SKRIPSI PENGARUH KONSENTRASI KARBOKSIMETIL KITOSAN TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL ARTESUNAT (Menggunakan metode gelasi ionik dalam larutan biner etanol-air)

  SKRIPSI PENGARUH KONSENTRASI KARBOKSIMETIL KITOSAN TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL ARTESUNAT (Menggunakan metode gelasi ionik dalam larutan biner etanol-air) OKTAVIA INDAH AMBARSARI

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

DEPARTEMEN FARMASETIKA SURABAYA

  2015

  SKRIPSI PENGARUH KONSENTRASI KARBOKSIMETIL KITOSAN TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL ARTESUNAT (Menggunakan metode gelasi ionik dalam larutan biner etanol-air) OKTAVIA INDAH AMBARSARI 051111062

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

DEPARTEMEN FARMASETIKA SURABAYA

  2015

  LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH Demi perkembangan ilmu pengetahuan, saya menyetujui skripsi/ karya ilmiah saya dengan judul : PENGARUH KONSENTRASI KARBOKSIMETIL KITOSAN TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL ARTESUNAT (Dibuat dengan metode gelasi ionik dalam larutan biner etanol-air) Untuk dipublikasikan atau ditampilkan di internet atau media

lain yaitu Digital Library Perpustakaan Universitas Airlangga

untuk kepentingan akademik sebatas sesuai dengan Undang-

Undang Hak Cipta. Demikian pernyataan persetujuan publikasi skripsi/ karya ilmiah ini saya buat dengan sebenarnya. Surabaya, 20 Agustus 2013 Oktavia Indah Ambarsari NIM : 051111062

SURAT PERNYATAAN

  Saya yang bertanda tangan di bawah ini, Nama : Oktavia Indah Ambarsari Nim : 051111062 Fakultas : Farmasi Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa hasil skripsi atau tugas akhir yang saya tulis dengan judul :

  PENGARUH KONSENTRASI KARBOKSIMETIL KITOSAN TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL ARTESUNAT (Dibuat dengan metode gelasi ionik dalam larutan biner etanol-air)

  Adalah benar-benar merupakan hasil karya saya sendiri. Apabila dikemudian hari diketahui bahwa skripsi ini merupakan hasil plagiarisme, maka saya bersedia menerima sangsi berupa pembatalan kelulusan dan atau pencabutan gelar yang saya peroleh. Demikian surat pernyataan ini saya buat untuk dipergunakan sebagaimana semestinya.

  Surabaya,20 Agustus 2015

  Oktavia Indah Ambarsari NIM : 051111062

  Lembar Pengesahan PENGARUH KONSENTRASI KARBOKSIMETIL KITOSAN TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL ARTESUNAT (Menggunakan metode gelasi ionik dalam larutan biner etanol -air) SKRIPSI Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2015 Oleh : OKTAVIA INDAH AMBARSARI NIM : 051111062 Skripsi ini telah disetujui tanggal 10 Agustus 2015 oleh : Pembimbing Utama

  Pembimbing Serta Dr. Retno Sari, M.Sc., Apt. Helmy Yusuf, M.Sc., Ph.D., Apt.

  

NIP. 196308101989032001 NIP. 19790715 200312 1 002

KATA PENGANTAR

  Puji syukur kehadirat Allah SWT atas segala rahmat, nikmat, karunia dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “PENGARUH

  KONSENTRASI KARBOKSIMETIL KITOSAN TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL ARTESUNAT ( Dibuat dengan metode gelasi ionik dalam larutan biner etanol-air)”

  ini dengan baik, sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar sarjana farmasi Fakultas Farmasi Universitas Airlangga Surabaya.

  Rasa terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada semua pihak yang telah banyak membantu dalam menyelesaikan skripsi ini, antara lain :

  1. Dr. Retno Sari, M.Sc., Apt selaku pembimbing utama yang telah membimbing dan mengarahkan dengan semangat, sabar, kasih sayang, telaten, pengertian dan baik hati hingga terselesaikannya skripsi ini .

  2. Helmy Yusuf, M.Sc., Ph.D., Apt selaku pembimbing serta yang dengan tulus dan sabar memberikan masukan serta bimbingan hingga terselesaikannya skripsi ini.

  3. Dr. Dwi Setyawan, S.Si., M.Si., Apt dan Dra. Esti Hendradi, M.Si., Ph.D., Apt selaku dosen penguji yang telah banyak memberikan saran dan kritik demi perbaikan skripsi ini.

  4. Prof. Dr. Tutuk Budiati, Apt., M.S. selaku dosen wali yang dengan sabar, telaten dan memberikan dukungan dan bimbingan selama menempuh kuliah di Fakultas Farmasi Unversitas Airlangga ini.

  5. Ibu Lilik Halimatus S. dan bapak Amierudin tercinta selaku orang tua yang telah banyak berkorban dan memberikan segalanya untuk saya, membimbing dan menyayangi saya sepenuh hati, dan selalu mendoakan yang terbaik untuk saya.

  6. Destian Arisandi Wirasaputra selaku kakak kandung saya, yang telah memberikan semangat dan motifasi untuk segera menyelesaikan gelas sarjana saya.

  7. M. Abqory Mudhories selaku tunangan saya, yang telah memberikan perhatian, semangat, motivasi, bimbingan dan waktunya dalam membantu penyusunan skripsi ini.

  8. Seluruh keluarga besar Wirosendjoto yang selalu mendoakan, menyemangati dan mendukung dalam penyelesaian gelar sarjana saya.

  9. Teman-teman nanopartikel (Nisa, Meida dan Acit) yang selalu menyemangati, membantu dan menghibur saya.

  10. Sahabat (Indah, Tifra, Erwin, Ranggi, Soni, Feisal, Faris, Era, Mbak Aisyah, Mas Fuad, Hikmen, Bibie dan Ve) yang telah menghibur, memberikan dorongan motivasi demi terselesaikannya naskah ini.

  11. Teman-teman kelas C (CTM) 2011 atas kerja samanya selama menjalani perkuliahan.

  12. Teman-teman Farmasetika yang telah membantu, memberikan semangat dan berjuang bersama-sama dalam mendapat gelar sarjana.

  13. Pak Harmono, Pak Supriyono, Mbak Nawang, Bu Arie atas kerja sama yang telah banyak membantu dengan sabar dan telaten dalam meyelesaikan skripsi ini.

  14. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah membantu dan mendoakan demi kelancaran dan terselesaikannya skripsi ini.

  Semoga Allah SWT selalu melindungi dan melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya atas segala kebaikan, doa dan bantuan yang telah diberikan.

  Dengan segala kerendahan hati, penulis memohon maaf atas segala kekurangan dalam penyusunan skripsi ini. Semoga skripsi ini dapat memberikan manfaat dan pengetahuan bagi ilmu pengetahuan didunia farmasi khususnya.

  Surabaya, 20 Agustus 2015 Penulis

  RINGKASAN PENGARUH KONSENTRASI KARBOKSIMETIL KITOSAN TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK NANOPARTIKEL ARTSUNAT (Dibuat dengan metode gelasi ionik dalam larutan biner etanol-air) Oktavia Indah Ambarsari

  Keberhasilan beberapa obat mencapai efikasi sering terbatasi, disebabkan kelarutan yang rendah dalam air, cepat terhidrolisis, dan terjadi degradasi secara enzimatik. Hal tersebut dapat diatasi dengan penggunaan nanopartikel sebagai pembawa obat atau vaksin. Nanopartikel merupakan partikel padat dengan diameter ukuran 1-1000 nm yang dibuat dengan menggunakan matriks salah satunya polimer alam yaitu Karboksimetil kitosan (Km kitosan).

  Km kitosan merupakan polimer alam derivat dari kitosan dengan penggantian gugus H oleh gugus karboksil pada posisi orto yang dapat meningkatkan kelarutan dalam air. Km kitosan memiliki

• gugus -COO yang dapat berikatan dengan gugus muatan positif penyambung silang seperti kalsium klorida (CaCl ) melalui proses

  2

  gelasi ionik. Faktor yang mempengaruhi pembuatan nanopartikel adalah jenis polimer, berat molekul polimer, jumlah penyambung silang, jumlah obat dan konsentrasi polimer.

  Sistem nanopartikel dapat diaplikasikan untuk bahan obat yang berasal dari alam maupun sintetis. Pada penelitian ini digunakan model obat dari bahan semi sintetik yaitu artesunat. Obat ini memiliki kelarutan rendah dalam air sehingga bioavailabilitas rendah jika digunakan secara peroral. Pembuatan nanopartikel Artesunat-Km kitosan diharapkan dapat mengatasi permasalahan tersebut.

  Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh konsentrasi Km kitosan pada 0,9% (FP 1), 1,0 % (FP 2 ) dan 1,1 % (FP 3) terhadap karakteristik fisik yang meliputi ukuran, morfologi, kandungan dan efisiensi penjerapannya.

  Hasil evaluasi ukuran dan morfologi menggunakan SEM menunjukkan partikel berukuran heterogen berkisar 840 nm – 8,532 µm dan berbentuk bulat tidak berongga. Peningkatan konsentrasi Km kitosan 0,9% sampai 1,1% pada FP 1, FP 2 dan FP 3 tidak berpengaruh terhadap ukuran nanopartikel yng dihasilkan.

  Hasil evaluasi spektrum infra merah nanopartikel terlihat peningkatan konsentrasi Km kitosan menyebabkan terjadi pergeseran bilangan gelombang dan peningkatan intensitas pada gugus –OH, -COO asimetrik dan –COO simetrik disebabkan oleh

  2+

  ikatan antara gugus –COO dan Ca menyebabkan perubahan ikatan hidrogen pada Km kitosan.

  Pada evaluasi DTA sistem nanopartikel menunjukkan puncak endotermik yang berbeda dengan artesunat, hal itu menunjukkan bahwa artesunat telah terjebak dalam sistem. Peningkatan konsentrasi Km kitosan 0,9% - 1,1% menghasilkan puncak endotermik semakin melebar pada semua formula nanopartikel.

  Pengaruh peningkatan konsentrasi pada evaluasi difraksi sinar X menunjukkan difraktogram semua formula nanopartikel berbeda dengan artesunat, hal tersebut menunjukkan artesunat telah terjebak dalam sistem dan pada FP 1, FP 2 dan FP 3 muncul puncak baru hal tersebut dapat disebabkan telah terjadi proses sambung silang antara Km kitosan dengan CaCl

  2. Evaluasi efisiensi penjerapan artesunat diperoleh nilai FP 1

  43,12 %, FP 2 40,40 % dan FP 3 66,72 %. Efisiensi penjerapan FP 3 lebih tinggi dibanding FP 1, dan FP 2. Hal tersebut disebabkan peningkatan konsentrasi polimer dari 0,9% sampai 1,1% mengakibatkan semakin banyak gugus –COO yang akan berikatan

• 2+

  dengan ion Ca sehingga jumlah bahan obat yang terjebak semakin banyak dan efisiensi penjerapan semakin meningkat. Berdasarkan analisa statistika, FP 1 tidak berbeda bermakna dengan FP 2, tetapi berbeda bermakna dengan FP 3, Sedangkan FP 3 berbeda bermakna dengan FP 1 dan FP 2.

  Dari hasil penelitian maka disimpulkan penelitian ini didapatkan bentuk partikel bulat tidak berongga dengan ukuran heterogen dan juga efisiensi penjerapan yang dihasilkan masih rendah sehingga perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk memperbaiki ukuran yang lebih homogen dan meningkatkan efisiensi penjerapan salah satunya dengan mengoptimasi waktu pengadukan agar dihasilkan sistem nanopartikel yang lebih baik

  ABSTRACT EFFECT OF CARBOXYMETHYL CHITOSAN CONCENTRATION ON PHYSICAL CHARACTERISTICS OF ARTESUNATE NANOPARTICLES (Using ionic gelation method in ethanol-water a binary solvent)

  Oktavia Indah Ambarsari Nanoparticles is used as drug carriers that can improve the dissolution rate and bioavailability of the drug. The aim of this study was to investigate the effects of Carboxymethyl chitosan (Cm chitosan) concentration in the range 0.9%; 1.0% and 1.1% on physical characteristics and drug entrapment efficiency of artesunate-Cm chitosan nanoparticles. The nanoparticles were prepared by ionic gelation method with cross linker calcium chloride in etanol-water binary solvent and dried by spray drying.

  Evaluation particle size and morphology of nanoparticles artesunate-Cm chitosan showed that the particles has heterogeneous size at range between 840 nm - 8,532 µm with spherical shape. From FTIR evaluation it was showed by shift absorbance band of –OH at

• 1 -1

  3400 cm , COO asymmetric at 1600 cm and COO symmetric at

• 1

  1400 cm indicated the bonding between Cm chitosan and calcium chloride. XRD difractogram of nanoparticles artesunat-Cm chitosan that indicated drugs were entrapped in the system. Increasing concentrations of Carboxymethyl chitosan 0,9% - 1,1% could increased the entrapment efficiency of drug up to 66,72%.

  Keywords

  : Nanoparticles; Ionic gelation; carboxymethyl chitosan; calcium chloride; spray drying; Artesunate.

  DAFTAR ISI

  Halaman KATA PENGANTAR ................................................................v RINGKASAN .........................................................................viii ABSTRAK ..................................................................................x DAFTAR ISI .............................................................................xi DAFTAR TABEL ...................................................................xiv DAFTAR GAMBAR ...............................................................xvi DAFTAR LAMPIRAN ..........................................................xvii

  BAB I PENDAHULUAN ...........................................................1

  1.1 Latar Belakang .................................................................1

  1.2 Rumusan Masalah ...........................................................4

  1.3 Tujuan Penelitian ............................................................5

  1.4 Manfaat Penelitian ..........................................................5

  BAB II TINJAUAN PUSTAKA .................................................6

  2.1 Nanopartikel ....................................................................6

  2.1.1 Definisi Nanopartikel ..............................................6

  2.1.2 Kegunaan Nanopartikel ..........................................7

  2.1.3 Pembuatan Nanopartikel .........................................8

  2.1.4 Faktor yang Berpengaruh pada Pembuatan Nanopartikel ......................................13

  2.2 Karboksimetil kitosan ....................................................17

  2.3 Kalsium Klorida ............................................................19

  2.4 Artesunat .......................................................................20

  BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ...................................22

  3.1 Uraian Kerangka Konseptual ........................................22

  3.2 Hipotesis ........................................................................23 ii

  BAB IV METODE PENELITIAN ...........................................25

  4.1 Bahan dan Alat ..............................................................25

  4.1.1 Bahan ....................................................................25

  4.1.2 Alat .......................................................................25

  4.2 Metode Penelitian ..........................................................25

  4.2.1 Metode Kerja ........................................................25

  4.2.2 Pembuatan Nanopartikel dengan Metode Pengeringan Semprot ...........................................30

  4.2.3 Evaluasi Nanopartikel Artesunat-Km kitosan ..........................................31

  4.2.4 Analisis Statistik ...................................................37

  BAB V HASIL PENELITIAN ..................................................38

  5.1 Hasil pemeriksaan kualitatif bahan ................................38

  5.1.1 Karboksimetil kitosan ...........................................38

  5.1.2 Artesunat ...............................................................39

  5.2 Evaluasi Karakteristik Nanopartikel Artesunat-Km kitosan ...................................................40

  5.2.1 Evaluasi Ukuran dan Morfologi ............................40

  5.2.2 Evaluasi Spektroskopi Fourier Transform

  Infra Red (FTIR) ...................................................41

  5.2.3 Evaluasi Jarak lebur .............................................42

  5.2.4 Evaluasi Difraksi Sinar X .....................................43

  5.2.5 Evaluasi Kandungan Artesunat Dalam Nanopartikel .............................................43

  5.2.6 Evaluasi Efisiensi Penjerapan ..............................46

  5.3 Analisis Statistik ............................................................47

  BAB VI PEMBAHASAN .........................................................48 BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN .................................55 iii

  iv

  7.1 Kesimpulan ...................................................................55

  7.2 Saran ..............................................................................55 DAFTAR PUSTAKA...............................................................56 LAMPIRAN .............................................................................64

  DAFTAR TABEL

  Tabel Halaman

  IV.1 Rancangan formula nanopartikel Artesunat-CM kitosan ..........................................................26

  V.1 Pemeriksaan kualitatif Km kitosan........................................38

  V.2 Pemeriksaan kualitatif artesunat ............................................39

  V.3 Hubungan konsentrasi artesunat dengan serapan pada λ maks 229,97 nm............................................45

  V.4 Hasil pemeriksaan kandungan artesunat dalam nanopartikel ................................................................46

  V.5 Efisiensi penjerapan nanopartikel .........................................46

  V.6 Hasil uji HSD efisiensi penjerapan .......................................47 v

  DAFTAR GAMBAR

  Gambar Halaman

  2.1 Ilustrasi nanosfer dan nanokapsul....................................... 6

  2.2 Rute aliran udara dan sampel pada pengeringan semprot .............................................................................12

  2.3 Struktur Karboksimetil kitosan .........................................19

  2.4 Struktur Kalsium klorida ..................................................20

  2.5 Struktur Artesunat .............................................................21

  3.1 Skema Kerangka Konseptual ........................................... 24

  4.1 Skema Kerja Penelitian .................................................... 29

  4.2 Skema kerja pembuatan.................................................... 31

  5.1 Hasil SEM formula nanopartikel Km kitosan : CaCl

  2

  dengan perbandingan 1,8:1 (A), 2:1 (B) dan 2,2:1 (C) pada perbesaran 5.000x .................................................... 40

  5.2 Hasil SEM formula nanopartikel Km kitosan : CaCl

  2

  dengan perbandingan 1,8:1 (A), 2:1 (B) dan 2,2:1 (C) pada perbesaran 10.000x................................................... 40

  5.3 Spektra Inframerah dari Artesunat (A), Karboksimetil kitosan (B), Plasebo (C) dan formula nanopartikel Km kitosan : CaCl dengan perbandingan

  2

  1,8:1 (D), 2:1 (E) dan 2,2:1 (F) ........................................ 41

  5.4 Termogram dari Artesunat (A), Karboksimetil kitosan (B),Plasebo 1 (C), Plasebo 2 (D), Plasebo 3 (E) dan formula nanopartikel Km kitosan : CaCl dengan

  2

  perbandingan 1,8:1 (F), 2:1 (G) dan 2,2:1 (H)...................42

  5.5 Difraktogram dari Artesunat (A), Kalsium klorida (B), Karboksimetil kitosan (C), Plasebo 1 (C), Plasebo 2 (D), vi

  vii Plasebo 3 (E) dan formula nanopartikel Km kitosan

  : CaCl

  2 dengan perbandingan 1,8:1 (F), 2:1 (G)

  dan 2,2:1 (H)......................................................................44

  5.6 Spektra UV pengaruh bahan tambahan terhadap serapan artesunat ................................................44

  DAFTAR LAMPIRAN

  Lampiran Halaman

  1. Sertifikat Bahan Km kitosan ................................................62

  2. Sertifikat Artesunat ..............................................................63

  3. Sertifikat Kalsium klorida ....................................................64

  4. Foto nanopartikel sebelum dan setelah pengeringan............65

  5. Termogram DTA Bahan baku ..............................................66

  6. Spektrum Infra merah Km kitosan .......................................67

  7. Spektrum Infra merah Artesunat ..........................................68

  8. Difraktogram bahan baku......................................................69

  9. Penentuan panjang glombang maksimum ...........................80

  10. Penentuan pengaruh bahan tambahan .................................87

  11. Penentuan kurva baku .........................................................88

  12. Penentuan kandungan artesunat dalam nanopartikel ..........91

  13. Penentuan efisiensi penjerapan ...........................................92

  14. Hasil analisis statistik efisiensi penjerapan .........................93

  15. Titik persentase distribusi F ................................................95

  16. Tabel R (Koefisien korelasi) ...............................................96

  17. Tabel ukuran SEM nanopartikel ..........................................97 viii

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

  Keberhasilan beberapa obat mencapai efikasi sering terbatasi, disebabkan kelarutan yang rendah dalam air, cepat terhidrolisis, dan terjadi degradasi secara enzimatik. Beberapa metode telah diteliti untuk mengatasi hal tersebut, termasuk penggunaan berbagai pembawa obat seperti misel, hidrogel, mikropartikel, dan nanopartikel (Alamdarnejat et al, 2013).

  Nanopartikel merupakan partikel padat yang memiliki diameter ukuran berkisar 1-1000 nm dan dapat digunakan sebagai pembawa obat atau vaksin dengan mekanisme melarutkan, memerangkap, mengenkapsulasi, menjerap, atau menempelkan bahan aktif secara kimia (Muljanah, 2011). Ukuran partikel dan distribusi ukuran merupakan karakteristik yang penting dari nanopartikel, karena dapat menentukan distribusi, toksisitas, kemampuan menuju sistem target, mempengaruhi pelepasan obat, dan stabilitas. Pembuatan nanopartikel juga dapat meningkatkan laju kelarutan suatu senyawa serta dapat meningkatkan absorpsi obat (Singh, 2009; Prusty and Sahu, 2013).

  Matriks nanopartikel dapat dibuat dari berbagai bahan seperti protein, polisakarida, polimer alam maupun sintesis. Polimer alam yang dapat digunakan salah satunya adalah Karboksimetil kitosan (Km kitosan). Km kitosan merupakan polimer alam derivat dari kitosan dengan penggantian gugus H oleh gugus karboksil pada posisi orto yang dapat meningkatkan kelarutan dalam air (Sahu et

  al , 2010). Dibandingkan turunan kitosan larut air lainnya, Km

  1 kitosan telah digunakan secara luas karena mudah disintesis, mempunyai sifat amfolitik, bersifat biokompatibel, biodegradabel , dan memiliki toksisitas yang rendah (Mourya et al, 2010).

  Nanopartikel dapat dibuat dengan beberapa metode salah satu diantaranya gelasi ionik (ionic gelation) (Muljanah, 2011). Gelasi ionik yaitu interaksi eletrostatik antara gugus muatan positif dengan gugus muatan negatif dari polianion. Km kitosan memiliki ion -COO yang akan berikatan dengan gugus muatan positif

• penyambung silang, salah satu contoh penyambung silang yang digunakan kalsium klorida (CaCl ). Ion -COO
• 2 2+

  akan berikatan

  dengan Ca dari kalsium klorida (Mourya et al, 2010). Tetapi tidak

  2 berikatan dengan Km kitosan, karena gugus -COO

• semua CaCl

  dari Km kitosan dapat berikatan pula dengan air menyebabkan tidak

• 2+ 2+

  semua ion Ca bereaksi dengan -COO . ion Ca bebas akan menarik air dari udara dan menyebabkan sampel tidak kering sempurna (Feriza, 2013). Hal tersebut dapat diminimalisir dengan penambahan etanol yang akan merusak ikatan diantara Km kitosan dengan air, mengurangi rigiditas ikatan, dan meningkatkan belitan

  2+

  ikatan dari Km kitosan sehingga ion Ca dapat berikatan sempurna

• dengan ion COO dan etanol akan berikatan dengan sisa air, sehingga jika dikeringkan sampel menjadi kering. Kelebihan metode gelasi ionik adalah prosesnya yang sederhana, dan tidak menggunakan pelarut organik (Luo, Y et al, 2013).

  Pengeringan nanopartikel dapat menggunakan metode pengeringan semprot dengan cara sampel likuid disemprotkan ke ruangan berudara panas hingga sampel menjadi kering. Metode ini memiliki keunggulan prosesnya cepat, sederhana, mudah, dan dapat digunakan untuk skala besar dengan biaya yang efektif (Agnihotri

  

et al ., 2004; Kissel et al., 2006). Faktor yang mempengaruhi ukuran

  dan bentuk partikel dari metode ini adalah suhu inlet, ukuran nozzle, laju pompa, laju aliran udara (He et al., 1999).

  Beberapa faktor yang dapat berpengaruh pada pembuatan nanopartikel adalah jenis polimer, berat molekul polimer, jumlah penyambung silang, jumlah obat dan konsentrasi polimer yang digunakan (Pratiwi, 2012; Wu et al, 2005). Berat molekul polimer, jumlah penyambung silang, dan konsentrasi polimer berpengaruh pada ukuran partikel, pembentukan partikel dan agregasi partikel dan berpengaruh terhadap efisiensi penjebakan dan pemuatan obat dari bahan polimer yang digunakan (Muljanah, 2011; Mohanraj and Chen ,2006). Konsentrasi polimer semakin tinggi, menyebabkan partikel yang terbentuk memiliki ukuran semakin besar dan efisiensi penjerapan semakin meningkat, tetapi jika konsentrasi polimer yang digunakan terlalu kecil, akan menghasilkan ukuran partikel yang sangat kecil yang mudah beragregasi dan menyebabkan ukuran partikel semakin besar pula (Wu et al, 2005). Hal tersebut diperkuat dengan penelitian oleh Lestari, 2012, menggunakan perbedaan konsentrasi Km kitosan pada sistem mikropartikel menggunakan perbedaan konsentrasi Km kitosan 0,250% b/v dan 0,375% b/v menghasilkan mikropartikel berukuran 1,60 µm dan 1,90, efisiensi penjerapan ketoprofen 93,23% dan 98,86%. Penelitian Dhisiati, 2014, menggunakan perbedaan konsentrasi Km kitosan 0,150% b/v sampai 0,300% b/v dengan metode pengeringan semprot menghasilkan ukuran nanopartikel 921,5 nm-3,261 µm sampai 1,167 µm-3,514 µm dan efisiensi penjerapan terhadap Artesunat 67,31% sampai 94,18%. Sistem nanopartikel dapat diaplikasikan untuk bahan obat yang berasal dari alam maupun sintetis. Pada penelitian ini digunakan model obat dari bahan semi sintetik yaitu artesunat yang merupakan turunan dari artemisinin yang di ekstraksi dari tumbuhan tradisional Artemisia annua yang sangat ampuh sebagai antimalaria (Nguyen et al, 2014). Obat ini memiliki kelarutan rendah dalam air dan bioavailabilitas rendah jika digunakan secara peroral. Selain efektif sebagai anti malaria, artesunat dapat sebagai anti inflamasi, rheumatoid artritis, lupus eritematosus, dan bakteri yang disebabkan oleh sepsis (Setyawan et al, 2014; Ho et al, 2014). Sistem nanopartikel Artesunat – Km kitosan, diharapkan dapat meningkatkan laju kelarutan dan bioavailabilitas dari artesunat.

  Berdasarkan latar belakang diatas, dilakukan penelitian nanopartikel Artesunat - Karboksimetil kitosan melanjutkan penelitian sebelumnya dengan mengpengaruh konsentrasi Km kitosan pada rentang 0,9% b/v; 1,0% b/v; 1,1% b/v dan dibuat dengan metode gelasi ionik dalam larutan biner (etanol – air) dan dikeringkan dengan pengeringan semprot yang bertujuan untuk mengetahui karakteristik fisik meliputi evaluasi ukuran dan morfologi, spektrum infra merah, titik lebur, difraksi sinar X, kandungan dan efisiensi penjerapan bahan obat dalam sistem yang telah terbentuk.

1.2 Rumusan Masalah

  Dari latar belakang diatas maka rumusan masalah dari penelitian ini adalah bagaimana pengaruh konsentrasi polimer terhadap :

  1. Karakteristik fisik nanopartikel artesunat meliputi evaluasi ukuran dan morfologi, spektrum infra merah, titik lebur, difraksi sinar X sistem nanopartikel

  2. Kandungan dan efisiensi penjerapan artesunat dalam sistem nanopartikel yang dibuat dengan metode gelasi ionik dalam larutan biner (etanol - air) dan dikeringkan dengan pengeringan semprot?

  1.3 Tujuan Penelitian

  Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan pengaruh konsentrasi Km kitosan terhadap :

  1. Bentuk, morfologi pada sistem nanopartikel artesunat-Km kitosan

  2. Kandungan dan efisiensi penjerapan bahan obat dalam sistem nanopartikel artesunat-Km kitosan yang dibuat dengan metode gelasi ionik dalam larutan biner (etanol - air) dan dikeringkan dengan pengeringan semprot.

  1.4 Manfaat Penelitian

  Dari hasil penelitian didapatkan data ilmiah berupa data karakteristik fisik yang berguna untuk pembuatan sistem nanopartikel dengan bahan obat sukar larut dengan menggunakan polimer Km kitosan atau polimer lainnya.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Nanopartikel

2.1.1 Definisi Nanopartikel

  Nanopartikel merupakan partikel padat yang memiliki diameter berkisar 1-1000 nm. Nanopartikel dapat digunakan sebagai pembawa obat atau vaksin dengan mekanisme melarutkan, memerangkap, mengenkapsulasi, menjerap, atau menempelkan bahan aktif secara kimia (Muljanah, 2011). Nanopartikel terkadang dapat menunjukkan sifat yang berbeda secara signifikan terkait ukuran partikel yang diamati. Ukuran partikel dan distribusi ukuran merupakan karakteristik yang penting dari nanopartikel karena dapat menentukan distribusi, toksisitas, kemampuan menuju sistem target, pelepasan obat, stabilitas dan lain-lain (M abhilash, 2010; Singh, 2009). Ditinjau dari metode preparasi, diperoleh 2 tipe untuk nanopartikel, yaitu nanokapsul dan nanosfer. Nanokapsul adalah suatu sistem vesikular dengan bahan obat berada dalam suatu rongga yang dikelilingi oleh membran polimer, sedangkan nanosfer adalah sistem matrik dengan bahan obat terdispersi merata didalamnya. Nanosfer dan nanokapsul dapat dibuat untuk proses pelepasan dan penghantaran yang berbeda sebagai agen terapetik (Singh, 2009).

  Gambar 2.1

  Ilustrasi nanosfer dan nanokapsul (Fattal and Vauthier, 2007).

  6

2.1.2 Kegunaan Nanopartikel

  Nanopartikel dapat sebagai penghantar obat dengan memanipulasi sistem untuk tujuan mecapai target yang spesifik secara optimal dengan keuntungan menjaga keamanan obat tersebut. Sistem ini dapat digunakan untuk berbagai rute penggunaan obat termasuk melalui mulut, hidung, parenteral, intra- okular, dan lainnya (Mohanraj and Chen ,2006). Beberapa kelebihan nanopartikel antara lain: a.

  Nanopartikel dapat mengendalikan dan mempertahankan pelepasan obat dengan mempengaruhi farmakokinetik obat dan kelarutan selama perjalanan menuju sistem target sehingga diperoleh efek terapi yang diinginkan dan mengurangi efek samping (Mohanraj and Chen, 2006).

b. Sistem ini dapat menembus kapiler yang sempit dan dapat

  langsung berinteraksi dengan sel secara efektif pada target yang dituju karena memiliki ukuran yang kecil sehingga dapat meningkatkan bioavailabilitas obat (N. Ariyandi, 2007).

  c.

  Sistem ini dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutan bahan obat terutama obat dengan golongan BCS II yang memiliki kelarutan rendah dan permeabilitas yang tinggi (Fattal and Vauthier, 2007).

  d.

  Ukuran partikel dan karakteristik permukaan nanopartikel dapat dengan mudah dimanipulasi untuk mencapai penargetan obat secara aktif dan pasif setelah pemberian parenteral, dapat mencapai target lokasi dengan menambahkan ligan penargetan pada permukaan partikel, dan nanopartikel dapat melewati hambatan fisiologis dalam tubuh karena penghantaran obat secara efisien ke berbagai bagian tubuh yang secara langsung dipengaruhi oleh ukuran partikel (Abilash, 2010). Selain memiliki beberapa kelebihan, sistem nanopartikel juga memiliki beberapa keterbatasan seperti :

  a. Ukuran partikel yang kecil dan luas permukaan yang besar

  berakibat partikel – pertikel tersebut beragregasi, berakibat pada sulitnya penanganan nanopartikel berbentuk cair maupun kering, dan keterbatasan dalam pelepasan obat. Tidak semua obat dapat menerapkan sistem ini, tergantung sifat material dan fisika kimia obat tersebut. (Mohanraj

  and Chen, 2006).

  b. Nanopartikel jika melewati kapiler terkecil tubuh dengan

  beragregasi dapat mengakibatkan terjadinya emboli (Eerikainen, 2004).

2.1.3. Metode Pembuatan Nanopartikel

  Metode pembuatan nanopartikel yang dapat digunakan sangat beragam, beberapa contohnya antara lain gelasi ionik dan pengeringan semprot (Agnihotri et al, 2004).

  a.

   Gelasi Ionik

  Metode Gelasi ionik memiliki dasar metode interaksi eletrostatik antara gugus yang berbeda muatan antar polimer dengan

• penyambung silang. Km kitosan memiliki gugus -COO yang akan berikatan dengan gugus muatan positif penyambung silang, salah satu contoh penyambung silang yang digunakan kalsium klo
• 2+

  (CaCl

  2 ). Gugus -COO akan berikatan dengan Ca dari kalsium klorida (Mourya et al, 2010).

  Metode ini banyak dipilih karena prosesnya tidak rumit dan tidak menggunakan pelarut organik (Mardliyati et al, 2012). Pembuatan koloid nanopartikel dengan gelasi ionik dipengaruhi oleh beberapa faktor yaitu konsentrasi larutan polimer, larutan penyambung silang, perbandingan jumlah polimer dan penyambung silang, suhu larutan kitosan, konsentrasi pelarut, dan kecepatan pengadukan (Fan et al, 2012).

  b.

   Pengeringan Semprot

  Pengeringan semprot adalah metode yang sering digunakan untuk menghasilkan serbuk dengan ukuran partikel yang sangat kecil (Amaro, 200). Metode pengeringan ini dapat menghasilkan partikel kering yang halus dengan proses sampel di atomisasi menjadi droplet-droplet kecil dalam udara panas. Droplet tersebut akan kering dengan cepat, dan partikel yang telah kering akan jatuh ke dalam bagian yang lebih rendah pada alat pengering. Keunggulan dari metode ini adalah proses yang realtif cepat, lebih mudah jika dibandingkan dengan pengeringan beku, dan banyak digunakan untuk produksi skala besar karena biaya relatif murah (Agnihotri et al., 2004; Kissel et al., 2006). Pada metode ini, sampel likuid mengalami evaporasi secara cepat yang disebakan oleh adanya pemanasan, besarnya luas permukaan sampel dan kontak dengan uap kering sehingga pelarut dapat dihilangkan dari sampel (Williams and Vaughn, 2007).

  Tahap pengeringan semprot dibagi menjadi 4 tahapan yaitu : (Kissel et al., 2006).

  1. Atomisasi Sampel Proses ini merubah sampel menjadi bentuk tetesan-tetesan kecil (Agnihotri et al, 2004). Terdapat beberapa atomizer antara lain rotary atomizer dimana sampel disemprotkn menggunakan cakram berputar untuk membuat tetesan droplet, salah satu keuntungan dari atomizer ini adalah ukuran partikel dapat diubah dengan mengubah kecepatan roda; pressure atomizer yang membentuk tetesan droplet dengan memberi tekanan pada atomizer, tipe ini paling sering digunakan dalam pengeringan semprot; dan two fluid nozzle yang membentuk tetesan droplet dengan proses adanya kontak antara udara dan sampel , dan biasanya sampel yang dihasilkan memiliki diameter internal antara 0,5 μm dan 1,0 μm, sehingga membentuk partikel dengan diameter kurang dari 10 μm. Proses atomisasi ini akan mempengaruhi sifat tetesan selama pengeringan dan sifat produk kering. (Kissel et al, 2006).

  Pemilihan alat penyemprot tergantung bahan yang digunakan, sifat produk yang telah ditetapkan, viskositas dari larutan yang digunakan serta jenis dan kapasitas pengering. (Kissel

  et al , 2006).

  2. Kontak droplet dengan udara Tahapan awal dalam proses pengeringan adalah adanya kontak antara droplet dengan udara panas dalam beberapa detik.

  Terdapat dua macam cara pada tahap penyemprotan, cara pertama adalah menyemprotkan cairan searah dengan aliran udara panas atau disebut co-current. Kelebihan cara ini adalah sampel dapat kering secara cepat. Cara yang kedua adalah sampel disemprotkan berlawanan arah dengan aliran udara panas (Patel et al, 2011; Gharsallaoui et al, 2007).

  3. Evaporasi Solven Proses evaporasi pelarut ada dua tahapan, tahap pertama adalah suhu jenuh pada permukaan droplet kira – kira sama dengan suhu basah pada udara pengeringan. Cairan didalam tetesan droplet akan mengganti cairan yang menguap dipermukaan, dan penguapan yang terjadi berlangsung konstan. Pada tahap kedua, dimulai ketika tidak ada lagi air yang cukup untuk mempertahankan kondisi jenuh pada permukaan tetesan droplet, menyebabkan terbentuknya bagian kering dipermukaan. Penguapan selanjutnya tergantung difusi air melalui bagian kering tersebut, pada tahap ini tingkat penguapan menurun dengan cepat (Agnihotri et al, 2004; Patel et al, 2009).

  4. Pemisahan sampel kering.

  Tahap ini menggunakan siklon yang berada diluar pengering yang akan memisahkan sampel kering dari udara lembab dan partikel yang lebih halus. Sampel yang telah terpisah tertampung dalah wadah penampung. Pemisahan ini berdasar pada perbedaan densitas (Patel et al., 2009; Gharsallaoui et al., 2007).

  Gambar 2.2.

  Rute aliran udara dan sampel pada pengering semprot (1) inlet udara kering + filtrasi; (2) pemanas; (3) ruang desikasi; (4) cyclone; (5) penampung serbuk kering; (6) filtrasi + outlet udara; (A) larutan, suspensi, emulsi yang akan di spray; (B) udara bertekanan atau nitrogen; dan (C) spray nozzle (Kissel et al, 2006).

  Pada metode pengeringan semprot, digunakan suhu tinggi untuk terjadinya evaporasi, sehingga bahan-bahan yang digunakan harus tahan terhadap panas dan hati-hati terhadap penggunaan pelarut organik yang dapat meledak pada suhu tinggi (Williams and Vaughn, 2007). Hasil dari pengeringan semprot dipengaruhi oleh faktor-faktor seperti : a. Ukuran nozzle

  Semakin meningkatnya ukuran nozzle, maka ukuran partikel yang dihasilkan akan meningkat pula (He et al, 1999).

  b. laju pompa Sampel yang dikeringkan dengan kondisi laju pompa tinggi, menghasilkan ukuran partikel yang lebih besar dibandingkan dengan sampel yang dikeringkan dengan kondisi laju pompa rendah (He et al, 1999) c. laju aliran udara (He et al., 1999).

  Ukuran sampel tergantung pula dengan laju aliran udara. Ukuran sampel meningkat seiring dengan menurunnya laju aliran udara (He et al, 1999).

  d. Suhu inlet Suhu inlet tidak berpengaruh banyak terhadap ukuran partikel (He et al, 1999).

2.1.4 Faktor - faktor yang berpengaruh pada pembuatan nanopartikel a. Perbandingan jumlah obat dengan jumlah polimer

  Perbandingan jumlah obat dengan jumlah polimer berpengaruh pada ukuran partikel yang dihasilkan. Semakin tinggi jumlah obat dan semakin sedikit jumlah polimer yang ditambahkan menghasilkan ukuran partikel relatif kecil jika dibandingkan dengan penambahan jumlah polimer yang lebih besar (Swarbrick and Boyland, 1994).

b. Konsentrasi polimer yang digunakan

  Konsentrasi polimer semakin meningkat, menyebabkan partikel yang terbentuk memiliki ukuran semakin besar dan peningkatan efisiensi penjerapan. Hal ini disebabkan oleh jumlah polimer yang lebih banyak terkandung dalam volume yang sama (He et al, 1999). Hal tersebut diperkuat dengan penelitian Lestari, 2012, dengan menggunakan konsentrasi polimer 0,250% menghasilkan mikropartikel berukuran 1,60

  µm sedangkan konsentrasi 0,375% menghasilkan 1,90 µm dengan efisiensi penjerapan bahan obat ketoprofen 93,23% dan 98,86%. Penelitian Dhisiati, 2014, menyatakan efisiensi penjerapan formula 4 dengan kadar Km kitosan 0,300% sebesar 94,18%, paling besar dibandingkan dengan penjerapan formula 1 dengan kadar Km kitosan 0,175% sebesar 67,31%, formula 2 kadar Km kitosan 0,200% sebesar 82,66%, dan formula 3 kandungan Km kitosan 0, 275% sebesar 88,29%. Penelitian juga dilakukan oleh Santoso, 2011, menyatakan semakin banyak jumlah polimer yang ditambahkan, ukuran partikel semakin besar dan efisiensi penjerapan semakin tinggi. Hasil penelitian Santoso, 2011 menunjukkan jumlah polimer 0,5 g; 1,0 g; 1,5 g menghasilkan diameter rata-rata 1138,36 μm; 1517,27 μm; dan 1611,35 μm, dan efisiensi penjerapan bahan obat ketoprofen pada jumlah polimer 0,5 g sebesar 75,75%, sedangkan pada 1,0 g sebesar 91,78%. Penelitian pengaruh konsentrasi polimer lainnya dilakukan oleh Rosyidah, 2011, dengan meningkatnya konsentrasi larutan polimer yaitu 3%, 4%, dan 5% berturut-turut didapatkan ukuran mikropartikel sebesar 1238,50 µm, 1356,05 µm, dan 1320,51 µm. Jika konsentrasi polimer yang digunakan terlalu kecil, akan menghasilkan ukuran partikel yang sangat kecil yang mudah beragregasi dan menyebabkan ukuran partikel semakin besar (Wu et al, 2005).

c. Jenis Polimer

  Jenis polimer yang digunakan contohnya adalah Km kitosan dimana partikel akhir yang terbentuk dipengaruhi oleh derajat deasetilasi, derajat substitusi, dan berat molekul dari karbosimetil kitosan tersebut (Jayakumar et al., 2010). Derajat deasetilasi mempengaruhi protonasi gugus amino dari kitosan. Dengan bertambahnya nilai derajat deasetilasi, partikel yang terbentuk akan semakin kecil dengan permukaan yang lebih halus (Prashanth and Taranathan, 2007). Derajat substitusi berpengaruh terhadap diameter partikel, semakin besar nilai derajat substitusi maka diameter partikel yang terbentuk semakin kecil sehingga meningkatkan enkapsulasi obat serta menurunkan laju pelepasannya (Mourya et al., 2010; Jayakumar

  et al. , 2010). Semakin tinggi berat molekul Km kitosan berarti

  semakin banyak gugus karboksil yang berikatan dengan bahan obat dan berdampak pada meningkatnya efisiensi penjerapan dari Km kitosan (Shi et al., 2005).

d. Berat molekul Polimer

  Berat molekul dan derajat deasetilasi pada salah satu polimer (kitosan) merupakan faktor penting yang berpengaruh pada ukuran partikel, pembentukan partikel dan agregasi partikel (Muljanah, 2011). Berat molekul, serta komposisi polimer dan interaksi obat-polimer juga berpengaruh terhadap efisiensi penjebakan dan pemuatan obat dari bahan polimer yang digunakan ( Mohanraj and Chen ,2006 ). Meningkatnya berat polimer berakibat pada peningkatan viskositas larutan polimer yang jika berinteraksi dengan penyambung silang dapat terbentuk struktur dinding mikropartikel yang lebih kuat dan dapat menurunkan kemampuan swelling sehingga pelepasan obat menurun (Ko et al, 2002).

e. Jumlah Penyambung Silang

  Penyambung silang berguna untuk mencegah butiran- butiran mengembang yang akhirnya akan hancur. Mekanisme dari penyambung silang dengan menghubungkan rantai-rantai polimer sehingga menjadi bentuk 3 dimensi melalui pembentukan kompleks dengan polimer lain, ikatan ionik atau dengan agregasi polimer (Prashanth and Tharanathan, 2006). Faktor penting dalam reaksi sambung silang adalah komposisi kimia bahan, konsentrasi bahan, pH, waktu reaksi dan temperatur (Hirsch and Kokini, 2001). Reaksi sambung silang dipengaruhi pula oleh densitas atau kepadatan sambung silang. Semakin padat sambung siang, semakin rendah kemampuan polimer untuk mengembang dan tingkat pelepasan obat akan menurun (Mi and Chang, 2000). Reaksi silang juga dipengaruhi oleh ukuran dan jenis zat penyambung silang. Semakin kecil ukuran penyambung silang, semakin cepat terjadi reaksi silang selama proses difusi masih mudah. Tergantung dari sifat alami penyambung silang, pembentuk interaksi utama adalah jaringan kovalen atau ikatan ionik (Goncalves et al, 2005). Sambung silang merupakan cara efektif untuk membuat mikropartikel tidak larut air, dan mengendalikan profil pelepasan obat dengan mengubah tingkat sambung silang (Zheng Li, et al., 2009). Jumlah dan jenis penyambung silang berpengaruh pada ukuran partikel, penjerapan dan pelepasan bahan obat. Semakin meningkatnya jumlah penyambung silang, dapat menyebabkan ukuran partikel dan efisiensi penjerapan semakin meningkat (Woitiski, et al, 2009).