PERBANDINGAN EFEKTIFITAS DAN KEAMANAN PEMBERIAN NEVIRAPINE DOSIS TUNGGAL DAN DOSIS TERBAGI SEBAGAI KOMBINASI TERAPI ANTIRETROVIRAL PADA PASIEN HIVAIDS TESIS

PERBANDINGAN EFEKTIFITAS DAN KEAMANAN PEMBERIAN NEVIRAPINE DOSIS TUNGGAL DAN DOSIS TERBAGI SEBAGAI KOMBINASI TERAPI ANTIRETROVIRAL PADA PASIEN HIV/AIDS TESIS Oleh SENIOR TAWARTA PERANGINANGIN NIM: 087101018 DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2013

PERBANDINGAN EFEKTIFITAS DAN KEAMANAN PEMBERIAN

NEVIRAPINE DOSIS TUNGGAL DAN

DOSIS TERBAGI SEBAGAI KOMBINASI TERAPI

ANTIRETROVIRAL PADA PASIEN HIV/AIDS TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik dalam Program Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas

Sumatera Utara Oleh SENIOR TAWARTA PERANGINANGIN NIM: 087101018 DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2013

Judul Tesis : PERBANDINGAN EFEKTIFITAS DAN KEAMANAN PEMBERIAN NEVIRAPINE DOSIS TUNGGAL DAN DOSIS TERBAGI SEBAGAI KOMBINASI TERAPI ANTIRETROVIRAL PADA PASIEN HIV/AIDS Nama Mahasiswa : Senior Tawarta Peranginangin NIM : 087101018 Program Studi : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Ilmu Penyakit Dalam

Menyetujui, Komisi Pembimbing dr. Yosia Ginting, SpPD-KPTI dr. Fransciscus Ginting, SpPD

Ketua Anggota

Sekretaris Program Studi Sekretaris Departemen Ilmu Penyakit Dalam Ilmu Penyakit Dalam dr. Zainal Safri, SpPD, SpJP dr. Refli Hasan, SpPD, SpJP (K)

Tanggal Lulus : 31 Desember 2013

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar.

Nama : Senior Tawarta Peranginangin NIM : 087101018 Tanda Tangan :

HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH

UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, Saya yang bertanda tangan di bawah ini: Nama : Senior Tawarta Peranginangin NIM : 087101018 Program Studi : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Spesialis Ilmu Penyakit Dalam Jenis Karya : Tesis Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-ekslusif (Non-exclusive Royalty

Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:

PERBANDINGAN EFEKTIFITAS DAN KEAMANAN PEMBERIAN

NEVIRAPINE DOSIS TUNGGAL DAN DOSIS TERBAGI SEBAGAI

KOMBINASI TERAPI ANTIRETROVIRAL PADA PASIEN HIV/AIDS

beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-ekslusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Medan Pada Tanggal : 31 Desember 2013 Yang menyatakan, Senior Tawarta Peranginangin Telah diuji pada Tanggal : 31 Desember 2013 Panitia Penguji Tesis Ketua : Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH Anggota : 1.

DR.Dr. Rustam Efefendi Y.S., SpPD-KGEH 2. DR.Dr. Blondina Marpaung, SpPD-KR 3. Dr. Zuhrial Zubir, SpPD-KAI

KATA PENGANTAR

Puji dan Syukur yang tak terhingga senantiasa penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Kuasa yang telah memberikan rahmat dan kasih setia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis pada Program Magister Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Dalam di Fakltas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Selama mengikuti pendidikan dan proses penyelesaian penelitian untuk tesis ini, penulis telah mendapat banyak bimbingan, petunjuk, bantuan, arahan, serta dorongan baik moril maupun materil dari berbagai pihak. Oleh karena itu perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih hormat yang tiada terhingga kepada semua pihak yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada :

1. Dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH dan Dr.Refli Hasan, SpPD,SpJP (K), selaku Kepala Departemen dan Sekretaris Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK- USU yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing, memberi dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan.

2. Dr. Zainal Safri, SpPD, SpJP selaku Ketua dan Sekretaris Program Studi Ilmu

Penyakit Dalam FK-USU yang telah dengan sungguh-sungguh membantu, membimbing, memberi dorongan dan membentuk penulis menjadi dokter Spesialis Penyakit Dalam yang siap mengabdi pada nusa dan bangsa.

(alm) Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH, dan DR. Dr. Dharma Lindarto,

SpPD-KEMD selaku mantan Ketua Program Studi dan Sekretaris Program Studi

Ilmu Penyakit Dalam FK-USU saat penulis diterima sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis. Terima kasih atas kesempatan, dukungan dan bimbingan yang telah diberikan.

4. Khusus mengenai karya tulis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar- besarnya kepada Dr. Yosia Ginting, SpPD-KPTI dan Dr. Fransciscus Ginting,

Sp.PD selaku pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan

kemudahan bagi penulis selama melaksanakan penelitian, juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya karya tulis ini. Terima kasih yang tak terhingga penulis ucapkan.

5. Para Guru Besar : Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Prof. Dr.

Habibah Hanum, SpPD-KPsi, Prof. Dr. Bachtiar Fanani Lubis, SpPD-KHOM,

Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP(K), Prof. Dr. Azhar Tanjung, SpPD-

KP-KAI, SpMK, Prof. Dr. OK. Moehadsyah, SpPD-KR, Prof. Dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH, Prof. Dr. M. Yusuf Nasution, SpPD-KGH, Prof. Dr. Abdul Majid, SpPD-KKV, AIF, Prof. Dr. Azmi S. Kar, SpPD-KHOM, Prof. Dr. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD-KGEH, Prof. Dr. Harris Hasan, SpPD, SpJP(K), Prof. Dr. Harun Alrasyid Damanik, SpPD, SpGK, yang telah memberikan bimbingan dan teladan selama penulis menjalani pendidikan.

6. Seluruh staf pengajar Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU, para guru penulis : Dr. Salli Roseffi Nasution, Dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH,

SpPD-KGH, (alm) Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH, (alm) Dr. R. Tunggul Ch. Sukendar, SpPD-KGH, Dr. Refli Hasan, SpPD, SpJP(K), Dr. Zainal Safri,

SpPD, SpJP, DR. Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD, Dr. Mardianto, SpPD-

KEMD, Dr. Santi Syafril, SpPD-KEMD, DR. Dr. Rustam Effendi Y.S., SpPD-

KGEH, Dr. Sri Maryuni Sutadi, SpPD-KGEH, (alm) Dr. Betthin Marpaung, SpPD-KGEH, Dr. Mabel Sihombing, SpPD-KGEH, DR. Dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH, Dr. Leonardo Basa Dairi, SpPD-KGEH, Dr. Dasril Effendi, SpPD-KGEH, Dr. Dairion Gatot, SpPD-KHOM, Dr. Yosia Ginting, SpPD-KPTI, DR. Dr. Umar Zein, SpPD-KPTI, DTM&H, Dr. Armon Rahimi, SpPD-KPTI, Dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP, Dr. E.N. Keliat, SpPD-KP, Dr. Zuhrial Zubir, SpPD-KAI, Dr. Pirma Siburian, SpPD-KGer, DR. Dr. Blondina Marpaung, SpPD-KR, Dr. Tambar Kembaren, SpPD, Dr. Sugiarto Gani, SpPD, Dr. Savita Handayani, SpPD, Dr. Deske Muhadi, SpPD, Dr.Anita Rosari Dalimunthe, SpPD, Dr.Alwi Thamrin, SpPD, Dr.Radar Radius Tarigan, SpPD, Dr.Syafrizal Nasution SpPD, Dr.Endang Sembiring, SpPD, Dr.Henny Syahrini Lubis, SpPD, serta para guru lainnya yang tidak dapat penulis

sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatiannya senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan. Penulis haturkan rasa hormat dan terima kasih yang tak terhingga.

7. Direktur dan mantan Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik

Medan, RSU Dr. Pirngadi Medan, yang telah memberikan fasilitas dan kesempatan yang seluas-luasnya kepada penulis dalam menjalani pendidikan.

8. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan dan Ketua TKP-PPDS Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan

kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

9. Dr Putri C Eyanoer, Ms.Epi selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam penyusunan tesis ini.

10. Dr. Yosia Ginting, SpPD-KPTI, DR. Dr Umar Zein, SpPD-KPTI yang bersedia memberikan rekomendasi kepada penulis untuk mengikuti ujian masuk Program Pendidikan Dokter Spesialis Penyakit Dalam, serta kepada yang telah membantu membuka jalan bagi penulis untuk menjadi bagian dari keluarga besar Ilmu Penyakit Dalam.

11. Seluruh perawat PUSYANSUS Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik

Medan, tanpa bantuan mereka tidak mungkin penulis dapat menyelesaikan penelitian ini.

12. Teman-teman seangkatan penulis yang memberikan dorongan semangat : Dr.

Yudi Andre Marpaung, Sp.PD, Dr. Siti Taqwa F. Lubis, SpPD, Dr. Dika Iyona

Sinulingga, Dr. Lisa Yulianti, Dr. Rahmat Suhita Wahyu, Dr. Yuswita Santi

Siregar, Dr. Raden Arief Banu Pradipta, Dr. Hendrik Sarumpaet, dan Dr. Aini

Pertiwi, serta seluruh rekan seperjuangan peserta PPDS Ilmu Penyakit Dalam

FK-USU, yang telah memberikan banyak dukungan dengan persahabatan dan kerja sama dalam menjalani kehidupan sebagai residen.

13. Seluruh perawat/paramedis di berbagai tempat di mana penulis pernah bertugas selama pendidikan, terima kasih atas bantuan dan kerja sama yang baik selama ini.

14. Para pasien yang telah bersedia ikut dalam penelitian ini sehingga penulisan tesis ini dapat terwujud.

15. Bapak Syarifuddin Abdullah, Kak Lely Husna Nasution, Deni, Yanti, Wanti,

Tanti, Erjan Ginting, Fitri, Ita dan seluruh pegawai administrasi Departemen

Ilmu Penyakit Dalam FK-USU, yang telah banyak membantu memfasilitasi penulis dalam menyelesaikan tugas pendidikan.

Sembah sujud dan terimakasih tak terhingga penulis haturkan kepada kedua

orangtua penulis tercinta, Ayahanda Dr.Mission Peranginangin dan Ibunda Kasta

Jenny br Tarigan, atas segala jerih payah, pengorbanan, dan kasih sayang tulus telah

melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tanpa henti, memberikan dukungan moril dan materil, serta mendorong penulis dalam berjuang menapaki hidup dan mencapai cita-cita. Tak akan pernah bisa penulis membalas jasa-jasa Ayahanda dan Ibunda. Semoga Tuhan Yang Maha Kuasa senantiasa memberikan kesehatan, kekuatan, dan umur yang berkah bagi ayahanda dan ibunda penulis. Amin.

Terima kasih sebesar-besarnya kepada saudari kandung penulis, Siska Apulina

br Peranginangin, Spd dan Sylvia Suzanna br Peranginangin, serta segenap

keluarga besar penulis yang telah banyak memberikan bantuan moril, semangat dan doa tanpa pamrih selama pendidikan, sehingga penulis dapat sampai di titik ini, yang tak lain merupakan pencapaian keluarga besar yang dicita-citakan bersama.

Rasa terimakasih penulis ucapkan kepada keluarga bapak dr. Yosia Ginting,

SpPD-KPTI beserta ibu Diana Ernawaty br Kaban, serta teman sejawat dr. Epifania

Yoan Theresa br Ginting Jawak yang telah banyak berjasa memberikan arahan dan

bantuan kepada penulis selama masa pendidikan, hanya doa yang dapat penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Pengasih, agar senantiasa diberi sukacita, kesehatan dan umur yang berkah, dan semoga kemurahan hati serta kebaikan yang telah bapak dan ibu serta keluarga besar berikan kepada penulis akan terbalaskan berlipat ganda.

Akhirnya dengan segala kerendahan hati, penulis sampaikan pula terima kasih yang setulus-tulusnya kepada semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah membantu baik secara langsung maupun tidak langsung selama pendidikan maupun dalam penyelesaian tesis ini. Izinkanlah penulis menyampaikan permohonan maaf kepada semua pihak yang terkait atas segala kekurangan dan kesalahan selama penulis mengikuti Pendidikan Ilmu Penyakit Dalam dan dalam penulisan tesis ini.

Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih dan Penyayang senantiasa memberikan limpahan rahmat dan karuniaNya kepada kita semua dan semoga penelitian ini dapat bermanfaat bagi kita dan masyarakat.

Medan, Desember 2013 Penulis

DAFTAR ISI

Halaman Abstrak..................................................................................................... i Abstract.................................................................................................... ii Kata Pengantar......................................................................................... iii Daftar Isi.................................................................................................. viii Daftar Tabel............................................................................................. x Daftar Gambar......................................................................................... xi Daftar Singkatan dan Lambang............................................................... xii Daftar Lampiran....................................................................................... xiii

BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang.................................................................

1 1.2 Perumusan Masalah.........................................................

1.3 Hipotesa........................................................................... 3

1.4 Tujuan Penelitian............................................................. 3 1.5 Manfaat Penelitian...........................................................

4 1.6 Kerangka Konseptual......................................................

4 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 HIV/AIDS…………………………………………........

5 2.1.1Patogenesis Infeksi dan Siklus Hidup HIV...................

6 2.1.2 Klasifikasi Klinis HIV/AIDS.…..................................

7 2.1.3 Tatalaksana Pemberian ART........................................

2.1.4 Pemantauan Klinis dan Laboratorium selama Terapi ART Lini Pertama ......................................................

9 2.2 Antiretroviral...................................................................

10 2.2.1 Reverse Transcriptase Inhibitor....................................

11 2.2.1.1 Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor..............

11 2.2.1.2 Non-Nucleoside Reverse Transcripatse Inhibitor.....

11 2.2.1.3Nukleotide Reverse Transcriptase Inhibitor...............

11 2.2.2 Protease Inhibitor..........................................................

12 2.2.3 Fusion atau Inhibisi Entry............................................

12 2.3 Nevirapine.......................................................................

12 2.3.1 Farmakodinamik...........................................................

14 2.3.2 Farmakokinetik dan Metabolisme................................

2.3.3 Farmakokinetik Nevirapine Sekali Sehari dan Dua Kali Sehari...................................................................

2.3.4 Parameter Farmakokinetik Nevirapine dan Respon Virologi........................................................................

2.3.5 Hubungan Antara Farmakokinetik Nevirapine Dengan Toksisitas.......................................................

19 2.3.6 Keamanan dan Efek Samping......................................

20 2.3.7 Uji Klinis Dosis Nevirapine Pada Manusia..................

2.3.8 Uji Klinis Pemberian Nevirapine Sekali Sehari dan Penyederhanaan Dosis.................................................

24 2.3.8.1 2NN Study.................................................................

25 2.3.8.2 Spanish Scan Study...................................................

26 2.3.8.3 VIRGO Study...........................................................

27 2.3.8.4 Penelitian Negredo....................................................

2.3.8.6 NODy Study..............................................................

39 BAB IV HASIL PENELITIAN 4.1 Distribusi Karakteristik Pasien Secara Umum................

56 DAFTAR KEPUSTAKAAN..................................................................

6.2 Saran................................................................................

50 BAB VI KESIMPULAN dan SARAN 6.1 Kesimpulan......................................................................

49 BAB V PEMBAHASAN..................................................................

4.4 Efek Samping..................................................................

4.2.2 Parameter Klinis...........................................................

4.3.1 Parameter Imunologi....................................................

42 4.3 Efektifitas........................................................................

4.2 Karakteristik Dasar Kelompok Penelitian.......................

38 3.11 Analisa Data..........................................…………........

2.3.8.6 DAUFINStudy...........................................................

33 3.4 Kriteria Inklusi.................................................................

2.3.9 Hubungan frekuensi minum obat, tingkat kepatuhan dan keberhasilan terapi................................................

31 BAB III METODOLOGI PENELITIAN 3.1 Desain Penelitian.............................................................

33 3.2 Waktu dan Tempat Penelitian.........................................

33 3.3 Populasi, Sampel, dan Besar Sampel..............................

34 3.5 Kriteria Eksklusi..............................................................

37 3.10 Kerangka Kerja..............................................................

34 3.6 Definisi Operasional........................................................

34 3.7 Teknik Pengelompokan Pasien Penelitian.......................

3.8 Rejimen Pengobatan........................................................

3.9 Teknik Pengumpulan Data..............................................

DAFTAR TABEL

44 4.4 Perbandingan kadar CD4 sebelum dan sesudah terapi.............

48 4.11 Perbandingan kadar SGOT dan SGPT.....................................

4.10 Data 5 orang pasien yang mengalami penurunan berat badan pada akhir penelitian................................................................

47 4.9 Perbandingan rerata peningkatan berat badan setelah terapi...

47 4.8 Perbandingan berat badan sebelum dan sesudah terapi...........

46 4.7 Perubahan berat badan pasien pada akhir penelitian................

4.6 Perbaikan gejala klinis setelah intervensi terapi antiretroviral..............................................................................

45 4.5 Perbandingan rerata peningkatan kadar CD4 setelah terapi.....

4.3 Perbandingan jumlah pasien yang memenuhi kriteria efektif pada kedua kelompok...............................................................

Nomor Judul Halaman 2.1 Klasifikasi Klinis HIV berdasarkan kriteria WHO..................

40 4.2 Karakteristik dasar pasien masing-masing kelompok..............

24 4.1 Distribusi karakteristik pasien secara keseluruhan...................

15 2.6 ARV yang telah disetujui sekali sehari....................................

2.5 Median kadar steady-state plasma parameter farmakokinetik nevirapine dalam dosis 400mg sekali sehari dan 200mg dua kali sehari pada penderita HIV.................................................

2.4 Obat Protease Inhibitor

9 2.3 ARV golongan Reverse Transcriptase Inhibitors.....................

8 2.2 Paduan ARV sebagai lini pertama............................................

DAFTAR GAMBAR

Nomor Judul Halaman 2.1 Siklus Hidup dan Patogenesis HIV dan target ARV................

7 2.2 Struktur kimia nevirapine.........................................................

2.3 Kurva median konsentrasi steady-state plasma nevirapine berdasarkan waktu pada 20 penderita HIV setelah pemberian nevirapine 400mg sekali sehari dan 200mg dua kali sehari.....

4.1 Grafik kadar CD4 kelompok dosis tunggal sebelum terapi

43 dan sesudah terapi..........................................................

4.2 Grafik kadar CD4 kelompok dosis terbagi sebelum terapi

44 dan sesudah terapi..........................................................

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

SINGKATAN Nama Pemakaian pertama kali pada halaman

Centeres for Disease Control and Prevention

14 CSF Cerebral spinal fluid

13 IC

12 CYP450 Cytochrome P 450

12 gp glycoprotein

11 PI Protease Inhibitor

Inhibitors

7 NtRTI Nukleotide Reverse Transcriptase

7 CDC

HIV Human Immunodeficiency Virus i AIDS Acquired immunodeficiency syndrome i ARV Anti retroviral i SGOT Serum glutamic oxaloacetic transaminase i

6 VL Viral load

6 DNA Deoxyribonucleic acid RT Reverse transciptase

5 RNA Ribonucleic acid

5 NAPZA Narkotika, psikotropika, dan zat aditif

1 ODHA Orang dengan HIV dan AIDS

inhibitors

1 NRTI Nucleoside reverse transcriptase

1 NVP Nevirapine

inhibitor

SGPT Serum glutamic-pyruvic transaminase i CD4 Cluster Designation 4 i WHO World Health Organization i NNRTI Non-nucleoside reverse transcriptase

PERBANDINGAN EFEKTIFITAS DAN KEAMANAN PEMBERIAN NEVIRAPINE DOSIS TUNGGAL DAN DOSIS TERBAGI SEBAGAI KOMBINASI TERAPI ANTIRETROVIRAL PADA PASIEN HIVAIDS TESIS