Perbandingan Nilai Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) pada Pasien Tuberkulosis Paru dan Multi-Drug Resistant (MDR) TB di RSUP H. Adam Malik Medan
TESIS
MENILAI KEFEKTIFAN NILAI NEUTROFIL LIMFOSIT RASIO
(NLR) PADA PASIEN TUBERKULOSIS PARUDI RSUP.H.ADAM MALIK MEDAN Oleh: DELORES ELISABETH SORMIN NIM. 117041163 PROGRAM PENDIDIKAN MAGISTER KEDOKTERAN DEPARTEMEN PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN USU / SMF PARU RSUP H ADAM MALIK MEDAN 2016
TESIS PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I DEPARTEMEN PULMONOLOGI DAN ILMU KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA / RUMAH
SAKIT UMUM PUSAT HAJI ADAM MALIK MEDAN Judul Penelitian : Perbandingan Nilai Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) pada Pasien Tuberkulosis Paru dan Multi-Drug Resistant
(MDR) TB di RSUP H. Adam Malik Medan Nama Peneliti : Delores Elisabeth Sormin Fakultas : Kedokteran Universitas Sumatera Utara Program Studi : Program Pendidikan Dokter Spesialis I
Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Jangka Waktu : 12 (dua belas) bulan Biaya Penelitian : Rp. 15.500.000,- Lokasi Penelitian : RSUP Haji Adam Malik Medan Pembimbing : dr.Parluhutan Siagian, MKed (Paru), Sp.P(K)
DR. dr. Bintang Y.M.Sinaga, MKed (Paru),Sp.P(K) dr. Putri CE,MS.Epid, PhD
PERNYATAAN
Judul Penelitian : Perbandingan Nilai Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) padaPasien Tuberkulosis Paru dan Multi-Drug Resistant (MDR) TB di RSUP H. Adam Malik Medan Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat orang lain yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam rujukan.
Yang Menyatakan, Peneliti dr. Delores Elisabeth Sormin Telah diuji pada Tanggal : 13 Desember 2016 PANITIA PENGUJI TESIS Prof. dr. Luhur Soeroso, Sp.P (K) Prof. dr. Tamsil Syafiuddin, Sp.P (K) dr. Hilaluddin Sembiring, Sp.P (K),DTM&H dr. H. Zainuddin Amir, M.Ked (Paru), Sp.P (K) dr. Widirahardjo, Sp.P(K) DR. dr. Fajrinur Syarani, M.Ked(Paru), Sp.P (K) dr. Pandiaman Pandia, M.Ked(Paru), Sp.P (K) DR. dr. Amira Permatasari Tarigan, M.Ked(Paru), Sp.P (K) dr. Noni Soeroso, M.Ked (Paru), Sp.P (K) dr. Setia Putra Tarigan, M.Ked (Paru), Sp.P (K)
ABSTRAK
Latar belakang:. Keterlambatan diagnosis dan ketidakpatuhan dalam pengobatan
tuberkulosis akan meningkatkan risiko terjadinya MDR TB. WHO menganjurkan penggunaan GenXpert MTB/RIF sebagai alat diagnostik MDR TB. Namun ketersediaan sarana GenXpert MTB/RIF masih menjadi kendala dan belum dimiliki oleh semua sarana kesehatan. Nilai Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) diduga dapat digunakan untuk memperkirakan kemungkinan kasus MDR TB. Penelitian ini ditujukan untuk menilai perbandingan nilai NLR pada pasien TB Paru dan MDR TB.
Metode: Penelitian deskriptif case series dengan 100 pasien TB dan 100 pasien
MDR TB diteliti dari Januari – Desember 2015 di RSUP H Adam Malik Medan, dan dilakukan pemeriksaan hitung jenis leukosit dari darah tepi untuk mendapatkan nilai NLR
Hasil: Rerata kadar NLR pasien TB adalah 4,62, sedangkan pasien MDR TB
adalah 3,28. Terdapat perbedaan signifikan kadar NLR pada pasien TB dengan MDR TB (p<0.001). Nilai cut-off kadar NLR dengan analisis kurva ROC adalah 2.91 dengan tingkat sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi positif, nilai prediksi negatif NLR, dan akurasi dalam membedakan TB dengan MDR TB berturut-turut adalah 77%, 50%, 60,6%, 68,4% dan 63,5%.
Kesimpulan: Nilai NLR < 2,91 dapat digunakan sebagai penanda MDR TB dan
membantu sebagai alat skrining pada keadaan yang sulit mendapat gold standard. Kata Kunci: NLR, TB, MDR TB, uji diagnostikKATA PENGANTAR
Segala puji syukur dan terima kasih penulis ucapkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, Maha Pengasih dan Penyayang, sumber dari segala karunia, Penolong dan Kekuatan, atas berkat rahmat dan kasihNya penulis dapat menyelesaikan tulisan akhir ini yang berjudul “Perbandingan Nilai Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) pada Pasien Tuberkulosis Paru dan Multi-Drug Resistant (MDR) TB di RSUP H.Adam Malik Medan“. Tulisan ini merupakan persyaratan dalam penyelesaian pendidikan keahlian di Departemen Pulmonologi & Kedokteran Respirasi FK USU/SMF Paru RSUP H Adam Malik Medan. Keberhasilan penulis dalam menyelesaikan penelitian ini tidak terlepas dari bantuan, bimbingan dan pengarahan dari berbagai pihak baik dari guru-guru yang penulis hormati, teman sejawat asisten Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU, paramedis dan non medis serta dorongan dari pihak keluarga. Pada kesempatan ini penulis menyampaikan penghargaan dan rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:
Prof. dr. H. Luhur Soeroso, Sp.P(K) sebagai Ketua Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU/ SMF Paru RSUP H Adam Malik Medan, yang tiada henti-hentinya memberikan bimbingan Ilmu Pengetahuan, arahan, petunjuk serta nasehat dalam cara berpikir, bersikap dan berprilaku yang baik selama masa pendidikan, yang mana hal tersebut sangat berguna di masa yang akan datang.
DR.dr.Bintang YM Sinaga, MKed(Paru),Sp.P(K) sebagai koordinator penelitian ilmiah di Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU/ SMF Paru RSUP H Adam Malik Medan sekaligus sebagai Pembimbing tesis yang telah banyak memberikan bantuan, dorongan, bimbingan, pengarahan dan masukan dalam rangka penyusunan dan penyempurnaan tulisan ini.
Prof.H.Tamsil Syafiuddin,Sp.P(K) sebagai guru yang saya hormati yang telah banyak memberikan ilmu pengetahuan, bimbingan, masukan dan dorongan selama penulis menjalani masa pendidikan hingga menyelesaikan tulisan ini. dr.Amiruddin,Sp.P sebagai Ketua Perhimpunan Dokter Paru Indonesia
(PDPI) cabang Sumatera Utara, yang telah banyak memberikan bantuan, dorongan, bimbingan, pengarahan dan masukan dalam rangka penyusunan dan penyempurnaan tulisan ini. dr.P.S.Pandia, MKed(Paru), Sp.P(K) sebagai Sekretaris Departemen
Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU/ SMF Paru RSUP H Adam Malik Medan, yang telah banyak memberikan penulis bantuan, masukan dan arahan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan tulisan ini. dr. Muhammad Rusda, MKed(OG),Sp.OG(K) sebagai Ketua Tim Koordinator Program Pendidikan Dokter Spesialis yang telah memberikan kesempatan kepada penulis dalam melakukan penelitian ini.
DR.dr.Amira P.Tarigan,MKed(Paru),SpP(K) sebagai Ketua Program Studi Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU/ SMF Paru RSUP H Adam Malik Medan, yang telah banyak memberikan bimbingan dan ilmu pengetahuan, semangat, bantuan, dorongan dan nasehat yang sangat berguna selama penulis menjalani masa pendidikan. dr. Noni N. Soeroso, MKed(Paru), Sp.P(K) sebagai Sekretaris Program
Studi Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU/ SMF Paru RSUP H Adam Malik Medan yang senantiasa tiada jemunya membantu, mendorong dan memotivasi serta membimbing dan menanamkan disiplin, ketelitian, berpikir dan berwawasan ilmiah serta selalu mendorong penulis dalam menyelesaikan tulisan ini. dr. Parluhutan Siagian, MKed(Paru), Sp.P(K) sebagai pembimbing akademik dan pembimbing tesis, yang dengan penuh kesabaran dan senantiasa tiada jemunya memberi bimbingan, arahan, bantuan teknis, masukan, dan dorongan selama masa pendidikan dan dalam penyempurnaan penelitian ini, sehingga penulis dapat menyelesaikan tulisan ini. dr. Putri CE,MS.Epid,Phd sebagai pembimbing statistik yang telah banyak membantu dan membuka wawasan penulis dalam bidang statistik dan dengan penuh kesabaran memberi bimbingan sehingga penulis dapat menyelesaikan tulisan ini.
Penghargaan dan rasa terimakasih juga tak lupa penulis sampaikan kepada guru dan supervisor yang terhormat dr. Pantas Hasibuan,MKed(Paru),SpP(K), dr.H.Hilaluddin Sembiring, DTM&H,Sp.P(K), dr.H.Zainuddin Amir, MKed(Paru) Sp P(K), dr. Widirahardjo,Sp.P(K), Dr.dr.Fajrinur Syarani,MKed(Paru),Sp.P(K), dr.Setia Putra Tarigan Sp P(K), dr. Netty Y Damanik Sp P, dr. Ucok Martin SpP, dr. Syamsul Bihar, M.Ked(Paru), Sp.P, dr. Ade Rahmaini,MKed(Paru) SpP, yang telah banyak memberikan ilmu pengetahuan dan pengalaman yang sangat bermanfaat bagi penulis, bantuan, masukan dan pengarahan selama menjalani pendidikan.
Penghargaan dan ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada yang terhormat Dekan Fakultas Kedokteran USU Medan, Direktur RSUP H Adam Malik Medan, Poli Infeksi RSUP H Adam Malik Medan, yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan kepada penulis dalam mengambil data penelitian dan menyelesaikan penelitian ini.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada teman sejawat peserta Program Studi Pendidikan Spesialisasi Pulmonologi & Kedokteran Respirasi khususnya dr.Andika Pradana yang telah banyak membantu penulis dalam menyelesaikan penelitian ini, pegawai tata usaha, perawat/petugas poliklinik, ruang rawat inap, instalasi perawatan intensif, instalasi gawat darurat RSUP H Adam Malik atas bantuan dan kerja sama yang baik selama menjalani masa pendidikan.
Dengan rasa hormat dan terima kasih yang tiada terbalas penulis sampaikan kepada Ayahanda Ir. Thambun Sormin dan Ibunda D.br.Simamora,S.Psi tercinta yang telah membesarkan, mendidik dan memberi dukungan baik materiil maupun spritual, dorongan semangat dan pengorbanan yang tidak jemu-jemunya dengan sepenuh hati, pikiran, dan tenaga serta doa kepada penulis selama menjalani masa pendidikan hingga dapat menyelesaikan penelitian ini. Terimakasih juga penulis sampaikan kepada ayah dan ibu mertua Drs.MR.Sinaga dan Dra. M.br.Sirait atas semangat dan doa kepada penulis hingga dapat menyelesaikan pendidikan ini.
Demikian juga terutama kepada suamiku tercinta Manongtong Sinaga, ST serta anakku tersayang Anne Malona Louise Sinaga yang selalu setia dalam suka dan duka, penuh pengertian, kesabaran dan pengorbanannya kepada penulis selama menjalani pendidikan. Tiada kata yang dapat diucapkan selain ungkapan rasa terima kasih dan penghargaan atas segala kesetiaan maupun dukungan semangat kalian selama ini.
Akhirnya pada kesempatan ini perkenankan penulis menyampaikan permohonan maaf yang sebesar-besarnya atas segala kekurangan, kekhilafan dan kesalahan yang pernah diperbuat selama ini. Semoga ilmu, keterampilan dan pembinaan kepribadian yang penulis dapatkan selama ini dapat bermanfaat bagi agama, nusa dan bangsa dan mendapat restu dari Tuhan Yang Maha Esa.
Medan, Desember 2016 Penulis dr. Delores Elisabeth Sormin
RIWAYAT HIDUP PENULIS
Data Pribadi Nama : dr. Delores Elisabeth Sormin Tempat/Tanggal Lahir : Medan/ 24 Juni 1985 Suku/Bangsa : Batak / Indonesia Agama : Kristen Protestan Alamat : Jl.Ambai No. 80 A Medan 20222 Email : delores.sormin @yahoo.co.id PENDIDIKAN 1.
tamat 1997 SD Budi Murni VI Medan 2. tamat 2000
SMP Budi Murni III Medan 3. tamat 2003
SMA Negeri 1 Medan 4. tamat 2008
FK Universitas Sumatera Utara
PERKUMPULAN PROFESI
Anggota IDI Kota Medan Perhimpunan Dokter Paru Indonesia
DAFTAR ISI
Halaman LEMBAR PERSETUJUAN .................................................. i LEMBAR USULAN PENELITIAN .................................... ii LEMBAR PERNYATAAN..................................................... iii LEMBAR PANITIA PENGUJI TESIS ................................ iv ABSTRAK................................................................................ v DAFTAR RIWAYAT HIDUP ............................................... xii DAFTAR ISI .......................................................................... xiii DAFTAR ISTILAH................................................................ . xvi DAFTAR TABEL................................................................... . xvii DAFTAR GAMBAR.............................................................. . xviii BAB 1 PENDAHULUAN ..............................................1 1.1 Latar Belakang ...............................................
1 1.2 Perumusan Masalah .......................................
3 1.3 Tujuan Penelitian ..........................................
4 1.3.1. Tujuan Umum ......................................
4 1.3.2. Tujuan Khusus......................................
4 1.4 Manfaat Penelitian .........................................
4 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA .....................................
6 2.1 Perkembangan TB paru dan MDR TB ...........
6 2.2 Kuman TB ...... ................. .............................
9 2.3 Diagnosis ....................................................
11 2.4 Multi Drug Resistant (MDR) TB ...................
17 2.5 GenXpert MTB/RIF .......................................
23 2.6 Pengobatan.....................................................
28
2.7 Hematopoesis..................... ............................
35 2.7.1 Neutrofil.....................................................
38 2.7.2 Limfosit......................................................
40 2.8 Imunopatogenesa TB ..................................... .....
41 2.9 Peranan Neutrofil dalam imunopatogenesa TB.....
48 2.10 Peranan Limfosit dalam imunopatogenesa TB....
56 2.11 Studi NLR............................................... ...... ....
58 BAB 3 METODE DAN BAHAN ...................................
62 3.1. Desain Penelitian ..........................................
62 3.2. Waktu dan Tempat Penelitian .......................
62 3.3. Subjek Penelitian ..........................................
62 3.3.1 Populasi Penelitian ................................
62 3.3.2 Sampel Penelitian ..................................
62 3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi .........................
64 3.4.1 Kriteria Inklusi............................................
64 3.4.2 Kriteria Eksklusi.........................................
64 3.5 Besar sampel .................................................
64 3.6.Teknik pengumpulan data ..............................
64 3.7. Kerangka Operasional ...................................
64 3.8. Identifikasi variabel.......................................
65 3.9. Cara Kerja .....................................................
65
3.9.1 Prosedur hapusan langsung sputum BTA
66 3.9.2 Prosedur hitung jenis leukosit darah tepi...
67 3.10. Analisis data ................................................
68 3.11. Defenisi Operasional........................................
68 3.12. Jadwal penelitian.............................................
69
3.13. Perkiraan biaya penelitian................................
69 BAB 4 HASIL DAN PEMBAHASAN.............. ............. ....
70 4.1. Karakteristik Sampel.........................................
70 4.2. Neutrofil Limfosit Rasio ............................... ...
72 4.3. Cut Off NLR.......................................................
74 4.4. Uji Diagnostik NLR.............................................
75 4.5. Pembahasan......................................................
76
4.5.1. NLR sebagai alat diagnostik TB dan pneumonia............................................ 76
4.5.2. Peran neutrofil pada tuberkulosis...................... 77
4.5.3. Mekanisme deplesi neutrofil ......................... 78
4.5.4. Faktor-faktor yang mempengaruhi nilai NLR.......... 80
4.5.5. Peran NLR prediktor kegagalan pengobatan............. 82
4.5.6. Kelebihan dan kekurangan penelitian........................ 83
BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN....................................... 85 5.1. Kesimpulan.....................................................
85 5.2. Saran ............................................................. .
85 DAFTAR PUSTAKA ............................................................. 86
LAMPIRAN1 ......................................................................... . 90 LAMPIRAN 2.................................................................................. 92 LAMPIRAN3 ......................................................................... ......... 93
DAFTAR ISTILAH
MDR = Multi Drug Resistant DOTS = Direct Observed Treatment Shortcourse
ISTC = International Standard for Tuberculosis Care BTA = Bakteri Tahan Asam NLR = Neutrofil Limfosit Rasio OAT = Obat Anti Tuberkulosis KDT = Kombinasi Dosis Tetap Km = Kanamisin Lfx = Levofloxacin Eto = Etionamide Cs = Sikloserin Z = Pirazinamid Mfx = Moxifloxacin NAAT = Nucleic Acid Amplification Test
IUATLD = International Union Against Tuberculosis and Lung Disease
IFN- γ = Interferon Gamma CRP = C-Reactive Protein MHC = Major Histocompability Complex
DAFTAR TABEL
HalamanTabel 1.Laporan Kasus TB thn 2013 .......................................
9 Tabel 2.Gen yang berperan pada resistensi OAT .....................
21 Tabel 3.Jenis OAT................................................... .................
29 Tabel 4.Dosis Kategori Satu......................................................
30 Tabel 5.Dosis Kategori Dua............................................................. 31 Tabel 6.Jenis OAT MDR TB.................... ................................
32 Tabel.7 Dosis OAT MDR TB .................................................... 32
Tabel 4.1 Karakteristik Sampel Penelitian......................................... 71Tabel 4.2 Karakteristik MDR TB berdasarkan kriteria suspek.......... 73Tabel 4.3 Distribusi NLR.............................................. ................ 73Tabel 4.4 Tabel 2x2 NLR.................................................................. 73
DAFTAR GAMBAR
HalamanGambar 1. Bakteri M.Tb pada pengecatan Ziehl Nielsen .........
10 Gambar 2 Alur Diagnosis TB Paru ..........................................
16 Gambar 3 Mekanisme Terjadinya MDR TB ............................
19 Gambar 4 Alur Diagnosis MDR TB .........................................
20 Gambar 5 Prosedur pemeriksaan GenXpert .............................
27 Gambar 6 Mekanisme kerja obat MDR TB ...............................
33 Gambar 7 Proses Hematopoesis ...............................................
37 Gambar 8 Jenis sel darah putih ................................................
38 Gambar 9 Fagositosis dan rekognisi M.Tb ...............................
43 Gambar 10 Sitokin pro inflamasi Infeksi MTB ........................
47 Gambar11Komponen innate dan adaptif pada TB ............... .
55 Gambar12 Sistem imunitas spesifik pada TB Paru............ .......
58 Gambar13 Kamar Hitung Neubauer dan Pipet Thoma.................... 68
TESIS PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I DEPARTEMEN PULMONOLOGI DAN ILMU KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA / RUMAH
SAKIT UMUM PUSAT HAJI ADAM MALIK MEDAN Judul Penelitian : Perbandingan Nilai Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) pada Pasien Tuberkulosis Paru dan Multi-Drug
Resistant (MDR) TB di RSUP H. Adam Malik Medan
Nama Peneliti : Delores Elisabeth Sormin Fakultas : Kedokteran Universitas Sumatera Utara Program Studi : Program Pendidikan Dokter Spesialis I
Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Jangka Waktu : 12 (dua belas) bulan Biaya Penelitian : Rp. 15.500.000,- Lokasi Penelitian : RSUP Haji Adam Malik Medan Pembimbing : dr.Parluhutan Siagian, MKed (Paru), Sp.P(K)
Dr. dr. Bintang Y.M.Sinaga, MKed (Paru),Sp.P(K) dr. Putri CE,MS.Epid, PhD