Perbandingan Kadar Fibrinogen Plasma Pada Perokok Aktif Ringan dan Berat Dengan Non Perokok.

(1)

vii Universitas Kristen Maranatha ABSTRAK

PERBANDINGAN KADAR FIBRINOGEN PLASMA PADA PEROKOK AKTIF RINGAN DAN BERAT DENGAN NON PEROKOK

Pranata Priyo Prakoso, 2014;

Pembimbing I: Adrian Suhendra, dr., Sp.PK., M.Kes Pembimbing II: Christine Sugiarto, dr., Sp.PK

Latar belakang. Cara mengonsumsi daun tembakau dalam bentuk rokok telah menjadi kebiasaan masyarakat dunia saat ini sehingga prevalensinya terus meningkat. Paparan radikal bebas dan bahan kimia didalam rokok menyebabkan inflamasi dan berhubungan dengan jumlah rokok yang dikonsumsi. Sekresi protein fase akut terjadi pada proses inflamasi. Fibrinogen merupakan salah satu protein fase akut. Pemeriksaan fibrinogen pada perokok masih jarang dilakukan padahal peningkatan kadar fibrinogen plasma berhubungan dengan penyakit yang biasa

terjadi pada perokok seperti aterosklerosis, penyakit paru, dan jantung. Tujuan. Untuk membandingkan kadar fibrinogen plasma pada non perokok,

perokok aktif ringan, dan perokok aktif berat.

Metode. Penelitian ini bersifat observasional analitik cross-sectional. Subjek penelitian adalah 60 orang laki-laki yang dibagi berdasarkan indeks Brinkman yaitu: (1) kelompok non perokok, (2) kelompok perokok aktif ringan, dan (3) kelompok perokok aktif berat dengan n=20. Bahan pemeriksaan adalah darah vena sebanyak 2 ml yang diambil dari lengan pasien menggunakan alat vacutainer. Sampel darah vena kemudian disentrifugasi agar menjadi plasma. Analisis data secara statistik menggunakan uji non parametrik Kruskal-Wallis dilanjutkan uji Mann-Whitney U dengan α = 0,05.

Hasil. Terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma pada ketiga kriteria perokok. Kadar fibrinogen tertinggi secara berurutan yaitu perokok berat, perokok ringan, dan non perokok.

Saran. Perlu diadakan penelitian lebih lanjut dengan kriteria subjek penelitian yang lebih ketat, jenis rokok yang berbeda, dan menggunakan subjek wanita. Kata kunci: merokok, inflamasi, fibrinogen

(2)

viii Universitas Kristen Maranatha ABSTRACT

COMPARISON OF PLASMA FIBRINOGEN LEVELS IN NON SMOKERS, LIGHT CURRENT SMOKERS AND HEAVY

CURRENT SMOKERS

Pranata Priyo Prakoso, 2014;

Tutor I: Adrian Suhendra, dr., Sp.PK., M.Kes Tutor II: Christine Sugiarto, dr., Sp.PK

Background. Smoking is the most common method of consuming tobacco and has become a habit for most people in world. The numbers of smokers were increasing every year. Free radicals and chemicals exposed from smoking will induce inflammatory process. The dosage of cigarette consumed per day are associated with inflammatory process in smokers. During inflammatory process, acute phase reactant will increase. Fibrinogen is an acute phase reactant. Measurement of fibrinogen in smokers is rarely been done, however increased plasma fibrinogen in smokers are associated with disease that is commonly occurs in smokers such as atherosclerosis, lung, and heart disease. Aim. To compare plasma fibrinogen levels in non smokers, light current smokers, and heavy current smokers.

Method. This study was an observational analytical with cross-sectional method.The subjects were 60 males which were divided into 3 groups according to Brinkman index. The groups were: (1) non smokers, (2) light current smokers, and (3) heavy current smokers with n=20. 2 ml of vein blood was taken from the subjects using vacutainer set. The blood samples that were taken from the subjects were

centrifuged to became plasma. The data was statistically analyzed using non parametric Kruskal-Wallis test and Mann-Whitney U test with α = 0,05.

Result. Differences has been found between plasma fibrinogen levels in these smokers criteria, sequentially from highest to lowest were heavy current smokers, light current smokers, and non smokers.

Suggestion That further study will be needed with more rigorous subject, more kind of cigarette, and on woman subject.

(3)

ix Universitas Kristen Maranatha DAFTAR ISI

JUDUL ...i

LEMBAR PENGESAHAN ... ii

SURAT PERNYATAAN ... iii

LEMBAR PUBLIKASI...iv

KATA PENGANTAR ... v

ABSTRAK ... vii

ABSTRACT ... viii

DAFTAR ISI ...ix

DAFTAR TABEL ... xii

DAFTAR GAMBAR ... xiii

DAFTAR LAMPIRAN ...xiv

BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Identifikasi Masalah ... 4

1.3 Maksud dan Tujuan Penelitian ... 4

1.4 Manfaat Penelitian ... 5

1.5 Kerangka Pemikiran dan Hipotesis ... 5

1.5.1 Kerangka Pemikiran ... 5

1.5.2 Hipotesis ... 7

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Sistem Pembuluh Darah ... 8

2.2. Fibrinogen ... 9

2.2.1 Struktur dan Sintesis Fibrinogen ... 10

(4)

x Universitas Kristen Maranatha

2.2.3 Fibrinogen Sebagai Faktor Koagulasi ... 12

2.2.4 Fibrinogen Sebagai Protein Fase Akut pada Proses Inflamasi kronik .. 15

2.3 Merokok ... 17

2.3.1 Indeks Brinkman ... 18

2.3.2 Kandungan Bahan Kimia Dalam Rokok ...18

2.5 Efek Rokok Dalam Meningkatkan Kadar Fibrinogen Plasma ...19

BAB III METODE PENELITIAN 3.1 Bahan, Alat, dan Subjek Penelitian ... 26

3.1.1 Bahan Penelitian... 26

3.1.2 Alat Penelitian ... 26

3.1.3 Subjek Penelitian ... 26

3.2 Metode Penelitian ... 27

3.2.1 Desain Penelitian ... 27

3.2.2 Variabel Penelitian ... 27

3.2.2.1 Definisi Konsepsional Variabel ...27

3.2.2.2 Definisi Operasional Variabel ...28

3.2.3 Besar Sampel ... 28

3.3. Prosedur Kerja ... 29

3.3.1 Cara Pemeriksaan ... 30

3.4. Metode Analisis ... 30

3.5. Hipotesis Statistik ... 31

3.6. Aspek Etik Penelitian ... 31

3.7. Lokasi dan Waktu Penelitian ... 32

BAB IV HASIL, PEMBAHASAN DAN PENGUJIAN HIPOTESIS PENELITIAN 4.1 Hasil Penelitian ... 33

4.2 Pembahasan ... 35

(5)

xi Universitas Kristen Maranatha BAB V SIMPULAN DAN SARAN

5.1 Simpulan ... 40

5.2 Saran ... 40

DAFTAR PUSTAKA ... 41

LAMPIRAN ... 46

(6)

xii Universitas Kristen Maranatha DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

Tabel 4.1 Rerata Kadar Fibrinogen Plasma berdasarkan Kriteria

Perokok menurut Indeks Brinkman ... 33 Tabel 4.2 Uji Homogenitas ... 33 Tabel 4.3 Perbandingan Kadar Fibrinogen Plasma pada Perokok ... 34

(7)

xiii Universitas Kristen Maranatha DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

Gambar 2.1 Jalur Koagulasi ... 16

Gambar 2.2 Sintesis Fibrinogen Karena Inflamasi ... 17

Gambar 2.3 Bahan Kimia Dalam Rokok ... 19

Gambar 2.4 Patogenesis Inflamasi Karena Merokok ... 22

(8)

xiv Universitas Kristen Maranatha DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

Lampiran 1 Form Etik ... 46

Lampiran 2 Alat dan Bahan Penelitian ... 47

Lampiran 3 Data Kadar fibrinogen Plasma pada Non perokok ... 48

Lampiran 4 Data Kadar Fibrinogen Plasma pada Perokok Ringan ... 49

Lampiran 5 Data Kadar Fibrinogen Plasma pada Perokok Berat ... 50

Lampiran 6 Hasil Uji Statistik ... 51

(9)

1 Universitas Kristen Maranatha BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Sejumlah 20% dari penduduk dunia memiliki kebiasaan merokok dengan

perbandingan antara pria dan wanita yaitu 4:1 (Eriksen & Ross, 2012). Data tersebut menunjukkan bahwa pada masa ini banyak penduduk dunia dari

berbagai kalangan profesi, suku bangsa dengan latar belakang dan kondisi sosial ekonomi yang berbeda-beda memiliki satu kebiasaan yang sama yaitu merokok. Di negara Indonesia, berdasarkan hasil survei rutin yang dilakukan setiap 3 tahun oleh Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS, 2013) mengenai perokok usia > 15 tahun didapatkan 64,9% penduduk laki-laki merokok, 2,1% penduduk perempuan merokok, keduanya terutama pada usia 30 - 34 tahun yaitu sebesar 33,4%, dan sisanya sebagai perokok pasif dan non perokok. Data lain dari survei tahun 2011

mengenai perokok dewasa (> 15 tahun) yang dilakukan oleh Global Adult Tobacco Survey (GATS) didapatkan 67% laki-laki merokok dan 2,7%

perempuan merokok. Prevalensi perokok aktif di Indonesia terus meningkat

dimulai dari 34,2% (RISKESDAS, 2007), 34,7% (RISKESDAS, 2010), dan 36,3% (RISKESDAS, 2013) dan diperkirakan akan terus meningkat baik pada

laki-laki maupun pada perempuan. Saat ini Indonesia telah menduduki peringkat

ke-4 di dunia sebagai negara pengkonsumsi rokok terbanyak, sementara Cina di peringkat 1 dengan konsumsi rokok 2,264 juta batang pada tahun 2009 (Eriksen & Ross, 2012).

Merokok merupakan salah satu cara untuk mengonsumsi daun yang ditemukan oleh Columbus sekitar tahun 1500 yaitu daun Nicotina tobacum yang memiliki sifat

adiksi sehingga penggunaan daun ini sangat cepat menyebar (Eriksen & Ross, 2012). Konsumsi rokok terus meluas, bahkan telah menjadi gaya

hidup seseorang baik di negara maju maupun negara berkembang. Merokok juga merupakan kebiasaan yang sulit dihilangkan karena dipengaruhi oleh

(10)

2 Universitas Kristen Maranatha bahwa merokok menunjukkan jati diri seorang pria (Nichter et al., 2009), lingkungan sosial terutama bila seseorang tinggal di lokasi yang dominan akan kebiasaan merokok baik dalam keluarga atau sejawat, kebijakan pemerintah mengenai larangan merokok, tingkat pendapatan, jenis pekerjaan, tingkat stres seseorang, serta pengaruh dari zat dalam rokok yang menyebabkan seseorang mengalami ketergantungan sehingga keinginan untuk merokok sulit dihindari. Pekerjaan seperti petani, nelayan, dan buruh menempati urutan pertama sebagai

konsumen rokok terbanyak yaitu sebesar 44,5 % (RISKESDAS, 2013). Contoh lain yang dapat diamati dalam keseharian yaitu iklan rokok. Iklan rokok

dapat merangsang seseorang untuk mulai merokok, dapat menghambat perokok yang ingin berhenti merokok atau mengurangi rokoknya, dapat merangsang perokok untuk merokok lebih banyak lagi, dan memotivasi perokok untuk memilih merek rokok tertentu. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa iklan-iklan rokok ternyata sangat berpengaruh pada remaja (WHO, 1998). Sebuah survei tentang

pengaruh tulisan peringatan kesehatan di kemasan rokok (Peraturan Pemerintah no 19, 2012) terhadap kebiasaan merokok menemukan

bahwa 90% responden membaca peringatan tersebut, tetapi 42,5% responden tidak

percaya bahwa hal tersebut akan berdampak pada diri mereka. Lebih dari seperempat perokok menyatakan bahwa mereka sudah mulai berpikir

untuk berhenti merokok dan 25,8% sama sekali tidak peduli (Pusat Penelitian Universitas Indonesia, 2007). Data dari Pusat Penelitian

Kesehatan Universitas Indonesia menunjukkan minimnya perhatian masyarakat akan dampak merokok bagi kesehatan padahal telah tertulis peringatan bahwa rokok dapat menyebabkan kanker (90% kanker paru akibat merokok), penyakit paru kronik dan emfisema (75%), penyakit jantung (25%), kelainan pada ibu hamil

seperti aborsi spontan; kehamilan ektopik; ketuban pecah dini; serta Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) pada janin (Eriksen & Ross, 2012).

Kebiasaan merokok di Indonesia telah mengurangi jumlah populasi sebanyak 400.000 ribu jiwa per tahun dengan usia rerata mortalitas menyerupai hasil survei global WHO yaitu 35-69 tahun (Eriksen & Ross, 2012). Pada tahun 2030, kematian

(11)

3 Universitas Kristen Maranatha karena merokok diproyeksikan menjadi sekitar 8 juta orang/tahun sehingga menjadikan masalah rokok sangat perlu diperhatikan.

Proses patologis yang terjadi akibat merokok berhubungan dengan jumlah rokok yang dikonsumsi tiap hari. Semakin banyak jumlah rokok yang dikonsumsi maka risiko untuk terkena penyakit semakin meningkat. Percobaan yang dilakukan oleh Dr. E. Cuyler Hammond dkk dari American Cancer Society dalam penelitiannya yang menggunakan subjek 1.078.894 orang dewasa laki-laki dan perempuan selama 20 tahun (1959-1979) melaporkan bahwa pada perokok yang mengonsumsi < 10 batang/hari memunyai risiko timbulnya kanker paru-paru

berkisar antara 2 - 4 kali lebih tinggi daripada bukan perokok. Perokok yang mengonsumsi 10 – 20 batang/hari memunyai risiko 8 kali lebih

tinggi, dan risiko tersebut meningkat menjadi 14 kali lebih tinggi bagi mereka yang mengonsumsi > 20 batang/ hari (Hoepodio, 1981). Selain jumlah rokok yang

dikonsumsi, jenis rokok juga mempengaruhi insidensi penyakit pada perokok. Perokok kretek memiliki risiko yang lebih tinggi untuk terkena penyakit akibat merokok dibandingkan dengan perokok biasa karena di dalam rokok kretek terdapat senyawa yang bersifat anestetik sehingga kedalaman hisapan rokok menjadi lebih dalam dan mempermudah akumulasi zat kimia dan radikal bebas pada paru-paru. Perokok cerutu memiliki risiko untuk terkena keganasan yang lebih tinggi dibandingkan perokok biasa karena cerutu berasal dari daun tembakau yang difermentasi sehingga kadar zat karsinogenik sangat tinggi pada jenis rokok ini. Secara umum untuk mendapatkan penyakit-penyakit seperti kanker, penyakit

jantung, dan lain-lain diperlukan waktu yang lama sampai puluhan tahun (SKRT, 2008).

Pada proses inflamasi akut dikenal berbagai mediator yang dihasilkan oleh hati antara lain C-Reactive Protein (CRP) dan Fibrinogen. Sintesis fibrinogen juga terjadi pada sel epitel pernafasan dan pencernaan. Pemeriksaan kadar CRP sudah banyak dilakukan untuk mengetahui proses inflamasi akut yang terjadi pada tubuh manusia, sedangkan untuk menilai proses inflamasi kronik yang terjadi pada manusia digunakan prediktor lain yaitu high sensitive C-Reactive Protein (hs-CRP). Pemeriksaan hs-CRP sebagai penanda inflamasi kronik pun sudah sering dilakukan.

(12)

4 Universitas Kristen Maranatha Fibrinogen merupakan salah satu biomarker sistem koagualasi yang kadarnya meningkat pada proses inflamasi. Peningkatan kadar fibrinogen pada proses inflamasi menunjukkan bahwa fibrinogen dipengaruhi oleh proses inflamasi. Hasil penelitian yang dilakukan oleh Hunter dkk pada tahun 2001 mendapatkan bahwa pada perokok terjadi peningkatan rerata sintesis fibrinogen per hari dibandingkan dengan yang tidak merokok dan merupakan penanda dari suatu proses inflamasi sistemik yang terjadi didalam tubuh seorang perokok. Peningkatan kadar fibrinogen berkaitan dengan risiko seseorang untuk terkena penyakit kardiovaskular, penyakit

paru obstruktif kronik, dan banyak proses patologis lainnya termasuk keganasan (Hunter et al., 2001).

Berdasarkan uraian mengenai kebiasaan merokok dan penyakit kronik yang menyertainya maka peneliti tertarik untuk melakukan penelitian tentang perbandingan kadar fibrinogen pada perokok aktif dan nonperokok.

1.2 Identifikasi Masalah

Apakah terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma pada non perokok, perokok aktif ringan, dan perokok aktif berat.

1.3 Maksud dan Tujuan Penelitian

 Maksud penelitian ini yaitu untuk mengetahui apakah kadar fibrinogen plasma pada perokok aktif lebih tinggi dibandingkan dengan non perokok.

 Tujuan dari penelitian ini yaitu membandingkan kadar fibrinogen plasma pada non perokok, perokok aktif ringan, dan perokok aktif berat.

(13)

5 Universitas Kristen Maranatha 1.4Manfaat Penelitian

 Manfaat akademis yang diperoleh dari hasil penelitian yaitu pemeriksaan kadar fibrinogen dapat menjadi salah satu penanda untuk mengetahui proses inflamasi kronik yang terjadi akibat merokok.

 Manfaat praktis yang diperoleh dari hasil penelitian yaitu meningkatkan kesadaran masyarakat akan pentingnya memeriksa kadar fibrinogen terutama pada perokok aktif untuk mengetahui risiko penyakit yang berhubungan dengan rokok.

1.5Kerangka Pemikiran dan Hipotesis

1.5.1 Kerangka Pemikiran

Fibrinogen merupakan suatu glikoprotein yang memunyai peran dalam proses inflamasi. Menurut Rubel dkk, fibrinogen dapat berikatan dengan reseptor integrin pada permukaan leukosit sehingga mempermudah proses kemotaksis dan fagositosis. Epitel paru mengekspresikan IL-6 pada fase akut maupun kronis pada proses inflamasi sehingga terjadi peningkatan sintesis fibrinogen yang dapat dijadikan penanda untuk mengetahui terjadinya penurunan fungsi paru dan risiko seseorang untuk terkena penyakit paru obstuktif kronik (Nordestgaard, 2001). Peningkatan fibrinogen sebagai protein fase akut tidak hanya menunjukkan bahwa fibrinogen hanya meningkat pada fase akut saja namun untuk menunjukkan terjadinya suatu keadaan inflamasi sehingga pada keadaan inflamasi akut maupun kronik maka kadar fibrinogen tetap mengalami peningkatan. Fibrinogen berperan dalam proses aterogenesis melalui kemampuannya berikatan dengan intercelluler adhesion molecule-1 (ICAM-1) untuk mempermudah perlekatan leukosit dan trombosit ke dinding endotel. Deposit fibrinogen di subendotel menyebabkan low density lipoprotein

(14)

6 Universitas Kristen Maranatha (LDL) mudah menginvasi daerah ekstraseluler endotel sehingga mempermudah

proses pembentukan plak pada pembuluh darah (Tsakadze et al., 2002) (Hicks et al., 1996).

Zat atau bahan kimia yang terkandung di dalam rokok telah diteliti oleh para pakar dari World Health Organization (WHO) dan disimpulkan bahwa di dalam rokok terdapat 7000 bahan kimia dan 69 bahan kimia lainnya yang bersifat karsinogenik. Beberapa contoh dari bahan kimia di dalam rokok yang seharusnya tidak dikonsumsi manusia antara lain adalah cadmium yang biasa ditemukan pada baterai, karbonmonoksida seperti pada asap kendaraan bermotor, dan vinil klorida pada plastik (Eriksen & Ross, 2012).

Pada perokok terjadi inflamasi yang bersifat ringan namun terus berjalan seiring dengan lamanya waktu merokok. Rokok berkaitan dengan risiko seseorang untuk terkena penyakit kardiovaskuler dan paru yang bersifat kronik (WHO, 2013). Berdasarkan penelitian para ahli WHO dinyatakan bahwa tidak

ada zat yang aman didalam rokok (Eriksen & Ross, 2012). Pada epitel pernafasan, rokok menyebabkan ketidakseimbangan

protease-antiprotease dan akumulasi radikal bebas pada saluran pernapasan karena pajanan langsung dari asap rokok yang dihirup. Selain itu merokok juga dapat menyebabkan jejas dan gangguan fungsi endotel karena akumulasi radikal bebas yang berkontribusi terhadap aterogenesis. Peningkatan kadar fibrinogen pada perokok dianggap sebagai bagian dari suatu proses inflamasi sistemik yang terjadi dalam tubuh (Hunter et al., 2001). Peningkatan kadar fibrinogen yang terjadi pada perokok disebabkan oleh meningkatnya ekspresi IL-6 yang menginduksi sintesis fibrinogen di hepar. Selain itu sel-sel epitel pada pernafasan dan pembuluh darah juga menghasilkan fibrinogen sebagai respon terhadap smoking induced inflammation. Peningkatan anabolisme fibrinogen merupakan hipotesis yang belum banyak diuji, namun diduga merupakan faktor lain yang berperan dalam peningkatan kadar fibrinogen plasma pada perokok (Hunter et al., 2001). Peningkatan kadar fibrinogen plasma pada perokok terjadi sekitar 5 jam setelah merokok dan akan bertahan sampai dengan 8 hari (Woodward et al., 1999).

(15)

7 Universitas Kristen Maranatha Fibrinogen memiliki hubungan dengan penyakit kardiovaskular

(Kengne et al., 2013) dan penyakit paru obstruktif kronik (COPD Biomarker Qualification Consortium, 2013) yang banyak terjadi pada

perokok serta merupakan hasil dari proses inflamasi kronik yang sedang berlangsung.

1.5.2 Hipotesis

Terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma pada non perokok, perokok aktif ringan, dan perokok aktif berat.

(16)

40 Universitas Kristen Maranatha BAB V

SIMPULAN DAN SARAN

5.1Simpulan

Terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma pada ketiga kriteria perokok.

5.2 Saran

1. Perlu diadakan penelitian lebih lanjut mengenai kadar fibrinogen plasma pada perokok dengan kriteria subjek penelitian yang lebih spesfik dengan menentukan faktor–faktor yang dapat mempengaruhi kadar fibrinogen seperti usia, berat badan, tanda vital, aktivitas fisik, dan lain-lain.

2. Perlu diadakan penelitian lebih lanjut mengenai kadar fibrinogen plasma pada perokok yang mengonsumsi jenis rokok yang berbeda seperti kretek, cerutu, dan lain-lain.

3. Perlu diadakan penelitian lebih lanjut mengenai kadar fibrinogen plasma pada subjek penelitian perokok wanita.

(17)

Universitas Kristen Maranatha PERBANDINGAN KADAR FIBRINOGEN PLASMA

PADA PEROKOK AKTIF RINGAN DAN BERAT DENGAN NON PEROKOK COMPARISON OF PLASMA FIBRINOGEN LEVELS IN

LIGHT CURRENT SMOKERS, HEAVY CURRENT SMOKERS, AND NON SMOKERS

Adrian Suhendra 1 _{, Christine Sugiarto}2_{, Pranata Priyo P}3

1_{Bagian Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Maranatha} 2_{Bagian Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Maranatha}

3_{Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Maranatha}

Jalan Prof. Drg. Suria Sumantri MPH No. 65 Bandung 40164 Indonesia Abstrak

Latar belakang. Cara mengonsumsi daun tembakau dalam bentuk rokok telah menjadi kebiasaan masyarakat dunia saat ini sehingga prevalensinya terus meningkat. Paparan radikal bebas dan bahan kimia didalam rokok menyebabkan inflamasi dan berhubungan dengan jumlah rokok yang dikonsumsi. Sekresi protein fase akut terjadi pada proses inflamasi. Fibrinogen merupakan salah satu protein fase akut. Pemeriksaan fibrinogen pada perokok masih jarang dilakukan padahal peningkatan kadar fibrinogen plasma berhubungan dengan penyakit yang biasa terjadi pada perokok seperti aterosklerosis, penyakit paru, dan jantung.

Tujuan. Untuk membandingkan kadar fibrinogen plasma pada non perokok, perokok aktif ringan, dan perokok aktif berat.

Metode. Penelitian ini bersifat observasional analitik cross-sectional. Subjek penelitian adalah 60 orang laki-laki yang dibagi berdasarkan indeks Brinkman yaitu: (1) kelompok non perokok, (2) kelompok perokok aktif ringan, dan (3) kelompok perokok aktif berat dengan n=20. Bahan pemeriksaan adalah darah vena sebanyak 2 ml yang diambil dari lengan pasien menggunakan alat vacutainer. Sampel darah vena kemudian disentrifugasi agar menjadi plasma. Analisis data secara statistik menggunakan uji non parametrik Kruskal-Wallis dilanjutkan uji Mann-Whitney U dengan α = 0,05.

Hasil. Terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma pada ketiga kriteria perokok. Kadar fibrinogen tertinggi secara berurutan yaitu perokok berat, perokok ringan, dan non perokok.

Saran. Perlu diadakan penelitian lebih lanjut dengan kriteria subjek penelitian yang lebih ketat, jenis rokok yang berbeda, dan menggunakan subjek wanita.

(18)

Universitas Kristen Maranatha Abstract

Background. Smoking is the most common method of consuming tobacco and has become a habit for most people in world. The numbers of smokers were increasing every year. Free radicals and chemicals exposed from smoking will induce inflammatory process. The dosage of cigarette consumed per day are associated with inflammatory process in smokers. During inflammatory process, acute phase reactant will increase. Fibrinogen is an acute phase reactant. Measurement of fibrinogen in smokers is rarely been done, however increased plasma fibrinogen in smokers are associated with disease that is commonly occurs in smokers such as atherosclerosis, lung, and heart disease.

Aim. To compare plasma fibrinogen levels in non smokers, light current smokers, and heavy current smokers.

Method. This study was an observational analytical with cross-sectional method. The subjects were 60 males which were divided into 3 groups according to Brinkman index. The groups were: (1) non smokers, (2) light current smokers, and (3) heavy current smokers with n=20. 2 ml of vein blood was taken from the subjects using vacutainer set. The blood samples that were taken from the subjects were centrifuged

to became plasma. The data was statistically analyzed using non parametric Kruskal-Wallis test and Mann-Whitney U test with α = 0,05.

Result. Differences has been found between plasma fibrinogen levels in these smokers criteria, sequentially from highest to lowest were heavy current smokers, light current smokers, and non smokers.

Suggestion That further study will be needed with more rigorous subject, more kind of cigarette, and on woman subject.

(19)

Universitas Kristen Maranatha PENDAHULUAN

Merokok merupakan salah satu cara

untuk mengonsumsi daun yang

ditemukan oleh Columbus sekitar tahun 1500 yaitu daun Nicotina tobacum1_{. Daun tembakau merupakan} daun yang memiliki sifat adiksi dan saat ini sejumlah 20% dari penduduk dunia memiliki kebiasaan merokok dengan perbandingan antara pria dan wanita yaitu 4:11_{. Hasil survei rutin di} Indonesia yang dilakukan setiap 3 tahun oleh Riset Kesehatan Dasar

(RISKESDAS) mengenai perokok usia > 15 tahun didapatkan 64,9%

penduduk laki-laki merokok, 2,1%

penduduk perempuan merokok,

keduanya terutama pada usia 30 - 34 tahun2_{. Prevalensi perokok aktif di} Indonesia terus meningkat dimulai dari 34,2%3_{, 34,7%}4_{, dan 36,3%}2_sehingga Indonesia menduduki peringkat ke-4 sebagai negara pengkonsumsi rokok terbanyak di dunia1_.

Seorang perokok dapat

diklasifikasikan menjadi 2 kriteria yaitu perokok ringan dan berat berdasarkan suatu indeks perhitungan yang disebut indeks Brinkman. Indeks Brinkman didapatkan dari hasil perkalian antara lama seseorang merokok dalam satuan tahun dengan jumlah rokok yang dikonsumsi per hari dalam satuan batang5_{. Kriteria indeks Brinkman yaitu} heavy current smoker (≥ 400), light current smoker (<400), dan non smoker (0). Rokok mengandung lebih dari 7000

zat dengan ratusan zat bersifat toksik bagi tubuh dan 69 zat lainnya bersifat karsinogenik. Selain bersifat toksik, bahan kimia di dalam rokok seharusnya tidak dikonsumsi oleh manusia karena beberapa diantaranya terdapat pada plastik, insektisida, asap kendaraan bermotor, dan pembersih toilet1_{. Kadar} bahan kimia yang masuk ke dalam

tubuh seorang perokok akan

berbanding lurus dengan jumlah rokok yang di konsumsi per hari, lama mengonsumsi rokok, dan kedalaman hisapan rokok6_{. Bahan kimia utama di} dalam rokok sepeti hidrogen sulfida, karbon monoksida, benzopyrene, dan

TSNAs berperan penting terhadap

kerusakan jaringan. Kadar hidrogen sulfida yang tinggi dalam rokok menyebabkan kerusakan pada silia sel epitel pernafasan, karbon monoksida dapat mengikat oksigen lebih kuat

dibandingkan dengan hemoglobin

sehingga mengganggu hantaran

oksigen ke seluruh jaringan tubuh. Benzopyrene dan TSNAs menyebabkan

kerusakan Deoxyribonucleic Acid

(DNA) sehingga mencetuskan

terjadinya proliferasi sel yang

abnormal1_{. Kadar radikal bebas yang} tinggi pada perokok juga merupakan salah satu penyebab terjadinya proses inflamasi yang diikuti oleh kerusakan jaringan pada tubuh seorang perokok. Pada saat merokok terdapat 2 macam fase yang terjadi yaitu fase tar

dan fase gas. Di dalam fase tar terdapat 1017 _{radikal bebas/gram yang dapat}

(20)

Universitas Kristen Maranatha bertahan lama dan di dalam fase gas

terdapat 1015 _{radikal bebas/puff} _yang

hanya bertahan dalam waktu sebentar7 8_{. Rokok yang dihisap oleh}

perokok disebut sebagai mainstream smoke yang terdiri dari 92% fase gas dan 8% fase tar sedangkan ujung rokok yang dibakar disebut sebagai sidestream smoke yang terdiri dari 85% fase tar dan 15% fase gas dari mainstream smoke8_.

Radikal bebas merupakan suatu

senyawa yang relatif tidak stabil dan dapat mengganggu keutuhan dari struktur jaringan yang normal sehingga menimbulkan jejas. Kadar radikal bebas yang tinggi juga menyebabkan jejas

pada pembuluh darah dengan

meningkatkan peroksida lipid dan mengikat tetrahidrobiopterin sehingga menurunkan produksi Nitric Oxide (NO)9_.

Interleukin 6 merupakan salah satu sitokin pro inflamasi dan pro koagulasi di dalam tubuh manusia yang kadarnya meningkat pada perokok. Aktivasi reseptor IL-6 pada sel hepar akan menyebabkan sel hepar menyekresikan protein fase akut seperti fibrinogen10_. Di dalam tubuh manusia fibrinogen

merupakan protein plasma yang

berperan pada berbagai macam proses penting. Fibrinogen juga merupakan protein fase akut dan sekaligus sebagai

faktor pembekuan sehingga

peningkatan kadar fibrinogen plasma menggambarkan proses inflamasi dan koagulasi yang sedang berlangsung pada tubuh seorang perokok11_.

BAHAN DAN CARA

Alat yang digunakan pada

penelitian ini adalah vacutainer set (tabung dan jarum), torniquet , alcohol

swab 70%, tabung 2 ml berisi Na Sitrat 3,2%, tabung Eppendorf, Diagnostica Stago’ STA Compact (alat pemeriksaan fibrinogen), cool box, alat sentrifugasi, dan lemari pendingin (2-80_C). Bahan penelitian yang diperiksa adalah darah yang diambil dari pembuluh darah vena di lengan subjek penelitian kemudian diproses hingga didapatkan plasma.

Sebelum dilakukan pemeriksaan maka subjek penelitian ditanya terlebih dahulu mengenai data diri (nama dan usia), keadaan umum, aktivitas fisik, riwayat penyakit, kebiasaan merokok (jumlah dan berapa lama), konsumsi obat, dan subjek penelitian diminta

untuk menandatangani informed

consent yang telah disepakati. Apabila subjek penelitian telah setuju maka

dilanjutkan dengan pengambilan

sampel yaitu berupa darah vena di lengan subjek penelitian kemudian dimasukkan ke dalam tabung berisi Na sitrat 3,2% dengan perbandingan 1:9 dan disentrifugasi agar menghasilkan plasma untuk kemudian diperiksa

kadar fibrinogen dengan alat

(21)

Universitas Kristen Maranatha METODE PENELITIAN

Data yang diukur adalah kadar fibrinogen plasma pada non perokok, perokok aktif ringan, dan perokok aktif berat. Homogenitas data dianalisis menggunakan uji Levene. Bila data homogen dilakukan uji ANAVA satu arah dilanjutkan dengan uji Tukey

HSD,  = 5%, dengan nilai kemaknaan berdasarkan nilai p < 0,05. Bila distribusi data tidak normal maka

dilakukan uji non-parametrik

Kruskal-Wallis dilanjutkan dengan uji Mann -Whitney U dengan  = 0,05 menggunakan program komputer.

HASIL DAN PEMBAHASAN Penelitian ini menggunakan 20 orang

laki-laki sebagai subjek penelitian pada masing-masing kriteria perokok yaitu 20 orang non perokok, 20 orang perokok ringan, dan 20 orang perokok berat sesuai dengan indeks Brinkman sehingga total subjek penelitian adalah 60 orang. Rokok yang dikonsumsi

oleh subjek penelitian berjenis

manufactured cigarettes. Bahan

penelitian yang diperiksa adalah kadar

fibrinogen plasma yang berasal dari

darah vena subjek penelitian. Uji Kruskal-Wallis digunakan untuk

mengetahui adanya perbedaan pada kadar fibrinogen plasma antara ketiga kriteria perokok. Uji homogenitas Levene’s digunakan untuk mengetahui homogenitas data.

Tabel 4.1 Rerata Kadar Fibrinogen Plasma berdasarkan Kriteria Perokok

menurut Indeks Brinkman

Fibrinogen Non perokok Perokok Ringan Perokok Berat P

Rerata 299,6mg/dL 426mg/dL 477,85mg/dL 0,000

Tabel 4.2 Uji Homogenitas

Uji Levene (W) P

9.070 0,000

Hasil uji Levene pada Tabel 4.2 yaitu

(W) > F tabel F(,05;2;57) dimana F(0,05;2;57) = 3,16 dan p = 0,000. Hal ini

menunjukkan bahwa H0 dari uji Levene ditolak sehingga data kadar fibrinogen

plasma tidak homogen. Uji yang

kemudian dilakukan ialah

menggunakan uji non parametrik

Kruskal-Wallis dilanjutkan dengan uji Mann-Whitney U.

(22)

Universitas Kristen Maranatha

Pengujian data dilakukan

menggunakan uji statistik non

parametrik Kruskal-Wallis dengan α = 0,05 seperti dapat dilihat pada Tabel 4.1. Hasil pengujian statistik menunjukkan p = 0,000 yang berarti

terdapat perbedaan yang sangat

bermakna antar kelompok (p < 0,01).

Uji Mann-Whitney U adalah uji yang

selanjutnya digunakan untuk

mengetahui kelompok mana saja yang berbeda secara bermakna. Hasil Uji Mann-Whitney U dapat dilihat pada Tabel 4.3 di bawah ini.

Tabel 4.3 Perbandingan Kadar Fibrinogen Plasma pada Perokok

Kadar Fibrinogen (mg/dL) P

Non perokok (299,6) vs Perokok ringan (426) 0,000

Non perokok (299,6) vs Perokok berat (477,85) 0,000 Perokok ringan (426) vs Perokok berat (477,85) 0,000

Hasil uji Mann-Whitney U

menunjukkan terdapat perbedaan

secara bermakna (p < 0,01) antara

seluruh kriteria perokok yang

dibandingkan yaitu antara non perokok dengan perokok ringan, non perokok dengan perokok berat, dan perokok ringan dengan perokok berat dengan

masing-masing p = 0,000. Nilai Z hitung (5,411) > Z tabel (1,96)

didapatkan pada perbandingan antara non perokok dengan perokok ringan. Hal ini menunjukkan bahwa terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma antara non perokok dengan perokok ringan. Perbandingan antara non

perokok dengan perokok berat

menunjukkan hasil yang sama yaitu Z hitung (5,411) > Z tabel (1,96). Hal ini

menunjukkan bahwa terdapat

perbedaan kadar fibrinogen plasma antara non perokok dengan perokok berat. Hasil perbandingan antara perokok ringan dengan perokok berat yaitu Z hitung (5,316) > Z tabel (1,96). Hal ini menunjukkan bahwa terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma antara perokok ringan dengan perokok berat. H0 uji Mann-Whitney U pada masing-masing perbandingan ditolak yang berarti terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma antara non perokok dengan perokok ringan, non perokok dengan perokok berat, dan perokok ringan dengan perokok berat. Untuk menentukan jenis perbedaan kadar fibrinogen plasma maka perlu diamati peringkat rerata fibrinogen plasma perokok seperti dapat dilihat pada Tabel 4.4 di bawah ini.

(23)

Universitas Kristen Maranatha Tabel 4.4 Peringkat Rerata Fibrinogen Pada Kriteria Perokok

Perbandingan Peringkat Rerata (mg/dL)

Non perokok vs Perokok ringan 10,50 vs 30,50

Non perokok vs Perokok berat 10,50 vs 30,50

Perokok ringan vs Perokok berat 10,68 vs 30,33

Peringkat rerata merokok merupakan bagian dari uji Mann-Whitney U untuk mengetahui jenis perbedaan kadar fibrinogen plasma pada perokok. Hasil yang didapatkan yaitu peringkat rerata fibrinogen pada non perokok lebih rendah dibandingkan dengan perokok

ringan (10,50 vs 30,50) dan berat (10,50 vs 30,50). Hal ini menunjukkan

bahwa kadar fibrinogen pada non perokok lebih rendah dibandingkan dengan perokok ringan dan perokok berat. Hasil pada perokok ringan lebih rendah dibandingkan dengan perokok berat (10,68 vs 30,33). Hal ini menunjukkan bahwa rerata kadar fibrinogen plasma pada perokok ringan lebih rendah dibandingkan dengan perokok berat. Hasil yang didapatkan dimulai dari kriteria perokok yang

memiliki kadar fibrinogen

tertinggi secara berurutan adalah

perokok berat, perokok ringan, dan non perokok dengan p = 0,000.

Merokok dapat meningkatkan

kadar fibrinogen plasma6 11 12_{. Rerata} peningkatan kadar fibrinogen plasma yang terjadi bila menghisap 1 batang

rokok adalah 0,35 g/L13_{. Pada penelitian} ini didapatkan hasil peningkatan kadar fibrinogen plasma pada perokok yang bermakna secara statistik. Perbedaan kadar fibrinogen juga terjadi pada

berbagai kriteria perokok yang

dibandingkan berdasarkan indeks

Brinkman. Peningkatan kadar

fibrinogen pada perokok disebabkan oleh aktivitas dari 2 mekanisme yaitu sistem inflamasi dan koagulasi. Proses inflamasi dan koagulasi di dalam tubuh seorang perokok dan hubungan antara keduanya menyebabkan sintesis fibrinogen di hepar meningkat karena peningkatan IL-611_{. Penelitian} terdahulu menunjukkan bahwa Rerata sintesis fibrinogen pada perokok adalah 21,5±1,9 mg/kg per hari, sedangkan pada non perokok adalah 16,0±1,4 mg/kg per hari14_.

(24)

Universitas Kristen Maranatha SIMPULAN

Terdapat perbedaan kadar

fibrinogen plasma pada ketiga kriteria perokok.

Berdasarkan penelitian mengenai kadar fibrinogen plasma pada perokok maka akan diperlukan penelitian lebih lanjut dengan menggunakan subjek penelitian yang dipilih secara ketat meliputi berbagai macam pengukuran seperti body mass index (BMI) dan aktivitas fisik, pada subjek penelitian wanita, dan pada subjek penelitian yang mengonsumsi jenis rokok yang berbeda seperti kretek dan cerutu.

DAFTAR PUSTAKA

1. Eriksen M & Ross H. 2012. THE TOBACCO ATLAS , 1-132.

2. Riset Kesehatan Dasar

(RISKESDAS). (2013). Jakarta: Balitbangkes.

3. Riset Kesehatan Dasar

(RISKESDAS). (2007). Jakarta: Balitbangkes.

4. Riset Kesehatan Dasar

(RISKESDAS). (2010). Jakarta: Balitbangkes.

5. Saito T, Miyatake N, Sakano N, Oda K, Katayama A, Nishii K, Numata, T. 2012. Relationship Between Cigarette Smoking and Muscle Strength in Japanese Men, 381-386.

6. Kamath S, & Lip GYH. 2003. Fibrinogen:Biochemistry,

Epidemiology and

Determinants. Qjm, 96(10): 711-729.

7. Squadrito GL, & Pryor WA. 1998. Oxidative Chemistry of Nitric Oxide: The Roles of Superoxide,

Peroxynitrite, and Carbon

Dioxide. Free Radical Biology and Medicine, 25(4): 392-403.

8. Ambrose JA & Barua RS. 2004. The

pathophysiology of cigarette

smoking and cardiovascular

disease. Journal of the American College of Cardiology, 43(10): 1731-1737.

9. Halvorsen B, Otterdal K, Tonstad S, Aukrust P. 2008. Smoking and Inflammation: Their Synergistic Roles in Chronic Disease. Current Cardiovascular Risk Reports, 2(6): 446-451.

10. Gabay C. 2006. Interleukin-6 and Chronic Inflammation. Arthritis research and therapy, 8(2): 3. 11. Mendall MA, Patel P, Asante MA,

Ballam L, Morris J, Strachan DP, Camm AJ, Northfield TC. 1997. Relation of Serum Cytokine Concentrations to Cardiovascular Risk Factors and Coronary Heart Disease. Heart, 78: 273–277. 12. Shibata Y, Abe S, Inoue S, Igarashi

A, Yamauchi K, Aida Y, Kubota I.

2013. Relationship Between

Plasma Fibrinogen Levels and Pulmonary Function in The Japanese Population: The Takahata

(25)

Universitas Kristen Maranatha study. International journal of

medical sciences, 10(11): 1530. 13. Tarallo P, Henny J, Gueguen R,

Siest G. 2002. Reference limits of plasma fibrinogen. Eur J Clin Chem Clin Biochem, 30: 745–51. 14. Hunter K, Garlick P, Broom I,

Anderson S. 2001. Effects Of Smoking and Abstention From Smoking On Human Fibrinogen Synthesis, 459-465.

(26)

41 Universitas Kristen Maranatha DAFTAR PUSTAKA

Ambrose JA & Barua RS. 2004. The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease. Journal of the American College of Cardiology, 43(10): 1731-1737.

Behrendt D & Ganz P. 2002. Endothelial function: from vascular biology to clinical applications. The American journal of cardiology, 90(10): 40-48.

Burstein SA. 1997. Cytokines, platelet production and hemostasis. Platelets,8(2-3): 93-104.

Coughlin SR. 2000. Thrombin signalling and protease-activated receptors. Nature, 407(6801): 258-264.

Center for Health Research, University of Indonesia. 2007. Smoking Health Warning and its Impact. Depok: Center for Health Research, University of Indonesia.

COPD Biomarkers Qualification Consortium (CBQC). 2013. COPD Biomarker Qualification Consortium Making Strides with Plasma Fibrinogen as A New Biomarker. Washington,D.C: CBQC.

Daum MTP & Estergreen MTJ. 2001. Fibrinogen in Plasma by Rate of Clot Formation on the STA-Compact, (9).

de Maat M, Arnold S, Van Burren, J, Wilson C. 1996. Thrombosis and Haemostasis, (76): 166.

de Maat MP, Pietersma A, Kofflard M, Sluiter W, Kluft C. 1996. Association of Plasma Fibrinogen Levels with Coronary Artery Disease, Smoking and Inflammatory Markers. Atherosclerosis (121): 185–189.

Eriksen M & Ross H. 2012. THE TOBACCO ATLAS , 1-132.

Esmon CT. 2005. The Interactions Between Inflammation and Coagulation. British Journal of Haematology, 131(4): 417-430.

Gabay C. 2006. Interleukin-6 and Chronic Inflammation. Arthritis research and therapy, 8(2): 3.

Gitte RN. 2012. Effect of Cigarette Smoking on Plasma Fibrinogen and Platelet Count. Asian Journal of Medical Sciences, 2(3): 181-184.

(27)

42 Universitas Kristen Maranatha Global Adult Tobacco Survey (GATS). (2011). New Delhi: SEARO.

Haidaris P, CW Francis L, Sporn, D, Arvan, F. (1989). Blood, (74): 743.

Hantgan RR, Simpson-Haidaris PJ, Francis CW, Marder VJ. 2001. Fibrinogen Structure and Physiology In : RW Col- man J., Hirsh VJ., Marder AW., Clowes., JN George. Editors: Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice, Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. p. 203– 232.

Hall JE, & Guyton AC. 2011. Guyton and Hall textbook of medical physiology. Philadelphia, Pa: Saunders/Elsevier

Halvorsen B, Otterdal K, Tonstad S, Aukrust P. 2008. Smoking and Inflammation: Their Synergistic Roles in Chronic Disease. Current Cardiovascular Risk Reports, 2(6): 446-451.

Hecht SS. 2002. Cigarette Smoking and Lung Cancer: Chemical Mechanisms and Approaches to Prevention. The lancet oncology, 3(8): 461-469.

Heinrich J, Balleisen L, Schulte H, Assmann G, van de Loo J. 1994. Fibrinogen and Factor VII in The Prediction of Coronary Risk. Results from the PROCAM study in healthy men. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 14(1): 54-59.

Hicks R, J Golledge R, R Mirhasseine J. 1996. Nature, 379: 818. Hoepodio R. 1981. Menanggulangi Masalah Merokok .

Hunter K, Garlick P, Broom I, Anderson S. 2001. Effects Of Smoking and Abstention From Smoking On Human Fibrinogen Synthesis, 459-465.

Jensen T, Halvorsten S, Godal H, Sandset P, Skjonsberg O. 2000. Thrombosis, 100: 397.

Kamath S, & Lip GYH. 2003. Fibrinogen: Biochemistry, Epidemiology and Determinants. Qjm, 96(10): 711-729.

Kengne A, Czernichow, S, Stamatakis E, Hamer M, Batty, G. 2013. Fibrinogen and Future Cardiovascular Disease in People with Diabetes: Aetiological Associations and Risk Prediction Using Individual Participant data from Nine Community-based

Prospective Cohort Studies. Diabetes and Vascular Disease Research, 10(2): 143-151.

Kimura S, Nishinaga M, Ozawa T, Shimada K. 1994 Thrombin Generation As An Acute Effect of Cigarette Smoking. Am. Heart J, 128: 7–11.

(28)

43 Universitas Kristen Maranatha Lawrence S & PJ Simpson H. 2004. Thrombosis and Haemostasis, 92: 234. Levi M, Keller TT, van Gorp E, ten Cate H. 2003. Infection and Inflammation and The Coagulation System. Cardiovascular research, 60(1): 26-39.

Levi M, van der Poll T, Büller HR. 2004. Bidirectional Relation Between Inflammation and Coagulation. Circulation, 109(22): 2698-2704.

Lindmark E, Tenno T, Siegbahn A. 2000 Role of Platelet P-selectin and CD40 Ligand in The Induction of Monocytic Tissue Factor Expression. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 20: 2322–2328.

Meade TW, Imeson J, Stirling Y. 1987. Effects of Changes in Smoking and Other Characteristics on Clotting Factors and The Risk of Ischaemic Heart Disease. The Lancet, 330(8566): 986-988.

Mendall MA, Patel P, Asante MA, Ballam L, Morris J, Strachan DP, Camm AJ, Northfield TC. 1997. Relation of Serum Cytokine Concentrations to Cardiovascular Risk Factors and Coronary Heart Disease.Heart, 78: 273–277.

Notoatmodjo S. 2010. Metodologi Penelitian Kesehatan.Jakarta: PT Rineka Cipta.p 127.

Nichter M, S Padmawati M, Danardono N, Y Prabandari. 2009. Reading Culture from Tobacco Advertisement in Indonsesia, 98-107.

Nordestgaard. 2001. Am. J. Resp. Crit. Care Med, 164, 1008.

Parry GCN & Mackman N. 1998 NF- 6B Mediated Transcription in Human Monocytic Cells and Endothelial Cells. Trends in Cardio- vascular Medicine, 8: 138–142.

Peraturan Pemerintah No.19. (2012). Jakarta.

Powell JT. 1998. Vascular Damage From Smoking: Disease Mechanisms at The Arterial Wall. Vascular Medicine, 3(1): 21-28.

Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS). (2007). Jakarta: Balitbangkes. Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS). (2010). Jakarta: Balitbangkes. Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS). (2013). Jakarta: Balitbangkes.

(29)

44 Universitas Kristen Maranatha Ruf WOLRAM & Edgington TS. 1994. Structural Biology of Tissue Factor, The Initiator of Thrombogenesis In Vivo. The FASEB journal, 8(6): 385-390.

Saito T, Miyatake N, Sakano N, Oda K, Katayama A, Nishii K, Numata, T. 2012. Relationship Between Cigarette Smoking and Muscle Strength in Japanese Men, 381-386.

Sambola A, Osende J, Hathcock J, Degen M, Nemerson Y, Fuster V, Crandall J, Badimon JJ. 2003. Role of Risk Factors in The Modulation of Tissue Factor Activity and Blood Thrombogenicity. Circulation, 107: 973–977.

Sherwood L & Cengage Learning (Firm). (2013). Human physiology: From cells to systems. Belmont, CA: Brooks/Cole, Cengage Learning.

Shibata Y, Abe S, Inoue S, Igarashi A, Yamauchi K, Aida Y, Kubota I. 2013. Relationship Between Plasma Fibrinogen Levels and Pulmonary Function in The Japanese Population: The Takahata study. International journal of medical sciences, 10(11): 1530.

Squadrito GL, & Pryor WA. 1998. Oxidative Chemistry of Nitric Oxide: The Roles of Superoxide, Peroxynitrite, and Carbon Dioxide. Free Radical Biology and Medicine, 25(4): 392-403.

Subratty AH, Beerbul M, Naryanara S. Is Fibrinogen a Reliable Haemostatic Marker for Monitering Possible Risk of Thromboembolic Events in Smokers? Science and Technology, 1999(3): 103-8.

Survei Kesehatan Rumah Tangga (SKRT). (2008). Jakarta: Balitbangkes.

Tarallo P, Henny J, Gueguen R, Siest G. 2002. Reference limits of plasma fibrinogen. Eur J Clin Chem Clin Biochem, 30: 745–51.

Tortora, G. J., & Derrickson, B. (2013). Principles of anatomy and physiology. Hoboken, N.J: Wiley.

Tsakadze N, Zhao Z, D'souza S. 2002. Trends Cardiovasc.Med, 12: 101.

Vasse M, Paysant J, Soria J, Collet J, Vanier J,Soria C. 1996. Haemostasis, 4: 331. Wannamethee SG, Lowe GD, Shaper AG, Rumley A, Lennon L, Whincup, PH. 2005. Associations Between Cigarette Smoking, Pipe/Cigar Smoking, and Smoking cessation, and Haemostatic and Inflammatory Markers for Cardiovascular Disease. European heart journal, 26(17): 1765-1773.

(30)

45 Universitas Kristen Maranatha Wedzicha JA, Seemungal TA, MacCallum PK, Paul EA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Meade TW. 2000. Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease are Accompanied by Elevations of Plasma Fibrinogen and Serum IL-6 Levels. Thromb Haemost 84: 210–215.

White B, Schmidt M, Murphy C, Livingstone W, O'Toole D, Lawler M, Smith OP. 2000. Activated Protein C Inhibits Lipopolysaccharide‐induced Nuclear Translocation of Nuclear Factor κB (NF‐κB) and Tumour Necrosis Factor α (TNF‐α) Production in The THP‐1 Monocytic Cell Line. British journal of haematology, 110(1): 130-134.

WHO. (2013). WHO Report on Global Tobacco Epidemic. Geneva: WHO.

Woodward M, Rumley A, Tunstal Pedoe H. 1999. Associations of Blood Rheology and Interleukin-6 with Cardiovascular Risk Factors and Prevalent Cardiovascular Risk , 246-257.

World Health Organization (WHO). (1998). Life in The 21st Century : A Vision For All. Geneva: WHO Office of Publication .

(1)