Korelasi Dosis Akumulasi Obat Kemoterapi Vinkristin Terhadap Kecepatan Hantar Saraf Pada Anak Penderita Leukemia Limfoblastik Akut
5
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1 . Obat kemoterapi vinkristin
Vinkristin adalah senyawa kimia
golongan alkaloid vinca yang berasal dari
tanaman Vinca Rosea yang memiliki anti kanker yang diberikan secara
intravena dan bekerja menghambat mitosis( menghentikan pembelahan sel )
sehingga menyebabkan sel mati. Obat vinkristin ini mengikat tubulin protein dan
menghentikan pembelahan sel selama fase metafase sel dan mengganggu
formasi mitotic spindle, spesifik pada fase M dan S sehingga sel kanker
mengalami apoptosis.10,11
VInkristin dapat berkerja dengan menghalangi sintesis asam nukleat dan
protein dengan pemblokan pada penggunaan asam glutamat. Vinkristin di
metabolisme di hati oleh enzim CYP3A4.1Obat kemoterapi vinkristin merupakan
salahsatu obat kemoterapi yang digunakan pada protokol pengobatan LLA.12,13
Obat kemoterapi vinkristin umumnya dosis yang diberikan adalah 1.5mg/m2
setiap kali pemberian, pemberian obat vinkristin pada fase induksi pengobatan
diberikan setiap 1 minggu selama enam siklus sehingga kadang memiliki efek
toksisitas baik di sistem saraf pusat maupun perifer.14,12,15
6
2.2 Toksisitas obat kemoterapi vinkristin
Mekanisme kerja obat-obat kemoterapi tidak bersifat selektif, maka selain sel
kanker yang dihancurkan, sel normal yang bersifat aktif membelah seperti sel
sumsum tulang, saluran pencernaan, folikel rambut dan sistem reproduksi juga
ikut terkena pengaruhnya.10,11,12
Efek samping dapat bersifat akut dan jangka panjang, dimana tingkat
kerusakan organ akibat efek samping kemoterapi berbeda pada tiap individu
tergantung berbagai faktor, antara lain jenis dan dosis kemoterapi, jangka waktu
pemberian, faktor individu seperti ras, status gizi, keadaan organ tempat
detoksikasi dan ekskresi obat tersebut.0bat kemoterapi vinkristin memiliki efek
toksisitas, antara lain :
• Neuropati perifer
Umumnya muncul pada jari tangan dan kaki dapat menyebabkan
kesulitan dengan melakukan aktifitas sehari-hari seperti menyalakan
tombol lampu. Neuropati perifer ini dimulai dalam beberapa hari atau
minggu dan biasanya hilang dalam beberapa bulan pengobatan.
• Kelelahan
selama dan setelah pengobatan. Umumnya hal ini dirasakan pada awal
pemberian obat kemoterapi vinkristin dan kembali normal dalam waktu 6
bulan sampai satu tahun.
7
• Konstipasi
Hal ini dirasakan pada 1 dari 3 orang (30%) umumnya dapat dicegah
dengan obat pencahar secara teratur
Nyeri
biasanya ringan dan baik dikontrol dengan suntikan anti sakit dan tablet
• Alopecia
Kerontokan rambut (alopecia) terjadi pada sekitar 1 dari 5 anak. tetapi
kerontokan rambut ini hanya bersifat sementara dan rambut akan tumbuh
kembali saat pengobatan kemoterapi selesai.11,16,17
2.3.Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy (CIPN)
Neuropati perifer adalah kelainan pada saraf perifer yang bersifat akut atau
kronik yang dibedakan berdasarkan jenis saraf perifer yang terlibat (motorik,
sensorik, autonom) yang disebabkan karena adanya gangguan pada mielin atau
akson di sel saraf schwan.16,17
Neuropati perifer ditegakkan dengan pemeriksaan KHS yang dapat
muncul baik secara klinis maupun secara eletrofisiologikal. Hal ini bisa
disebabkan antara lain yaitu toksin, infeksi, diabetes mellitus, penyakit kronis,
obat-obatan
antara
lain
obat
kemoterapi
vinkristin,
cisplatin,
taxanes,
thalidomide. Yang sering disebut chemotherapy- induced peripheral neuropathy
(CIPN ).Manifestasi neurologis pada susunan saraf perifer yang sering muncul
pada pengobatan kemoterapi adalah CIPN.5,7
8
chemotherapy- induced peripheral neuropathy (CIPN) adalah suatu kerusakan,
inflamasi atau degenerasi dari saraf perifer yang disebabkan penggunaan obat
kemoterapi. Gangguan yang terjadi meliputi kelainan pada 3 fungsi dari saraf
perifer yaitu sensorik, motorik, autonom. Umumnya disebabkan oleh obat
kemoterapi
seperti
vinkristin,
cisplatin,
taxanes,
thalidomide.Kemoterapi
Vinkristin merupakan penyebab utama CIPN pada penderita leukemia.Dampak
neurologis yang muncul adalah neuropati perifer dimana kehilangan sensasi di
daerah perifer merupakan hal yang dominan. Gejala yang umum diawali dengan
kebas, kesemutan di daerah jempol tangan dan kaki dan biasanya diikuti
dengan konstipasi sebagai neuropati autonom. Gejala ini diamati pada pasien
dengan persisten dan kehilangan sensasi yang berat.6,19,20
Patofisiologi terjadinya Chemotherapy-induced peripheral neuropathy
(CIPN)
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) disebabkan paparan
neurotoksik obat kemoterapi. Efek neurotoksik dari agen obat kemoterapi dapat
merusak berbagai komponen sistem saraf perifer termasuk akson dan sel tubuh
dari ganglion dorsal (yang menyebabkan degenerasi dari serabut saraf
intraepidermis), kerusakan mitokondria dan terjadinya stress oksidatif. Hal ini
dihubungkan dengan proses inflamasi yang terjadi akibat paparan dari obat
kemoterapi.21,22
9
Gambar 2.1. Patofisiologi CIPN21
Studi yang dilakukan di Italia tahun 2012 mengatakan bahwa pada 17 anak
yang dilakukan kemoterapi dengan menggunakan obat vinkristin, 4 diantaranya
secara klinis dan pemeriksaan KHS terdapat neuropati perifer. Dengan
akumulasi dosis vinkristin 1 hingga 3 mg.23 Studi di India tahun 2010 dari 20
anak yang telah dilakukan kemoterapi dengan obat vinkristin
10 anak
mengalami kelemahan saraf motorik dengan pemeriksaaan KHS didapatkan 6
anak mengalami neuropati perifer aksonal dengan pemberian dosis vinkristin
0.75 hingga 9.9 mg.24 Pada studi tahun 2009 di Amerika Serikat 37 anak dengan
LLA semuanya mengalami neuropati perifer dengan rata-rata akumulasi dosis
10
vinkristin pada anak laki-laki adalah 46.7 mg dan pada perempuan 34.5
mg.25Pada penelitian terbaru di India tahun 2013 dari 80 anak yang telah
menyelesaikan kemoterapi obat vinkristin 27 anak mengalami neuropati perifer
dengan akumulasi dosis obat vinkristin 25.8 mg.26
Pencegahan
Untuk pencegahan dari CIPN masih dalam beberapa studi, dilaporkan
pemberian glutamat, Vitamin E, dapat mencegah dari CIPN, tetapi masih dalam
penelitian lanjutan.12 Penggunaan gabapentin untuk mengurangi rasa nyeri pada
CIPN dapat dipertimbangkan. Pada pasien dewasa pada suatu studi
penggunaan gabapentin 45 persen dapat mengurangi rasa nyeri, tetapi untuk
pemberian pada anak masih dalam studi.6 Secara umum 49 persen pasien
dengan CIPN akan mengalami proses penyembuhan tanpa dilakukan
pengobatan.26,27
Menegakkan diagnosis
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) dapat terjadi karena
menurunnya KHS yang disebabkan adanya inflamasi axon sel saraf. Untuk
menegakkan kecepatan hantar saraf dapat digunakan pemeriksaan konduksi
saraf berupa pemeriksaan KHS.26 Pemeriksaan KHS dapat mendeteksi
kerusakan aksonal secara aktif dimana dapat diperlihatkan kerusakan berasal
dari akson atau dari mielin.15
11
2.4 Pemeriksaan kecepatan hantar saraf (KHS)
Pemeriksaan KHS adalah salah satu pemeriksaan neurologik yang bertujuan
untuk mengukur
KHS. Pemeriksaan ini dilakukan dengan cara meletakkan
perekam pada otot (untuk KHS motoris ) atau saraf (untuk KHS sensoris)
tertentu dan elektrode stimulator diatas saraf tepi yang hendak diperiksa. Akibat
rangsangan ini, akan timbul potensial sepanjang lintasan saraf tersebut.
Potensial aksi ini yang terjadi pada saraf motorik disebut Compound Musle
Action Potential (CMAP), dan pada saraf sensorik disebut Sensory Nerve Action
Potential (SNAP).28,29
Kecepatan hantar saraf motoris
Pemeriksaan
KHS
motorik
menggunakan
stimulasi
dengan
intensitas
supramaksimal (20 hingga 30 persen diatas stimulus maksimal) agar mengenai
seluruh akson saraf yang diperiksa. Hasil sumasi potensial serabut-serabut otot
akibat stimulasi tersebut berupa CMAP, yang berbentuk gelombang bifasik,
yang diawali dengan defleksi negatif. Untuk pengukuran KHS motoris.28
Compound Muscle Action Potential (CMAP) direkam minimal pada dua
lokasi sepanjang saraf karena adanya neuromuscular transmission time dan
muscle fiber propagation time tersebut. Dengan menstimulasi saraf tepi pada
dua titik yang berbeda sepanjang perjalanannya dan dengan menetapkan
interval waktu antara stimulus terhadap masing-masing respons, maka dapat
dihitung kecepatan hantar saraf (KHS).28,30
12
KHS dapat dihitung dengan menggunakan rumus :
KHS = Jarak antar stimulus proksimal dan distal (mm)
Latensi proksimal (mdet) – Latensi distal (mdet)
Kecepatan hantar saraf sensoris
Stimulasi pada serabut saraf sensoris akan menghasilkan potensial aksi yang
disebut SNAP. SNAP menggambarkan fungsi integritas ganglion dorsalis
(neuron sensoris) beserta seluruh akson sensoris. SNAP akan menurun atau
menghilang amplitudonya pada lesi yang mengenai ganglion dorsalis dan akson
saraf sensoris. Lesi yang letaknya proksimal dari ganglion dorsalis akan
memberikan gambaran SNAP yang normal.28,31
13
Tabel 1. Nilai normal KHS32
Usia
ulnar
median
peroneal
(minggu)
(m/detik)
(m/detik)
5
34.5
33.1
37.2
34.3
18
35.4
35.8
39.1
32.7
34
46.1
41.8
44.1
38.3
56
46.7
40,.2
46.7
39.8
88
51.6
47.5
49.5
44.5
140
56.1
54.9
52.2
48.4
(m/detik)
posterior tibial
(m/detik )
14
2.4 kerangka konseptual
PEMBERIAN OBAT KEMOTERAPI
VINKRISTIN PADA ANAK LLA
KECEPATAN HANTAR SARAF
MENURUN
NEUROPATI PERIFER
Keterangan : Faktor yang diamati dalam penelitian
Gambar 2.2 Kerangka konseptual
-
TOKSIN
-
INFEKSI
-
DM
-
PENYAKIT
KRONIS
-
OBATOBATAN
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1 . Obat kemoterapi vinkristin
Vinkristin adalah senyawa kimia
golongan alkaloid vinca yang berasal dari
tanaman Vinca Rosea yang memiliki anti kanker yang diberikan secara
intravena dan bekerja menghambat mitosis( menghentikan pembelahan sel )
sehingga menyebabkan sel mati. Obat vinkristin ini mengikat tubulin protein dan
menghentikan pembelahan sel selama fase metafase sel dan mengganggu
formasi mitotic spindle, spesifik pada fase M dan S sehingga sel kanker
mengalami apoptosis.10,11
VInkristin dapat berkerja dengan menghalangi sintesis asam nukleat dan
protein dengan pemblokan pada penggunaan asam glutamat. Vinkristin di
metabolisme di hati oleh enzim CYP3A4.1Obat kemoterapi vinkristin merupakan
salahsatu obat kemoterapi yang digunakan pada protokol pengobatan LLA.12,13
Obat kemoterapi vinkristin umumnya dosis yang diberikan adalah 1.5mg/m2
setiap kali pemberian, pemberian obat vinkristin pada fase induksi pengobatan
diberikan setiap 1 minggu selama enam siklus sehingga kadang memiliki efek
toksisitas baik di sistem saraf pusat maupun perifer.14,12,15
6
2.2 Toksisitas obat kemoterapi vinkristin
Mekanisme kerja obat-obat kemoterapi tidak bersifat selektif, maka selain sel
kanker yang dihancurkan, sel normal yang bersifat aktif membelah seperti sel
sumsum tulang, saluran pencernaan, folikel rambut dan sistem reproduksi juga
ikut terkena pengaruhnya.10,11,12
Efek samping dapat bersifat akut dan jangka panjang, dimana tingkat
kerusakan organ akibat efek samping kemoterapi berbeda pada tiap individu
tergantung berbagai faktor, antara lain jenis dan dosis kemoterapi, jangka waktu
pemberian, faktor individu seperti ras, status gizi, keadaan organ tempat
detoksikasi dan ekskresi obat tersebut.0bat kemoterapi vinkristin memiliki efek
toksisitas, antara lain :
• Neuropati perifer
Umumnya muncul pada jari tangan dan kaki dapat menyebabkan
kesulitan dengan melakukan aktifitas sehari-hari seperti menyalakan
tombol lampu. Neuropati perifer ini dimulai dalam beberapa hari atau
minggu dan biasanya hilang dalam beberapa bulan pengobatan.
• Kelelahan
selama dan setelah pengobatan. Umumnya hal ini dirasakan pada awal
pemberian obat kemoterapi vinkristin dan kembali normal dalam waktu 6
bulan sampai satu tahun.
7
• Konstipasi
Hal ini dirasakan pada 1 dari 3 orang (30%) umumnya dapat dicegah
dengan obat pencahar secara teratur
Nyeri
biasanya ringan dan baik dikontrol dengan suntikan anti sakit dan tablet
• Alopecia
Kerontokan rambut (alopecia) terjadi pada sekitar 1 dari 5 anak. tetapi
kerontokan rambut ini hanya bersifat sementara dan rambut akan tumbuh
kembali saat pengobatan kemoterapi selesai.11,16,17
2.3.Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy (CIPN)
Neuropati perifer adalah kelainan pada saraf perifer yang bersifat akut atau
kronik yang dibedakan berdasarkan jenis saraf perifer yang terlibat (motorik,
sensorik, autonom) yang disebabkan karena adanya gangguan pada mielin atau
akson di sel saraf schwan.16,17
Neuropati perifer ditegakkan dengan pemeriksaan KHS yang dapat
muncul baik secara klinis maupun secara eletrofisiologikal. Hal ini bisa
disebabkan antara lain yaitu toksin, infeksi, diabetes mellitus, penyakit kronis,
obat-obatan
antara
lain
obat
kemoterapi
vinkristin,
cisplatin,
taxanes,
thalidomide. Yang sering disebut chemotherapy- induced peripheral neuropathy
(CIPN ).Manifestasi neurologis pada susunan saraf perifer yang sering muncul
pada pengobatan kemoterapi adalah CIPN.5,7
8
chemotherapy- induced peripheral neuropathy (CIPN) adalah suatu kerusakan,
inflamasi atau degenerasi dari saraf perifer yang disebabkan penggunaan obat
kemoterapi. Gangguan yang terjadi meliputi kelainan pada 3 fungsi dari saraf
perifer yaitu sensorik, motorik, autonom. Umumnya disebabkan oleh obat
kemoterapi
seperti
vinkristin,
cisplatin,
taxanes,
thalidomide.Kemoterapi
Vinkristin merupakan penyebab utama CIPN pada penderita leukemia.Dampak
neurologis yang muncul adalah neuropati perifer dimana kehilangan sensasi di
daerah perifer merupakan hal yang dominan. Gejala yang umum diawali dengan
kebas, kesemutan di daerah jempol tangan dan kaki dan biasanya diikuti
dengan konstipasi sebagai neuropati autonom. Gejala ini diamati pada pasien
dengan persisten dan kehilangan sensasi yang berat.6,19,20
Patofisiologi terjadinya Chemotherapy-induced peripheral neuropathy
(CIPN)
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) disebabkan paparan
neurotoksik obat kemoterapi. Efek neurotoksik dari agen obat kemoterapi dapat
merusak berbagai komponen sistem saraf perifer termasuk akson dan sel tubuh
dari ganglion dorsal (yang menyebabkan degenerasi dari serabut saraf
intraepidermis), kerusakan mitokondria dan terjadinya stress oksidatif. Hal ini
dihubungkan dengan proses inflamasi yang terjadi akibat paparan dari obat
kemoterapi.21,22
9
Gambar 2.1. Patofisiologi CIPN21
Studi yang dilakukan di Italia tahun 2012 mengatakan bahwa pada 17 anak
yang dilakukan kemoterapi dengan menggunakan obat vinkristin, 4 diantaranya
secara klinis dan pemeriksaan KHS terdapat neuropati perifer. Dengan
akumulasi dosis vinkristin 1 hingga 3 mg.23 Studi di India tahun 2010 dari 20
anak yang telah dilakukan kemoterapi dengan obat vinkristin
10 anak
mengalami kelemahan saraf motorik dengan pemeriksaaan KHS didapatkan 6
anak mengalami neuropati perifer aksonal dengan pemberian dosis vinkristin
0.75 hingga 9.9 mg.24 Pada studi tahun 2009 di Amerika Serikat 37 anak dengan
LLA semuanya mengalami neuropati perifer dengan rata-rata akumulasi dosis
10
vinkristin pada anak laki-laki adalah 46.7 mg dan pada perempuan 34.5
mg.25Pada penelitian terbaru di India tahun 2013 dari 80 anak yang telah
menyelesaikan kemoterapi obat vinkristin 27 anak mengalami neuropati perifer
dengan akumulasi dosis obat vinkristin 25.8 mg.26
Pencegahan
Untuk pencegahan dari CIPN masih dalam beberapa studi, dilaporkan
pemberian glutamat, Vitamin E, dapat mencegah dari CIPN, tetapi masih dalam
penelitian lanjutan.12 Penggunaan gabapentin untuk mengurangi rasa nyeri pada
CIPN dapat dipertimbangkan. Pada pasien dewasa pada suatu studi
penggunaan gabapentin 45 persen dapat mengurangi rasa nyeri, tetapi untuk
pemberian pada anak masih dalam studi.6 Secara umum 49 persen pasien
dengan CIPN akan mengalami proses penyembuhan tanpa dilakukan
pengobatan.26,27
Menegakkan diagnosis
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) dapat terjadi karena
menurunnya KHS yang disebabkan adanya inflamasi axon sel saraf. Untuk
menegakkan kecepatan hantar saraf dapat digunakan pemeriksaan konduksi
saraf berupa pemeriksaan KHS.26 Pemeriksaan KHS dapat mendeteksi
kerusakan aksonal secara aktif dimana dapat diperlihatkan kerusakan berasal
dari akson atau dari mielin.15
11
2.4 Pemeriksaan kecepatan hantar saraf (KHS)
Pemeriksaan KHS adalah salah satu pemeriksaan neurologik yang bertujuan
untuk mengukur
KHS. Pemeriksaan ini dilakukan dengan cara meletakkan
perekam pada otot (untuk KHS motoris ) atau saraf (untuk KHS sensoris)
tertentu dan elektrode stimulator diatas saraf tepi yang hendak diperiksa. Akibat
rangsangan ini, akan timbul potensial sepanjang lintasan saraf tersebut.
Potensial aksi ini yang terjadi pada saraf motorik disebut Compound Musle
Action Potential (CMAP), dan pada saraf sensorik disebut Sensory Nerve Action
Potential (SNAP).28,29
Kecepatan hantar saraf motoris
Pemeriksaan
KHS
motorik
menggunakan
stimulasi
dengan
intensitas
supramaksimal (20 hingga 30 persen diatas stimulus maksimal) agar mengenai
seluruh akson saraf yang diperiksa. Hasil sumasi potensial serabut-serabut otot
akibat stimulasi tersebut berupa CMAP, yang berbentuk gelombang bifasik,
yang diawali dengan defleksi negatif. Untuk pengukuran KHS motoris.28
Compound Muscle Action Potential (CMAP) direkam minimal pada dua
lokasi sepanjang saraf karena adanya neuromuscular transmission time dan
muscle fiber propagation time tersebut. Dengan menstimulasi saraf tepi pada
dua titik yang berbeda sepanjang perjalanannya dan dengan menetapkan
interval waktu antara stimulus terhadap masing-masing respons, maka dapat
dihitung kecepatan hantar saraf (KHS).28,30
12
KHS dapat dihitung dengan menggunakan rumus :
KHS = Jarak antar stimulus proksimal dan distal (mm)
Latensi proksimal (mdet) – Latensi distal (mdet)
Kecepatan hantar saraf sensoris
Stimulasi pada serabut saraf sensoris akan menghasilkan potensial aksi yang
disebut SNAP. SNAP menggambarkan fungsi integritas ganglion dorsalis
(neuron sensoris) beserta seluruh akson sensoris. SNAP akan menurun atau
menghilang amplitudonya pada lesi yang mengenai ganglion dorsalis dan akson
saraf sensoris. Lesi yang letaknya proksimal dari ganglion dorsalis akan
memberikan gambaran SNAP yang normal.28,31
13
Tabel 1. Nilai normal KHS32
Usia
ulnar
median
peroneal
(minggu)
(m/detik)
(m/detik)
5
34.5
33.1
37.2
34.3
18
35.4
35.8
39.1
32.7
34
46.1
41.8
44.1
38.3
56
46.7
40,.2
46.7
39.8
88
51.6
47.5
49.5
44.5
140
56.1
54.9
52.2
48.4
(m/detik)
posterior tibial
(m/detik )
14
2.4 kerangka konseptual
PEMBERIAN OBAT KEMOTERAPI
VINKRISTIN PADA ANAK LLA
KECEPATAN HANTAR SARAF
MENURUN
NEUROPATI PERIFER
Keterangan : Faktor yang diamati dalam penelitian
Gambar 2.2 Kerangka konseptual
-
TOKSIN
-
INFEKSI
-
DM
-
PENYAKIT
KRONIS
-
OBATOBATAN