk “sel foam”. Bila
akumulasi lipid berlanjut, terbentuk ateroma atau plaq fibrous, yang
menyebabkan peningkatan jumlah dari proliferasi sel otot polos dan lipid
ekstraselluler, sehingga merusak dinding pembuluh darah dan menggangggu
aliran darah serta merangsang pembentukan plaq lebih lanjut. (Cobbold dkk,
2002)
Pembawa utama kolestrol dan lipid lainnya dalam tubuh yaitu
lipoprotein. Dua jenis lipoprotein utama yang bertanggung jawab dalam
transport kolestrol yaitu LDL dan HDL. Kedua jenis liportein tersebut dapat
masuk ke dalam aliran darah sampai ke lapisan intima. Bila lipoprotein
menempati lapisan intima yang rapuh maka oksidasi lebih mudah terjadi.
Oksidasi terjadi bila sel melepaskan radikal bebas seperti radikal peroksil
dan reaksi kimia. Sel tersebut merusak lipoprotein, dan bila pertahanan
partikell antioksidan terganggu, maka dapat menyebabkan peroksidasi dari
inti lipid. Pada stadium yang lanjut, proses tersebut dapat menyebabkan
modifikasi dari permukaan protein, sehingga memungkinkan terjadinya
oksidasi lipoprotein menjadi scavenger reseptor. (Cobbold dkk, 2002)
Reverse transport cholestrol diduga sebagai mekanisme HDL dalam
mencegah atreosklerosis. Mekanisme ini melibatkan transfer kolestrol dari
LDL dan sel ke partikel HDL yang kemudian kembali ke liver. Partikel HDL
dapat melindungi proses oksidasi lipoprotein secara langsung, yang secara
Universitas Sumatera Utara
efektif sebagai perlindungan terhadap serangan radikal bebas. (Cobbold dkk,
2002)
Resiko stroke menurun diduga oleh karena kolestrol HDL memiliki
efek antiaterosklerotik secara langsung, yaitu meliputi kemampuannya dalam
transportasi kolestrol dalam kembali dari sel perifer menuju ke hepar. Selain
itu juga kolestrol HDL diduga dapat mencegah aterosklerosis melalui inhibisi
oksidasi LDL pada dinding arteri, yang dapat berpengaruh secara langsung
pada pelepasan faktor relaksing dari endotelium. (Soyama dkk, 2013)
Mekanisme yang menjelaskan hubungan antara kolestrol LDL dan
perdarahan intreserebral masih belum jelas. Salah satu teori yang dapat
menjelaskan hubungan antara kolestrol LDL dan perdarahan intreserebral
yaitu peranan dari level serum kolestrol dalam menjaga integritas dari
pembuluh darah vaskular. Rendahnya kadar kolestrol berhubungan dengan
nekrosis dari sel otot polos medial, sehingga menyebabkan rendahnya
resistensi dan akhirnya menyebabkan ruptur dinding vaskular. Lebih lanjut
disebutkan bahwa level kolestrol dapat memodifikasi kemampuan agregasi
platelet melalui faktor aktivasi platelet, sehingga rendahnya kadar kolestrol
dapat menurunkan agregasi platelet, yang dapat menjadi predisposisi dari
kejadian perdarahan intraserebral. (Rodriguez dkk, 2011)
II.3.7 Patofisiologi Lipoprotein pada Tumor Otak
Beberapa mekanisme telah menjelaskan kemungkinan keterlibatan
kolestrol dalam terjadinya kanker. Penurunan kadar kolestrol HDL dan
Universitas Sumatera Utara
peningkatan kolestrol LDL serta kadar total kolestrol diduga berhubungan
dengan level sitokin proinflamasi, termasuk didalamnya yaitu nekrosis faktorα dan interleukin-6. (Hu dkk 2011)
Sistem saraf pusat mempunyai mekanisme dalam transport dan suplai
kolestrol, yang diduga memiliki hubungan dengan hemostasis kolestrol dari
tubuh. Sel-sel otak menggunakan manfaat kolestrol dari serum, setelah
kolestrol tersebut didistribusikan melewati BBB, atau berasal dari sintesis
endogen di dalam otak. Lipoprotein memegang peranan penting dalam
redistribusi kolestrol di dalam SSP. Beberapa lipoprotein berinteraksi dengan
reseptor khusus dari sel penerima, sehingga menyebabkan uptake selluler
dan pemecahan partikel lipoprotein. (Gatchev dkk, 1994)
Lipoprotein β (LDL) berpartispasi dalam transport kolestrol dalam
melewati BBB, dimana dalam jalur ini mempengaruhi suplai kolestrol ke SSP.
(Gatchev dkk, 1994)
Mekanisme biologi yang menghubungkan antara rendahnya kadar
kolestrol HDL dengan kanker belum begitu jelas. Fungsi kolestrol HDL pada
jalur reverse cholestrol transport berperan dalam proses aterosklerosis,
namun peran kolestrol HDL dalam proses karsinogenesis belum begitu jelas.
Lebih lanjut dikemukakan bahwa regulasi HDL masuk dalam siklus sel
hingga pada jalur yang mengaktivasi protein kinase-mitogen dan apoptosis,
memodulasi produksi sitokin, dan fungsi antioksidatif diduga memiliki
hubungan secara biologis. (Growder dkk, 2010)
Universitas Sumatera Utara
Proses
lanjutan
dari
pertumbuhan
selluler
ditandai
dengan
peningkatan gangguan sintesa kolestrol dengan adanya akumulasi kolestrol
pada jaringan yang tumbuh dan reduksi dari kolestrol HDL pada plasma.
Stress oksidatif dapat membentuk beberapa tipe lipid yang dapat merusak
jaringan. (Hasan, dkk 2009)
Fungsi utama dari HDL yaitu menjaga homeostasis normal kolestrol.
Pada saat jaringan tumor berkembang, terjadi peningkatan pembuangan sisa
kolestrol dari intraselluler, sehingga diduga bahwa rendahnya kadar kolestrol
HDL berhubungan dengan peningkatan metabolisme kolestrol pada jaringan
yang mengalami proliferasi. (Hasan, dkk 2009)
Lebih lanjut dikemukakan bahwa reseptor lipoprotein memegang
peranan dalam metabolisme lipid. Lipoprotein di ambil oleh reseptornya
masing-masing dan bersama-sama dengan kolestrol dan trigliserida dibawa
menuju sel. Reseptor LDL dan VLDL diatur oleh beberapa mekanisme yang
berbeda, dimana reseptor VLDL tidak mengalami regulasi yang dipengaruhi
oleh konsentarsi kolestrol, sedangkan reseptor LDL dipengaruhi oleh
konsentrasi kolestrol, yang bertujuan untuk mencegah sumber energi secara
berlebihan dari sel yang dimasukinya. Rendahnya kolestrol membran
menyebabkan peningkatan dari adhesi sel, yang kemungkinan disebabkan
oleh meningkatnya instabilitas membran. Tingginya kadar kolestrol dan
trigliserida memegang peranan penting dalam karsinogenesis. Perubahan
konsentrasi kolestrol LDL dalam plasma, yang disebabkan oleh oksidasi,
dapat
menyebabkan
tingginya
peroksidasi
lipid
yang
menghasilkan
Universitas Sumatera Utara
malondialdehyde (MDA). Malondialdehyde mempunyai efek sitotoksik yang
tinggi dan menginhibisi kerja enzim protektif, yang dapat bertindak sebagai
perangsang terjadinya tumor dan agen karsinogenik. (Hasan, dkk 2009)
Mekanisme pasti dari hipertrigliseridemia dan penurunan kadar
kolestrol HDL pada penderita kanker belum diketahui secara pasti. Namun
salah satu alasan yang menjelaskan hubungan tersebut yaitu lipoprotein
lipase (LPL) dalam mengatur pembuangan trigliserida dari dalam darah ke
jaringan dan dalam aktifitas nya dengan jaringan adiposa, dimana kadar LPL
menurun pada pasien kanker. Berdasarkan pada dugaan bahwa partikel
kolestrol HDL berasal dari lipolisis dari trigliserida, dan aktifitas LPL yang
menurun pada kanker, sehingga peningkatan kadar trigliserida plasma
merupakan salah satu faktor yang mmenyebabkan konsentrasi kolestrol HDL
menurun. (Dabrowa dkk, 2011)
Universitas Sumatera Utara
II.4 Kerangka Teori
Lipoprotein
merupakan
alat
pengangkut utama
dari kolestrol dan
lipid
lainnya
(Cobbold, 2002)
Plasma puasa hanya terdiri dari
partikel
VLDL,
LDL
dan
HDL,tidak
mengandung
chylomicrons. (Crook, 2012)
Chylomicrons
IDL
Pada jalur metabolisme endogen,
VLDL remnants hidrolisa IDL
remodelling oleh Hepatic Lipase
LDL (Rader,2010)
Lipoprotein di klasifikasikan
dalam 5 kelompok utama,
yaitu chylomicrons, VLDL,
IDL , LDL, dan HDL. ( Crook,
2012)
LIPOPROTEIN
ANN
VLDL
HDL
LDL
Remodelling VLDL
LDL plasma native LDL
masuk ke endotel LDL
oksidasi efek proaterogenik
aterosklerosis (Cobbold,2002)
↑HDL berhubungan
dengan ↓ insidens
kanker (Growder,
2010)
HDL
mempunyai
efek
mencegah lipid peroksidasi
Anti carcinogen dan AntI
oksidan (Dabrowa 2011)
LDL↑,
HDL ↓
Otak
2009)
LDL Oxidation
VLDL↑,
Tumor
(Hasan,
Lipid Peroksidasi
LDL & VLDL ↑, HDL↓
Stroke
Iskemik
(Mahmood, 2009)
HDL↑ (>60mg/dL, HDL ↓
(30
mg%) Stroke Iskemik(Sredhar,
2010)
LDL & VLDL ↑, HDL↓
Stroke Hemoragik
(Mahmood, 2009)
LDL↑,VLDL↑,HDL↓
(
TINJAUAN PUSTAKA
II.1. STROKE
II.1.1. DEFINISI
Stroke adalah suatu episode disfungsi neurologi akut disebabkan oleh
iskemik atau perdarahan berlangsung 24 jam atau meninggal, tapi tidak
memiliki bukti yang cukup untuk diklasifikasikan (Sacco dkk, 2013).
Stroke iskemik adalah episode disfungsi neurologis disebabkan infark
fokal serebral,spinal dan infark retinal. Dimana infark SSP (Sistem Saraf
Pusat)
adalah kematian sel pada otak, medulla spinalis, atau sel retina
akibat iskemia, berdasarkan :
•
Patologi, imaging atau bukti objektif dari injury fokal iskemik pada
serebral, medula spinalis atau retina pada suatu distribusi
vaskular tertentu.
•
Atau bukti klinis dari injury fokal iskemik pada serebral, medulla
spinalis atau retina berdasarkan simptom yang bertahan ≥ 24 jam
atau meninggal dan etiologis lainnya telah di eksklusikan (Sacco
dkk,2013).
Universitas Sumatera Utara
Stroke hemoragik adalah disfungsi neurologis yang berkembang cepat
yang disebabkan oleh kumpulan darah setempat pada parenkim otak atau
sistem ventrikular yang tidak disebabkan oleh trauma (Sacco dkk,2013)
II.1.2 Epidemiologi
WHO memperkirakan insidensi stroke ini akan meningkat dari 1,1 juta
di tahun 2000 menjadi 1,5 juta jiwa pada 2025, berdasarkan proyeksii
populasi penduduk. Di Indonesia insiden stroke sebesar 51,6/100.000
penduduk. Penderita laki-laki lebih banyak daripada perempuan dan profil
usia dibawah 45 tahun : 11,8%, usia 45-64 tahun : 54,2% dan usia lebih dari
65 tahun 33,5%. (Truelsen, 2006)
Meskipun dapat mengenai semua usia, insiden stroke meningkat
dengan bertambahnya usia. Perbandingan insidens pria dan wanita pada
umur 55-64 tahun adalah 1,25; pada umur 65-74 tahun adalah 1,50; 75-84
tahun adalah 1,07; dan pada umur > 85 tahun adalah 0,76. (Lloyd dkk,2009)
II.1.3 Faktor Resiko
Faktor- faktor resiko untuk terjadinya stroke dapat diklasifikasikan
sebagai berikut : (Sjahrir, 2003).
1. Non modifiable risk factors :
a. Usia
b. Jenis Kelamin
Universitas Sumatera Utara
c. Keturunan / genetik
2. Modifiable risk factors
a. Behavioral risk factors
1. Merokok
2. Unhealthy diet : lemak, garam berlebihan, asam urat, kolesterol, low
fruit diet.
3. Alkoholik
4. Obat – obatan: narkoba (kokain), antikoagulansia, antiplatelet, obat
kontrasepsi.
b. Physiological risk factors
1. Penyakit hipertensi
2. Penyakit jantung
3. Diabetes mellitus
4. Infeksi/lues, arthritis, traumatic , AIDS, lupus
5. Gangguan ginjal
6. Kegemukan (obesitas)
7. Polisitemia, viskositas darah meninggi dan penyakit perdarahan
8. Kelainan anatomi pembuluh darah
9. Dan lain-lain
Universitas Sumatera Utara
II.1.4 Klasifikasi
Dasar klasifikasi yang berbeda – beda diperlukan, sebab setiap jenis
stroke mempunyai cara pengobatan, pencegahan dan prognosa yang
berbeda, walaupun patogenesisnya sama (Misbach,2011)
I. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya :
1. Stroke iskemik
a. Transient Ischemic Attack (TIA)
b. Thrombosis serebri
c. Emboli serebri
2. Stroke Hemoragik
a. Perdarahan intraserebral
b. Perdarahan subarachnoid
II. Berdasarkan stadium / pertimbangan waktu
1. Transient Ischemic Attack (TIA)
2. Stroke in evolution
3. Completed stroke
III. Berdasarkan sistem pembuluh darah
1. Sistem karotis
2. Sistem vertebrobasiler
IV. Klasifikasi Bamford untuk tipe infark yaitu :
1. Partial Anterior Circulation Infarct (PACI)
2. Total Anterior Circulation Infarcy (TACI)
Universitas Sumatera Utara
3. Lacunar Infarct (LACI)
4. Posterior Circulation Infarct (POCI)
V. Klasifikasi Stroke Iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti TOAST
(Sjahrir, 2003)
1. Aterosklerosis Arteri Besar
2. Kardioembolisme
3. Oklusi Arteri Kecil
4. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Menentukan
a. Non-aterosklerosis Vaskulopati
• Non inflamasi
• Inflamasi non infeksi
• Infeksi
b. Kelainan Hematologi atau Koagulasi
5. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Tidak Dapat Ditentukan
II.1.5 Patofisiologi
II.1.5.1 Patofisiologi Stroke Iskemik
Iskemik otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara
bertahap, yaitu (Sjahrir, 2003):
Tahap 1 :
a. Penurunan aliran darah otak.
b. Pengurangan O 2 .
Universitas Sumatera Utara
c. Kegagalan energi.
d. Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostasis ion.
Tahap 2 :
a. Eksitoksisitas dan kegagalan homeostasis ion.
b. Spreading depression.
Tahap 3 : Inflamasi
Respon inflamatorik pada stroke iskemik akut mempunyai pengaruh
buruk yang memperberat bagi perkembangan infark serebri. Berbagai
penelitian menunjukkan adanya perubahan kadar sitokin pada penderita
stroke iskemik akut. Sitokin adalah mediator peptida molekuler, merupakan
protein atau glikoprotein yang dikeluarkan oleh suatu sel dan mempengaruhi
sel lain dalam suatu proses inflamasi, contohnya limfokin dan interleukin (IL-1
beta, IL-6, IL-8, TNF-α) yang merupakan sitokin pro inflamatorik. Adanya IL-8
tersebut merupakan diskriminator terkuat yang membedakan kasus stroke
dengan non stroke. Produksi sitokin yang berlebihan mengakibatkan plugging
mikrovaskuler serebral dan pelepasan mediator vasokonstriktif endotel
sehingga memperberat penurunan aliran darah, juga mengakibatkan
eksaserbasi kerusakan Blood Brain Barrier (BBB) dan parenkim melalui
pelepasan enzim hidrolitik, proteolitik dan produksi radikal bebas yang akan
menambah neuron yang mati (Sjahrir, 2003)
Tahap 4 : Apoptosis
Universitas Sumatera Utara
II.1.5.2 Patofisiologi Stroke Hemoragik
Perdarahan
intraserebral
biasanya
timbul
karena
pecahnya
mikroaneurisma (Berry aneurysm) akibat hipertensi maligna. Hal ini paling
sering terjadi di daerah subkortikal, serebelum, dan batang otak. Hipertensi
kronik menyebabkan pembuluh arteriol berdiameter 100 – 400 mikrometer
mengalami perubahan patologi pada dinding pembuluh darah tersebut
berupa lipohialinosis, nekrosis fibrinoid serta timbulnya aneurisma tipe
Bouchard. (Caplan, 2000).
Perdarahan intraserebral sekunder (sekitar 12 sampai 22% dari
seluruh kejadian perdarahan intraserebral) disebabkan oleh penyebab lain
selain pecahnya pembuluh darah kecil, misalnya, aneurisma, malformasi
arteri-vena,
transformasi
hemoragik
stroke
iskemik,
dan
neoplasma
(Brouwers dkk, 2012).
II.2 TUMOR OTAK
II.2.1 Pendahuluan
Tumor otak dapat berupa tumor jinak atau ganas, atau primer atau
metastase. Tumor otak primer yaitu tumor yang langsung berasal dari sel-sel
di otak. (Hill dkk, 2002)
Brain metastase mayoritas berasal dari kanker paru, payudara, dan
melanoma malignan. Sel parenkim metastase bermigrasi melalui lapisan sel
endotel dari kapiler otak. Blood-Brain Barrier (BBB) berperan ganda dalam
Universitas Sumatera Utara
proses metastasis: ia dapat berperan sebagai pelindung sistem saraf pusat
yang kuat dari masuknya sel-sel kanker, namun ia juga dapat berperan aktif
dalam melindungi sel-sel metastase pada saat ekstravasasi dan proliferasi di
otak. Mekanisme interaksi antara sel-sel kanker dan sel-sel endotel serebral
belum diketahui secara pasti. (Wilhelm dkk, 2013)
Proses metastasis sangat kompleks, namun secara garis besar dibagi
atas dua tahap utama. Pertama, migrasi sel-sel tumor dari tumor primer ke
berbagai jaringan, dan kedua proses kolonisasi dari sel-sel tumor di lokasi
barunya. (Rahmathulla dkk, 2011)
II.2.2 Epidemiologi
Tumor otak dapat mengenai setiap jenis usia, namun insidens nya
meningkat sesuai dengan usia. Tumor pada susunan saraf pusat didapatkan
sekitar 6% dari seluruh neoplasma pada individu usia 15-29 tahun, dengan
laki-laki memiliki insidens lebih tinggi dibandingkan dengan wanita. (Hill dkk
2002)
Insidens rata-rata tumor otak sekitar 2.6 juta pertahun pada usia 15-29
tahun. Tingkat insidens tumor otak tertinggi didapatkan pada usia 35 - >39
tahun. Diikuti usia 20-24 tahun dan kemudian usia 15-29 tahun. (Bendel dkk,
2006)
Brain metastase merupakan salah satu jenis tumor intrakranial yang
sering dijumpai. Di Amerika Serikat, dijumpai sekitar 170.000 kasus per tahun
Universitas Sumatera Utara
dimana tumor otak primer dijumpai sekitar 17.000 kasus baru/tahun.
Mayoritas brain metastase berasal dari kanker paru (40% 50%), kanker
payudara (15%- 25%) dan melanoma malignan (5%-20%). (Wilhelm dkk,
2013)
Gambar 1. Skema Proses Metastasis. (a) Pembentukan sel tumor
metastasi pada asal tumor primer (b) Sel tumor metastase lepas dari
tumor primer kemudian masuk ke pembuluh darah.
Dikutip dari : Rahmathulla, G., Toms, S.A., Weil, R.J. 2011. The Molecular
Biology of Brain Metastasis. Journal of Oncology; 1-13
Universitas Sumatera Utara
II.2.3 Gejala Klinik
Tumor otak dapat memiliki gejala dan tanda yang bervariasi,
tergantung pada lokasi, tipe, dan tingkat pertumbuhan dari tumor tersebut.
(Hill dkk,2002)
Tabel 1. Gejala Klinik dari Tumor Otak
Associat
ed
Sympto
ms
Motor
Anatomic Region
Parietal
Lobe
Frontal
Lobe
Tempor
al Lobe
Spasticity
Seizure
Ataxia of the s
contralateral
side
Urinary
incontinenc
e
or
retention
Loss
of
strength
Hemiparesis
Seizures
of
Contrala
teral
to
hemian
opsia
Loss
Sensory / ability
Perceptu process
al
complex
sensory
input
Astereogno
sis
Agraphesth
esia
Difficulty
with tactile
localization
Difficult with
Occipital
Lobe
Cerebellum
Dysmetria
Ataxic gait
Intention
tremor
Nystagmus
Dysdiadokin
esia
Visual
fields
deficits
Inability
to
recognize
faces or
colors
Inability
to focus
on
objects
Universitas Sumatera Utara
two-point
discriminatio
n
Loss
of
Cognitive word
/ Affective recognition
and
language
comprehens
ion
Changes in
Alexia
mental
status
Changes in
personality
Social
inappropiate
ness
Obscenity
Lack
of
concern
Lack
of
judgement
Failure
of
memory
Poor
attention
span
Dysphasia
or aphasia
Dikutip dari : Hill C, Nixon C, Ruehmeier J, Wolf L. Brain Tumor. Phys Ther
2002; 82: 496-502.
II.2.4 Klasifikasi
Klasifikasi menurut WHO merupakan standard klasifikasi yang
digunakan secara luas di seluruh dunia. (Louis dkk 2007)
Tabel 2. Klasifikasi Tumor Sistem Saraf Pusat berdasarkan WHO
TUMOURS
OF
NEUROEPITHELIAL TISSUE
Astrocytic Tumours
Pilocytic astrocytoma
Pilomyxoid astrocytoma
Subependymal
giant
cell
astrocytoma
Pleomorphic xanthoastrocytoma
Diffuse astrocytoma
Fibrillary astrocytoma
Gemistocytic astrocytoma
Protoplasmic astrocytoma
Anaplastic astrocytoma
Glioblastoma
Universitas Sumatera Utara
Giant cell glioblastoma
Gliosarcoma
Gliomatosis cerebri
Oligodendroglial tumours
Oligodendroglioma
Anaplastic oligodendroglioma
Oligoastrocytic tumours
Oligoastrocytoma
Anaplastic oligoastrocytoma
Ependymal tumours
Subependymoma
Myxopapillary ependymoma
Ependymoma
Cellular
Papillary
Clear cell
Tanycytic
Anaplastic ependymoma
Anaplastic ganglioglioma
Central neurocytoma
Extraventricular neurocytoma
Cerebellar liponeurocytoma
Papillary glioneuronal tumour
Rosette-forming
glioneuronal
tumour of the fourth ventrice
Paraganglioma
Tumour of the pineal region
Pineocytoma
Pineal parenchyma tumour of
intermediate differentiation
Pineoblastoma
Papillary tumour of the pineal
region
Other neuroepithelial tumours
Astroblastoma
Choroid glioma of the third
ventricle
Angiocentric glioma
Embryonal tumours
Medulloblastoma
Desmoplastic/nodular
medulloblastoma
Medulloblastoma with extensive
nodularity
Anaplastic medulloblastoma
Large cell medulloblastoma
CNS primitive neuroectodermal
tumour
CNS neuroblastoma
CNS Ganglioneuroblastoma
Medullo epithelioma
Ependymoblastoma
Atypical teratoid / rhabdoid tumour
Neuronal and mixed neuronalglial tumours
Dysplastic
gangliocytoma
of
cerebellum (Lhermitte-Duclos)
Desmoplastic infantile astrocytoma/
gangliocytoma
Dysembryoplastic neuroepithelial
tumour
Gangliocytoma
Ganglioglioma
TUMOURS OF CRANIAL AND
PARASPINAL NERVES
Schwannoma
(neurilemoma,
neurinoma)
Cellular
Plexiform
Melanotic
Neurofibroma
Plexiform
Perineurioma
Choroid plexus tumours
Choroid plexus papilloma
Atypical choroid plexus papilloma
Choroid plexus carcinoma
Universitas Sumatera Utara
Perineurioma, NOS
Malignant Perineurioma
Malignant peripheral
Nerve sheath tumour (MPNST)
Epithelioid MPNST
MPNST
with
mesenchimal
differentiation
Melanotic MPNST
MPNST
with
glandular
differentiation
TUMOURS OF THE MENINGES
Tumours of the meningothelial
cells
Meningioma
Meningothelial
Fibrous (fibroblastic)
Transitional (mixed)
Psammomatous
Angiomatous
Microcystic
Secretory
Lymphoplasmacyte-rich
Metaplastic
Chordoid
Clear cell
Atypical
Papillary
Rhabdoid
Anaplastic (malignant)
Mesenchymal tumours
Lipoma
Angiolipoma
Hibernoma
Liposarcoma
Solitary fibrous tumour
Fibrosarcoma
Malignant fibrous histiocytoma
Leiomyoma
Leiomyosarcoma
Rhabdomyosarcoma
Chondroma
Chondrosarcoma
Osteoma
Osteosarcoma
Osteochondroma
Haemangioma
Epithelioid
Haemangioendothelioma
Haemangiopericytoma
Anaplastic Haemangiopericytoma
Angiosacoma
Kaposi sarcoma
Ewing sarcoma – PNET
Primary melanocytic lesions
Diffuse melanocytosis
Melanocytoma
Malignant melanoma
Meningeal melanomatosis
Other neoplasms related to the
meninges
Haemangioblastoma
LYMPHOMAS
AND
HAEMATOPOIETIC NEOPLASMS
Malignant lymphomas
Plasmacytoma
Granulocytic sarcoma
GERM CELL TUMOURS
Germinoma
Embryonal carcinoma
Yolk sac tumour
Choriocarcinoma
Teratoma
Mature
Immature
Teratoma
with
malignant
transformation
Mixed germ cell tumour
Universitas Sumatera Utara
TUMOUR OF THE SELLAR REGION
Craniopharyngioma
Adamntinomatous
Papillary
Granular cell tumour
Pituicytoma
Spindel cell ococytoma of the adenohypophysis
METASTATIC TUMOUR
Dikutip dari : Louis dkk. The 2007 WHO Classification of Tumours of the
Central Nervous System. Acta Neuropathol 2007;114:97-109.
II.2.5 Diagnosis
Pemeriksaan neurologis dapat membantu memberikan diagnosa
banding dari tumor otak. Alat diagnostik dapat memberikan informasi spesifik
dan akurat dari lokasi, ukuran, dan karakteristik dari suatu tumor. Teknik
imaging seperti Computed Tomography (CT), Magnetic Resonance Imaging
(MRI), dan angiografi sering digunakan untuk membantu menegakkan
diagnosa. (Hill dkk 2002)
II.3 LIPOPROTEIN
II.3.1 Pengenalan Lipoprotein
Lipoprotein merupakan alat pengangkut utama dari kolestrol dan lipid
lainnya. Dua jenis lipoprotein utama yang bertanggung jawab dalam
transport kolestrol yaitu LDL dan HDL. (Cobbold dkk, 2002)
Lipoprotein merupakan kompleks dari protein dan lipid yang dapat
larut dan berfungsi membawa lipid ke dalam sirkulasi dari setiap jenis
Universitas Sumatera Utara
vertebra dan juga pada serangga. Lipoprotein di sintesa terutama di liver dan
intestinal. (Jonas, 2002)
Kolestrol adalah substansi lemak yang terdapat di dalam sel-sel
tubuh, yang mengalir dalam darah pada partikel yang disebut dengan
lipoprotein. Tiga lipoprotein utama yaitu LDL, HDL, dan VLDL. (Birtcher,
2004)
Pada plasma puasa dari individu hanya terdiri dari partikel VLDL, LDL
dan HDL, dan tidak mengandung chylomicrons. (Crook, 2012)
Plasma puasa merupakan pemeriksaan penting dalam menilai
trigliserida karena kadar trigliserida meningkat beberapa jam setelah makan.
Kadar trigliserida tidak puasa bervariasi tergantung pada berapa jam postprandial, dimana kadar tertinggi didapatkan pada 4-5 jam stetelah makan.
Kadar trigliserida didapatkan dari formula Friedwald, dimana untuk formula
ini memakai plasma puasa. (Nigam, 2011)
Kadar total kolestrol, kolestrol LDL, kolestrol HDL menurun 3-5 jam
setelah makan terakhir, jika dibandingkan dengan kadar pada plasma puasa.
Kadar trigliserida meningkat pada 6 jam setelah makan, jika dibandingkan
dengan kadar pada plasma puasa. Perubahan maksimal kadar plasma
puasa dan non puasa untuk :( Langsted dkk, 2008)
- Total kolestrol
: 0.2 mmol/L
- Kolestrol LDL
: 0.2 mmol/L
- Kolestrol HDL
: 0.1 mmol/L
- Trigliserida
: 0.3 mmol/L
Universitas Sumatera Utara
II.3.2 Struktur Lipoprotein
Lipoprotein adalah partikel yang terdiri dari lipid dan protein. Pada inti
berupa lipid nonpolar berupa ester koliesteryl dan triasilgliserol, dan pada
lapisan luar berupa posfolipid, kolestrol non esterifikasi dan protein.
(Ahmadraji dkk, 2013)
Gambar 2. Struktur Umum Lipoprotein
Dikutip dari : Ahmadraji, T., Killard, A. 2013. The Evolution of Selective
Analyses of HDL and LDL cholestrol in clinical and point of care testing.
Analytical Method; 5(15): 3612-25
II.3.3 Klasifikasi Lipoprotein
Lipoprotein di klasifikasikan berdasarkan pada densitasnya, dimana
besarnya densitas berbanding terbalik dengan ukuran lipoprotein. Lipoprotein
dapat di klasifikasikan dalam 5 kelompok utama, yaitu chylomicrons, VLDL,
IDL (Intermediate Density Lipoprotein), LDL, dan HDL. ( Crook, 2012)
Universitas Sumatera Utara
Tabel 3 . Karakteristik dari Lipoprotein
Dikutip dari : Crook, M.A. 2012. Lipoproteins. In: Arnold, H., editors. Clinical
Biochemistry and Metabolic Medicine. Hodder Education
II.3.4 Metabolisme Lipoprotein
Metabolisme lipoprotein dapat dibagi atas tiga jalur yaitu metabolisme
eksogen, jalur metabolisme endogen, dan jalur reverse cholestrol transport.
Kedua jalur pertama berhubungan dengan metabolisme kolestrol LDL dan
trigliserid, sedangkan jalur reverse cholestrol transport khusus mengenai
metabolisme kolestrol HDL. (Crook, 2012)
II.3.4.1 Jalur Metabolisme Eksogen
Kolestrol dan asam lemak berasal dari makanan berlemak yang di
makan, kemudian bersama dengan empedu di absorbsi di sel mukosa
intestinal dan kemudian mengalami re-esterifikasi dari bentuk ester kolestrol
dan trigliserida.
Universitas Sumatera Utara
II.3.4.2 Jalur Metabolisme Endogen
Jalur metabolisme endogen berasal dari trigliserida dan kolestrol yang
di sintesis di hati dan di sekresi ke dalam sirkulasi sebagai lipoprotein VLDL.
Dalam sirkulasi, trigliserida dalam VLDL akan mengalami hidrolisis oleh
enzim lipoprotein lipase (LPL), dan VLDL berubah menjadi IDL yang juga
akan mengalami hidrolisis dan berubah menjadi LDL. Sebagian VLDL, IDL,
dan LDL akan mengangkut kolestrol ester kembali ke hati. LDL adalah
lipoprotein yang paling banyak mengandung kolestrol. Sekitar 70% dari LDL
melalui reseptor LDL mengalami endositosis di hepar.Sebagian dari kolestrol
dalam LDL akan dibawa ke hati dan jaringan lainnya, seperti kelenjar
adrenal, testis, dan ovarium yang mempunyai reseptor untuk kolestrol LDL.
II.3.4.3 Jalur reverse cholestrol transport
Suatu proses yang membawa kolestrol dari jaringan kembali ke hepar.
HDL merupakan lipoprotein yang berperan pada jalur ini.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 3. Metabolisme Lipoprotein jalur endogen dan eksogen
Dikutip dari : Rader, D.J., Hobbs, H.H. Disorder of Lipoprotein Metabolism.
In: Jameson, J.L., editors. Endocrinology. McGraw Hill Professional
Publishing
II.3.5 Fungsi Lipoprotein
Lipoprotein dapat dikategorikan secara sederhana berdasarkan pada
dua fungsi utama nya dalam metabolik. Prinsip dasar dari chylomicrons dan
VLDL yaitu untuk transportasi triglyserol sebagai sumber asam lemak dari
intestinal atau hepar ke jaringan perifer. Sebaliknya, HDL membuang sisa
kolestrol dari jaringan perifer dan membawa kolestrol ke hepar, yang
Universitas Sumatera Utara
kemudian di ekskresikan dalam bentuk asam empedu (‘reverse cholestrol
transport’). (Jonas, 2002)
II.3.6 Patofisiologi Lipoprotein pada Stroke
Atrosklerosis dapat terjadi akibat inflamasi kronik dari interaksi antara
lipoprotein, monosit yang berasal dari makrofag, komponen dari imunitas
alami dan adaptif, elemen selluer normal dari dinding arteri. Proses tersebut
menyebabkan pembentukan lesi kompleks atau plaque yang dapat
menembus hingga ke dalam lumen arteri, sehingga mengganggu aliran
darah. Plaque yang terbentuk dapat ruptur, menyebabkan trombosis
intravaskular yang akhirnya menyebabkan komplikasi klinik akut yaitu infark
miokard dan stroke. (Brunzell dkk, 2008)
Diantara beberapa faktor yang berkontribusi dalam aterosklerosis,
kadar kolestrol merupakan salah satu faktor dominan yang berperan dalam
inisiasi dan progresifitas atersklerosis. (Brunzell dkk, 2008)
Studi eksperimintal menunjukkan bahwa LDL berperan dalam
aterogenesis.
Didapatkan
bahwa
peningkatan
kadar
LDL
plasma
menyebabkan transport LDL ke dalam intima meningkat, kemudian LDL
berikatan dengan proteoglikan, sehingga LDL dapat mengalami modifikasi
yang bervariasi seperti oksidasi, modifikasi enzimatik, agregasi glikasi
enzimatik, dan pembetukan kompleks imun. Keseluruhan proses tersebut
menyebabkan perubahan makrofag, pembentukan sel foam, dan inisiasi
kaskade pembentukan lesi atreosklerosis. (Brunzell dkk, 2008)
Universitas Sumatera Utara
Tahap awal aterosklerosis terjadi pada ruang diantara sel endotel dan
sel otot polos, di lapisan subendotel atau intima. Pada daerah tersebut
terdapat deposit kolestrol, yang kemudian terbentuk “sel foam”. Bila
akumulasi lipid berlanjut, terbentuk ateroma atau plaq fibrous, yang
menyebabkan peningkatan jumlah dari proliferasi sel otot polos dan lipid
ekstraselluler, sehingga merusak dinding pembuluh darah dan menggangggu
aliran darah serta merangsang pembentukan plaq lebih lanjut. (Cobbold dkk,
2002)
Pembawa utama kolestrol dan lipid lainnya dalam tubuh yaitu
lipoprotein. Dua jenis lipoprotein utama yang bertanggung jawab dalam
transport kolestrol yaitu LDL dan HDL. Kedua jenis liportein tersebut dapat
masuk ke dalam aliran darah sampai ke lapisan intima. Bila lipoprotein
menempati lapisan intima yang rapuh maka oksidasi lebih mudah terjadi.
Oksidasi terjadi bila sel melepaskan radikal bebas seperti radikal peroksil
dan reaksi kimia. Sel tersebut merusak lipoprotein, dan bila pertahanan
partikell antioksidan terganggu, maka dapat menyebabkan peroksidasi dari
inti lipid. Pada stadium yang lanjut, proses tersebut dapat menyebabkan
modifikasi dari permukaan protein, sehingga memungkinkan terjadinya
oksidasi lipoprotein menjadi scavenger reseptor. (Cobbold dkk, 2002)
Reverse transport cholestrol diduga sebagai mekanisme HDL dalam
mencegah atreosklerosis. Mekanisme ini melibatkan transfer kolestrol dari
LDL dan sel ke partikel HDL yang kemudian kembali ke liver. Partikel HDL
dapat melindungi proses oksidasi lipoprotein secara langsung, yang secara
Universitas Sumatera Utara
efektif sebagai perlindungan terhadap serangan radikal bebas. (Cobbold dkk,
2002)
Resiko stroke menurun diduga oleh karena kolestrol HDL memiliki
efek antiaterosklerotik secara langsung, yaitu meliputi kemampuannya dalam
transportasi kolestrol dalam kembali dari sel perifer menuju ke hepar. Selain
itu juga kolestrol HDL diduga dapat mencegah aterosklerosis melalui inhibisi
oksidasi LDL pada dinding arteri, yang dapat berpengaruh secara langsung
pada pelepasan faktor relaksing dari endotelium. (Soyama dkk, 2013)
Mekanisme yang menjelaskan hubungan antara kolestrol LDL dan
perdarahan intreserebral masih belum jelas. Salah satu teori yang dapat
menjelaskan hubungan antara kolestrol LDL dan perdarahan intreserebral
yaitu peranan dari level serum kolestrol dalam menjaga integritas dari
pembuluh darah vaskular. Rendahnya kadar kolestrol berhubungan dengan
nekrosis dari sel otot polos medial, sehingga menyebabkan rendahnya
resistensi dan akhirnya menyebabkan ruptur dinding vaskular. Lebih lanjut
disebutkan bahwa level kolestrol dapat memodifikasi kemampuan agregasi
platelet melalui faktor aktivasi platelet, sehingga rendahnya kadar kolestrol
dapat menurunkan agregasi platelet, yang dapat menjadi predisposisi dari
kejadian perdarahan intraserebral. (Rodriguez dkk, 2011)
II.3.7 Patofisiologi Lipoprotein pada Tumor Otak
Beberapa mekanisme telah menjelaskan kemungkinan keterlibatan
kolestrol dalam terjadinya kanker. Penurunan kadar kolestrol HDL dan
Universitas Sumatera Utara
peningkatan kolestrol LDL serta kadar total kolestrol diduga berhubungan
dengan level sitokin proinflamasi, termasuk didalamnya yaitu nekrosis faktorα dan interleukin-6. (Hu dkk 2011)
Sistem saraf pusat mempunyai mekanisme dalam transport dan suplai
kolestrol, yang diduga memiliki hubungan dengan hemostasis kolestrol dari
tubuh. Sel-sel otak menggunakan manfaat kolestrol dari serum, setelah
kolestrol tersebut didistribusikan melewati BBB, atau berasal dari sintesis
endogen di dalam otak. Lipoprotein memegang peranan penting dalam
redistribusi kolestrol di dalam SSP. Beberapa lipoprotein berinteraksi dengan
reseptor khusus dari sel penerima, sehingga menyebabkan uptake selluler
dan pemecahan partikel lipoprotein. (Gatchev dkk, 1994)
Lipoprotein β (LDL) berpartispasi dalam transport kolestrol dalam
melewati BBB, dimana dalam jalur ini mempengaruhi suplai kolestrol ke SSP.
(Gatchev dkk, 1994)
Mekanisme biologi yang menghubungkan antara rendahnya kadar
kolestrol HDL dengan kanker belum begitu jelas. Fungsi kolestrol HDL pada
jalur reverse cholestrol transport berperan dalam proses aterosklerosis,
namun peran kolestrol HDL dalam proses karsinogenesis belum begitu jelas.
Lebih lanjut dikemukakan bahwa regulasi HDL masuk dalam siklus sel
hingga pada jalur yang mengaktivasi protein kinase-mitogen dan apoptosis,
memodulasi produksi sitokin, dan fungsi antioksidatif diduga memiliki
hubungan secara biologis. (Growder dkk, 2010)
Universitas Sumatera Utara
Proses
lanjutan
dari
pertumbuhan
selluler
ditandai
dengan
peningkatan gangguan sintesa kolestrol dengan adanya akumulasi kolestrol
pada jaringan yang tumbuh dan reduksi dari kolestrol HDL pada plasma.
Stress oksidatif dapat membentuk beberapa tipe lipid yang dapat merusak
jaringan. (Hasan, dkk 2009)
Fungsi utama dari HDL yaitu menjaga homeostasis normal kolestrol.
Pada saat jaringan tumor berkembang, terjadi peningkatan pembuangan sisa
kolestrol dari intraselluler, sehingga diduga bahwa rendahnya kadar kolestrol
HDL berhubungan dengan peningkatan metabolisme kolestrol pada jaringan
yang mengalami proliferasi. (Hasan, dkk 2009)
Lebih lanjut dikemukakan bahwa reseptor lipoprotein memegang
peranan dalam metabolisme lipid. Lipoprotein di ambil oleh reseptornya
masing-masing dan bersama-sama dengan kolestrol dan trigliserida dibawa
menuju sel. Reseptor LDL dan VLDL diatur oleh beberapa mekanisme yang
berbeda, dimana reseptor VLDL tidak mengalami regulasi yang dipengaruhi
oleh konsentarsi kolestrol, sedangkan reseptor LDL dipengaruhi oleh
konsentrasi kolestrol, yang bertujuan untuk mencegah sumber energi secara
berlebihan dari sel yang dimasukinya. Rendahnya kolestrol membran
menyebabkan peningkatan dari adhesi sel, yang kemungkinan disebabkan
oleh meningkatnya instabilitas membran. Tingginya kadar kolestrol dan
trigliserida memegang peranan penting dalam karsinogenesis. Perubahan
konsentrasi kolestrol LDL dalam plasma, yang disebabkan oleh oksidasi,
dapat
menyebabkan
tingginya
peroksidasi
lipid
yang
menghasilkan
Universitas Sumatera Utara
malondialdehyde (MDA). Malondialdehyde mempunyai efek sitotoksik yang
tinggi dan menginhibisi kerja enzim protektif, yang dapat bertindak sebagai
perangsang terjadinya tumor dan agen karsinogenik. (Hasan, dkk 2009)
Mekanisme pasti dari hipertrigliseridemia dan penurunan kadar
kolestrol HDL pada penderita kanker belum diketahui secara pasti. Namun
salah satu alasan yang menjelaskan hubungan tersebut yaitu lipoprotein
lipase (LPL) dalam mengatur pembuangan trigliserida dari dalam darah ke
jaringan dan dalam aktifitas nya dengan jaringan adiposa, dimana kadar LPL
menurun pada pasien kanker. Berdasarkan pada dugaan bahwa partikel
kolestrol HDL berasal dari lipolisis dari trigliserida, dan aktifitas LPL yang
menurun pada kanker, sehingga peningkatan kadar trigliserida plasma
merupakan salah satu faktor yang mmenyebabkan konsentrasi kolestrol HDL
menurun. (Dabrowa dkk, 2011)
Universitas Sumatera Utara
II.4 Kerangka Teori
Lipoprotein
merupakan
alat
pengangkut utama
dari kolestrol dan
lipid
lainnya
(Cobbold, 2002)
Plasma puasa hanya terdiri dari
partikel
VLDL,
LDL
dan
HDL,tidak
mengandung
chylomicrons. (Crook, 2012)
Chylomicrons
IDL
Pada jalur metabolisme endogen,
VLDL remnants hidrolisa IDL
remodelling oleh Hepatic Lipase
LDL (Rader,2010)
Lipoprotein di klasifikasikan
dalam 5 kelompok utama,
yaitu chylomicrons, VLDL,
IDL , LDL, dan HDL. ( Crook,
2012)
LIPOPROTEIN
ANN
VLDL
HDL
LDL
Remodelling VLDL
LDL plasma native LDL
masuk ke endotel LDL
oksidasi efek proaterogenik
aterosklerosis (Cobbold,2002)
↑HDL berhubungan
dengan ↓ insidens
kanker (Growder,
2010)
HDL
mempunyai
efek
mencegah lipid peroksidasi
Anti carcinogen dan AntI
oksidan (Dabrowa 2011)
LDL↑,
HDL ↓
Otak
2009)
LDL Oxidation
VLDL↑,
Tumor
(Hasan,
Lipid Peroksidasi
LDL & VLDL ↑, HDL↓
Stroke
Iskemik
(Mahmood, 2009)
HDL↑ (>60mg/dL, HDL ↓
(30
mg%) Stroke Iskemik(Sredhar,
2010)
LDL & VLDL ↑, HDL↓
Stroke Hemoragik
(Mahmood, 2009)
LDL↑,VLDL↑,HDL↓
(