BAB 2 TINJAUAN KEPUSTAKAAN - Kadar LDL kolesterol pada penderita Penyakit Jantung Koroner setelah pemakaian simvastatin selama satu bulan

BAB 2 TINJAUAN KEPUSTAKAAN

  2 .1. LIPID

  Lipid adalah sturktural pembentuk sel, yang berfungsi sebagai komponen yang dibutuhkan dalam kebanyakan sel tubuh sekitar 80% dari kolesterol diproduksi oleh liver dan selebihnya didapat dari makanan yang kaya akan kandungan kolesterol seperti daging, telur dan produk berbahan dasar susu. bila jumlahnya berlebihan, dapat menumpuk dan mengendap pada dinding pembuluh darah dan

  (28) mengeras menjadi plak.

  Di dalam tubuh kita ditemukan tiga jenis lipid yaitu kolestrol, trigliserida, dan fosfolipid oleh karena itu sifat lipid yang susah larut dalam air, maka perlu dibuat bentuk yang terlarut , untuk itu dibutuhkan suatu zat terlarut yaitu suatu protein yang dikenal dengan nama apolipoprptein atau apoprotein. Senyawa lipid dengan

  (29) apoprotein ini dikenal dengan nama lipoprotein.

  Lipoprotein plasma yang mengandung apolipoprotein (apo) B 100 telah diidentifikasi sebagai kenderaan yang menstransport kolestrol ke dalam dinding arteri. lipoprotein berdensitas rendah (LDL), berdensitas menenggah (IDL), berdensitas sangat rendah

( 29 ). (VLDL) dan lipoprotein Lp (a) Setiap jenis lipoprotein memiliki Apo tersendiri. Sebagai contoh untuk VLDL, IDL, dan LDL mengandung Apo B 100, sedangkan Apo B 48 di temukan pada kilomikron, .Apo A1, Apo A2, dan Apo A3 Lditemukan terutama pada lipoprotein HDL dan kilomikron dan lipo protein ini terdiri atas kolestrol (bebas atau ester), trigliserida, fosfolipid dan apoprotein.

  (30) )

  Apoprotein ditemukan pada permukaan lipoprotein

  (31)

Gambar 2.1. Lipoprotein

  Dengan mengunakan ultrasentrifugasi, pada manusia dapat dibedakan enam jenis lipoprotein yaitu high-density lipoprotein (HDL), Low density lipoprotein (LDL), Intermediate –density lipoprotein (IDL), Very low density lipoprotein (VLDL), lipoprotein lp (a) ,

  (32 ),

  kilomikron. LDL adalah lipoprotein utama pengangkut kolestrol dalam darah yang terlibat dalam proses terjadinya penyakit jantung koroner. Oksidasi LDL ( ox-LDL ) memainkan peranan penting pada patogenesis aterosklerosis. Ox-LDL dapat di tangkap oleh makrofag melalui reseptor scavenger pada makrofag menyebabkan terbentuknya sel busa ( foam cell ). Penimbunan sel busa ini di ruang subendotel pembuluh darah merupakan bukti paling awal adanya pertumbuhan plak aterosklerotik yang dikenal sebagai fatty

  (5,6,33)

  steak. Pada penelitian Framingham mendapatkan bahwa LDL kolestrol merupakan suatu komponen yang aterogenik mempunyai

  (3,34 ) dampak klinis pada penyakit kardiovaskuler.

  Proses yang menyebabkan oksidasi LDL melibatkan radikal superoksida, oksida nitrat, hidrogen peroksida, dan oksidan lain. Anti oksidan misal nya Vitamin E, asam askorbat ( Vitamin C ), karotenoid, dan mungkin berperan melindungi LDL dari oksidasi.

  (35)

  Setiap partikel LDL mengandung sekitar 1500 melekul kolestrol ester dalam inti berminyak. Inti ini di kelilingi oleh mantel mengandung kolestrol 500 melekul, 800 melekul fosfolipid, dan satu

  (36) melekul apoprotein B 100.

  2.1.1. Metabolisme Lipoprotein Metabolisme lipoprotein terdiri tiga jalur yaitu jalur metabolisme eksogen, jalur metabolisme endogen, dan jalur reverse cholesterol transport. Kedua jalur pertama berhubungan dengan metabolisme LDL dan trigliserid, sedang jalur reverse cholesterol transport khusus mengenai

  (37)

  metabolisme HDL

  2.1.2. Jalur Metabolisme Eksogen Yaitu Lemak yang terdapat didalam makanan yang kita makan dan juga lemak yang dihasilkan dihati. Lemak yang terdapat dalam makanan terdiri atas trigliserida dan kolesterol. Lemak yang terdapat dari hati yang diekskresikan bersama

  (38) empedu ke usus halus.

  2.1.3. Jalur Metabolisme Endogen Di hati mensintesis Trigliserida dan kolesterol dan disekresi ke dalam sirkulasi sebagai lipoprotein VLDL.

  Apolipoprotein yang terkandung dalam VLDL adalah apolipoprotein B100. Dalam sirkulasi,trigliserid dalam VLDL akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL), dan VLDL berubah menjadi IDL yang juga akan mengalami hidrolisis dan berubh menjadi LDL. Sebagian dari VLDL, IDL, dan LDL akan mengangkut kolesterol ester kembali ke hati dan jaringan steroidogenik lainnya seperti kelenjar adrenal, testis, dan ovarium yang mempunyai reseptor untuk LDL.

  Sebagian lagi dari LDL akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh sel makrofag. Jumlah kolesterol yang akan teroksidasi tergantung dari kadar kolesterol yang terkandung

  (37,39) di LDL .

  2.1.4. Jalur Reverse Cholester Transfort Suatu proses yang membawa kolesterol dari jaringan kembali ke hepar. HDL merupakan lipoprotein yang berperan pada

  (38) jalur ini.

  2 .2. Penyakit Jantung Koroner ( PJK )

  Penyakit jantung koroner ( stenosis ≥ 70%) adalah penyakit jantung yang disebabkan kan oleh ada nya aterosklerosis pada pembuluh darah jantung sehingga mengakibatkan penyempitan dan penyumbatan pada pembuluh darah jantung, hal ini dapat mengakibatkan terganggu nya aliran darah menuju jantung, dan bila terjadi terus menerus dapat mengakibatkan kan jantung mengalami

  (10,11,40.)

  iskemia dan sampai infark, kejadian inilah yang disebut dengan serangan jantung, yang ditandai dengan ada nya rasa nyeri pada dada, seperti tertekan benda berat , rasa tercekik, atau rasa terbakar didada, rasa nyeri dirasakan dibelakang tulang dada di sebelah kiri, dan menyebar keseluruh dada. Sebagian kasus disertai

  (41) mual. muntah sesak nafas dan berkeringat.

  Penyakit Jantung Koroner tidak hanya menyerang laki-laki saja, wanita juga beresiko terkena Penyakit Jantung Koroner meskipun kasusnya tidak sebesar pada laki-laki. Pada orang yang berumur 65 tahun ke atas, ditemukan 20 % PJK pada laki-laki dan 12 % pada

  (10).

  wanita. .

  Di Indonesia penyakit jantung juga cenderung meningkat sebagai penyebab kematian. Data survei kesehatan rumah tangga (SKRT) tahun 1996 menunjukkan bahwa proporsi penyakit ini .(1). meningkat dari tahun ke tahun sebagai penyebab kematian menurut Badan Kesehatan Dunia (WHO), 60 % dari seluruh penyebab kematian penyakit jantung adalah penyakit Jantung Koroner (PJK), dengan manifestasi klinik terdiri dari penyakit jantung iskemik yang asimptomatis , angina pektoris stabil, sindroma koroner akut ( angina pektoris tidak stabil, infark miokard non ST elevasi dan infark miokard akut ST elevasi) dan kematian mendadak

  (19,20)

  karena jantung Faktor resiko yang berhubungan erat dengan terjadinya PJK adalah Diabetes melitus, hipertensi dan merokok, kurang berolah raga, stres, diet, tinggi lemak jenuh, diet rendah antioksidan dan (43). obesitas. Framingham Heart Study Prediction Score Sheets

  (42),

  dengan mengukur faktor risiko PJK pada laki-laki dan wanita berdasarkan usia, kadar kolesterol darah ( HDL dan LDL ), tekanan darah kebiasaan merokok dan adanya penyakit diabetes mellitus.

  Untuk mendiagnosa PJK ditegakkan dengan serangkaian pemeriksaan fisik, pemeriksaan elektrokardiografi (EKG) dan pemeriksaan laboratorium petanda jantung, treadmill serta pemeriksaan dengan kateterisasi jantung (angiografi), Kateterisasi jantung (angiografi) merupakan teknik yang diakui dunia internasional sebagai teknik terbaik dan terakurat untuk mendeteksi adanya sumbatan di pembuluh darah jantung. Pemeriksaan ini dapat memberikan informasi tentang lokasi lesi, derajat obstruksi ada tidaknya sirkulasi kolateral serta derajat penyempitan atau oklusi

  .(43,44)

  arteri koroner pada penderita PJK. . Ada nya stenosis pada PJK bila di jumpai derajad stenosis sama atau lebih dari 70 % ,minimal pada satu ateri koroner pada pemeriksaan Angiografi . jantung ( kateterisasi jantung ) Pada studi konsekutif yang dilakukan oleh Trianti M, dkk, tahun 2010. Didapatkan hubungan antara faktor risiko penyakit kardiovaskular dengan lokasi lesi aterosklerosis pada

  (18) arteri koronaria.

2.3. PATOGENESIS ATEROSKLEROSIS .

  Aterosklerosis penyebab utama morbiditas dan mortalitas di masyarakat yang sedang berkembang oleh karena adanya perubahan gaya hidup dan diet yang tidak sehat ( asupan lemak jenuh yang meningkat ), sehingga terjadi nya dislipidemia. Secara normal LDL kolesterol dapat masuk dan keluar dari intima , bila Kadar LDL tinggi didalam darah dia akan teperangkap menembus endotel masuk ke tunika intima, hal ini terjadi saat jumlah anti oksidan terbatas dan akan mengakibatkan terjadi oksidasi LDL yang dapat ditangkap oleh makrofag melalui reseptor scavenger pada makrofag menyebabkan terbentuk nya sel busa (foam cell), dan penimbunan sel busa diruang subendotel pembuluh darah yang

  (5,45,46)

  merupakan awal terbentuk nya aterosklerosis

  2.3.1. TAHAPAN ATEROSKLEROSIS Aterosklerosis terjadi melalui sejumlah tahapan, masing- masing tahap memerlukan waktu untuk mencapai tahapan berikutnya.

  A. Tahap awal (dini ) Pada tahap paling awal ini, secara makroskopik, belum terlihat perubahan pada dinding sel arteri, tetapi secara mikroskopik pada sub intima ditemukan sekelompok sel yang dalam sitoplasmanya terlihat gelembung-gelembung mirip busa sabun, karenanya disebut sel busa (foam cell). Sel busa ini berasal dari makrofag dan gelombang mirip busa tersebut

  (33 ) berisi ester kolesterol.

  B. Tahap pembentukan fatty streak Pembentukan fatty streak terjadi karna ada nya penumpukan

  (33 ) sel-sel busa sehingga mendesak endothelium. C. Tahap pembentukan ateroma. Secara makroskopis terlihat yang menonjol ke dalam lumen.

  (33).

  Di sini dijumpai ada nya sel busa,tumpukan lemak ekstra sel dan didalam sub intima juga dijumpai limfosit, sel-sel otot polos dan serat plaque (bercak berserat). Walaupun dalam keadaan terdesak, sel-sel endothelium masih terlihat utuh.

  D. Tahap lesi lanjut. Pada tahap ini terjadi nekrosis endothelium yang memicu (33 ). terjadinya thrombus.

  (33,73)

Gambar 2.2. Pembentukan Aterosklerosis

• 1,2. LDL masuk ke sub-endotelium dan dioksidasi oleh makrofag dan sel otot polos
• 3,4. Pengeluaran growth factor dan sitokin untuk menarik monosit tambahan

• 6,7,8. Penumpukan sel dan proliferasi sel otot polos menghasilkan pertumbuhan plak

  2.3.2. Faktor resiko Aterosklerosis Terbentuk nya aterosklerosis dapat di pengaruhi beberapa faktor antara lain: Yang tidak dapat di modifikasi

  ( umur.riwayat keluarga,jenis kelamin ) dan ada yang dapat

  

(47)

  dimodifikasi antara lain :

  1. Tekanan darah Tekanan darah yang tinggi ( Hipertensi ) merupakan faktor resiko yang penting pada usia diatas 45 tahun. Penyakit jantung iskemik 5 kali lebih sering pada individu di mana tekanan darah > 160/95 mmHg dari pada normo tensi (< 140 /

  (30,31,32) .

  90 mmhg ) Penyebab kerusakan vaskular dapat melalui akibat langsung dari kenaikan tekanan darah pada organ atau karena efek tidak langsung antara lain adanya angiotensin

  (48)

  dua, stres oksidatif

Tabel 2.1. Klasifikasi Tekanan Darah

  Klasifikasi Tekanan Darah Tekanan Tekanan Darah Sistolik Darah

  Diastolik Normal < 120 < 80 Prahipertensi 120-139 80-89 Hipertensi Derajat 1 140-159 90-99 Hipertensi Derajat 2

  ≥ 160 ≥ 100 Sumber : The Sevent Report of the Commite on Prevention

  (48)

  Evaluation and Treatment of high Blood Pressure

  2. Merokok Orang yang merokok > 10 batang / hari mempunyai resiko 3 kali l ebih besar. Hubungan rokok dan aterosklerosis dikaitkan dengan adanya faktor karbon monooksida yang menyebabkan

  (51,52,51)

  injuri sel endotel

  3. Diabetes melitus Semua penderita diabetes melitus > 10 tahun mempunyai

  ( 51,52) aterosklerosis signifikan.

  4. HDL yang rendah Nilai HDL kolestrol < 35 mg / dl . HDL yang rendah umumnya terjadi pada perokok , DM , orang inaktif yang tidak teratur

  (51,52) olah raga , dan penderita dengan Trigliserida yang tinggi.

2.4. DISLIPIDEMIA

  Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma yaitu kenaikan kdar kolestrol total, kolestrol LDL, trigliserida, serta

  

(37.54,55,56)

  penurunan kadar kolestrol HDL

  1. Kolesterol Kolestrol merupakan komponen penting dalam dinding sel dan sebagai precursor asam empedu dan hormon steroid. Keberadaan dalam pembuluh darah pada kadar tinggi akan cenderung membuat endapan / kristal / lempengan yang akan mempersempit atau menyumbat pembuluh darah

  2.Trigliserida Merupakan senyawa yang terdiri dari 3 melekul asam lemak yang teresasi menyadi gliserol, disintesis dari karbohidrat dan disimpan dalam bentuk lemak hewani. Dalam serum dibawa oleh lipoprotein, merupakan penyebab utama penyakit arteri .Peningkatan Trigliserida biasanya diikuti oleh peningkatan VLDL (very low density lipoprotein ). Pada peristiwa hidrolisis lemak-lemak ini akan masuk dalam pembuluh darah dalam bentuk lemak bebas

  3. HDL ( High Density Lipoprotein ) Merupakan salah satu dari tiga komponen lipoprotein

  ,kombinasi lemak dan protein, mengandung kadar protein tinggi, sedikit trigliserida dan fosfolipid, mempunyai sifat umum protein dan terdapat pada plasma darah, disebut juga lemak baik yang membantu mengurangi penimbunan plak pada pembuluh darah.

  Kolestrol HDL berperan dalam transport balik kolestrol dari jaringan menuju hepar untuk diekskresi. Lingkaran kejadian ini menegaskan bahwa peningkatan kolestrol HDL berhubungan dengan pengurangan resiko penyakit Jantung Koroner pada manusia.sebagai faktor protektif fisiologis atau faktor anti aterogenik

  (37.54,55,56)

  4.LDL ( Low Density Lipoprotein ) Adalah Lipoprotein dalam plasma yang mengandung sedikit trigliserida , fosfolipid sedang , protein sedang dan kolestrol tinggi.

  Secara lansung kadar kolestrol LDL plasma berhubungan dengan resiko penyakit ateri koroner ,potensi aterogenik sangat tinggi .

Tabel 2.2. Klasifikasi total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol

  (37)

  dan trigliserida menurut NCEP ATP III (mg/dl) Profil Lipid mg/dl

  Optimal <200 Diinginkan 200-239 Total kolesterol Tinggi

  ≥240 Optimal <100 Mendekati optimal 100-129 LDL kolesterol Diinginkan 130-159

  Tinggi 160-189 Sangat tinggi ≥190 Optimal <150

  Diinginkan 150-199 Trigliserida Tinggi 200-499 Sangat tinggi

  ≥500

HDL kolesterol Rendah <40

Tinggi ≥60

  Keterangan : LDL ( Low Density Lipoprotein ), HDL ( High Density Lipoprotein )

2.5. Pemeriksaan Stenosis

  Untuk melihat ada stenosis pada penderita PJK di lakukanlah pemeriksaan dengan angiografi koroner (kateterisasi jantung) yang dapat memberikan informasi tentang lokasi lesi, ada atau tidaknya sirkulasi kolateral serta derajat penyempitan atau oklusi arteri koroner

  (57,58)

  pada penderita PJK. Kateterisasi jantung (angiografi) ini merupakan teknik yang diakui dunia internasional sebagai teknik terbaik dan terakurat untuk mendeteksi adanya sumbatan di pembuluh darah jantung. Pemeriksaan ini dapat memberikan informasi tentang lokasi lesi, derajat obstruksi ada tidaknya sirkulasi kolateral serta

  .(43,) derajat penyempitan atau oklusi arteri koroner pada penderita PJK.

  . Ada nya stenosis pada PJK bila di jumpai derajad stenosis sama (57). atau lebih dari 70 % ,minimal pada satu ateri koroner Saat ini tindakan Revaskularisasi di RS. H. Adam Malik ,sejak tahun 2003 sampai sekarang telah melakukan tindakan anggiografi kroner dan tindakan PCI , pemasangan stent. sudah rutin dikerjakan.

  Kateter dimasukkan ke ventrikel kiri dan arteri koronaria kiri dan kanan, kemudian dimasukkan zat kontras media. Zat kontras yang terlihat melalui sinar X diinjeksikan melalui ujung kateter pada aliran darah. Zat kontras itu memungkinkan dokter dapat mempelajari aliran darah yang melewati pembuluh darah dan jantung. Penderita diminta berpuasa 6 hingga 8 jam sebelum prosedur dijalankan. Lesi yang sering tampak pada angiogram koroner adalah stenosis atau qoklusi oleh ateroma yang bervariasi derajat luas dan beratnya, dengan kemungkinan adanya sirkulasi kolateral. Lokasi, morfologi dan beratnya lesi stenosis dapat dianalisis dengan lebih rinci, dan dapat memberikan informasi penting untuk rencana tindakan

  (58,59) selanjutnya.

  Jika ditemukan sumbatan, tindakan lain yang dinamakan angioplasty dapat dilakukan untuk memulihkan aliran darah pada arteri tersebut. Kadang-kadang akan ditempatkan stent (pipa kecil yang berpori) dalam arteri untuk menjaga agar arteri tetap

  .(60)

  terbuka Derajat stenosis diukur denga evaluasi visual dari persentasi pengurangan diameter relatif terhadap segmen normal

  (61,62) yang berdekatan.

  Gb.2.3. Stenosis arteri koronaria dengan angiografi koroner

(dikutip sesuai asli, Dokumentasi Catlab

₍₆₃ RSUP H.Adam Malik Medan)

2.6. Simvastatin

  Banyak cara menurunkan kadar kolesterol darah, antara lain mengunakan obat-obatan seperti simvastatin dan turunannya yang

  ,(64)

  cukup efektif menurunkan kadar kolesterol total dan LDL , dengan cara menghambat 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzim A (HMG-CoA) reduktase Obat golongan ini memblok secara parsial reaksi konversi 3‐hidroksi‐3‐metilglutaril koenzim A menjadi asam mevalonat. Reaksi ini merupakan salah satu tahap yang penting pada proses pembentukan kolesterol dalam sel di hati. Penghambatan proses ini mengakibatkan kadar kolesterol turun dengan cepat, yaitu ketika pasien mulai dan tetap kontinyu menggunakan ,sehingga dapat mengurangi kemungkinan serangan jantung atau orang yang memiliki penyakit jantung, dan prosedur revaskularisasi dan dapat diberikan pada pasien wanita ,pasien lanjut usia dan pasien diabetes. Secara umum durasi kerja simvastatin singkat disarankan digunakan pada malam hari sesuai dengan kerja hati yang juga maksimal saat itu

  (65,66,67) memproduksi kolesterol.

  Sebagai standar minimum, statin diresepkan untuk pasien jantung dengan kolesterol > 5mmol/L atau LDL>3mmol/L.. Menurut NCEP (2001) menyatakan bahwa pasien yang memiliki lebih dari 2 faktor resiko penyakit jantung koroner (PJK) seperti: umur (pria

  ≥ 45tahun, wanita ≥ 55 tahun), merokok, HDL < 40 mg//dl, hipertensi (TD ≥

  140/90 atau dalam terapi antihipertensi) dan mempunyai riwayat penyakit jantung koroner dini dalam keluarga, dapat memulai terapi farmakologi untuk dislipidemia bila kadar LDL

  ≥ 160 mg/dl dengan

  (68),

  target kadar LDL yang akan dicapai sebesar < 130 mg/dl mayoritas data mendukung pemberian simvastatin dapat diberikan 20 mg/ hari .Pemantauan penggunaan statin, yaitu pada 1‐bulan, 3 bulan dan 6 bulan setelah terapi statin dimulai dan di lakukan pengukuran profil

  (65,66,67)

  lipid, kolesterol total, kolesterol HDL dan trigliserida(TG) Bila kadar kolesterol LDL < 75 mg/dl (1,94 mmol/l) atau kadar total kolesterol plasma < 140 mg/dl (3,6 mmol/l) maka perlu

  .(21,22,23,24).

  dipertimbangkan pengurangan dosis obat simvastatin . Efek samping dari simvastatin dapat terjadi tergantung pada dosis obat yang digunakan efek yang dapat ditimbulkan seperti adanya: nyeri otot, atau kelemahan, kekurangan energi, demam, nyeri di bagian kanan atas perut, mual, hal ini jarang terjadi dan akan normal

  (65,66,67) kembali jika dosis statin dapat diturunkan atau dihentikan.

  (67) Gambar 2.4.Cholesterol biosyntesa pathway

  Pada Gambar 2.4. Proses sintesis kolesterol terdiri dari antara lain :

  1. Merubah Asetil CoA menjadi 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA).

  2. Merubah HMG-CoA menjadi mevalonate

  3. Mevalonate diubah menjadi molekul dasar isoprene,isopentenyl pyrophosphate (IPP), bersamaan dengan hilangnya CO2.

  4. IPP diubah menjadi squalene 5. Squalene diubah menjadi kolesterol.

  Pada penelitian yang lain HMG – CoA reduktase Inhibitor atau statin yang mempunyai efek pleotrofik yaitu dapat menurunkan proses peradangan atau inflamasi, memperbaiki fungsi endotel , koagulasi dan

  (71) trombosis serta berperan dalam stabilisasi plak aterosklerosis.

2.7. KERANGKA KONSEP.

  Pasien PJK yg telah di lakukan Angiografi ( stenosis >70% ) Anamnese dan pemeriksaan fisik Kriteria Ekslusi

  Kriteria Inklusi LDL Kolesterol Simvastatin 20 mg selama 1 bulan