Efektifitas Metronidazol Berbasis Kitosan Terhadap Daya Hambat Bakteri Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum Secara In Vitro
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Penyakit periodontal adalah penyakit kronis dan degeneratif yang terlokalisir di
gingiva, ligamen periodontal, sementum dan tulang alveolar. Penyakit-penyakit ini
biasanya berhubungan dengan infeksi mikrobial yang disebabkan karena biofilm,
plak dan kalkulus. Konsep terbaru etiologi penyakit periodontal mempertimbangkan
tiga kelompok faktor: kerentanan pejamu, adanya bakteri patogen dan tidak adanya
bakteri yang menguntungkan. Bakteri gram negatif dan motil meningkat secara
signifikan bersama dengan bertambahnya keparahan penyakit.1,2 Beberapa spesies
bakteri dalam biofilm gigi subgingiva merupakan agen etiologi primer penyakit
periodontal. Spesies yang paling penting diantaranya adalah Aggregatibacter
actinomycetemcomitans (Aa), Porphyromonas gingivalis (Pg), Tannerella forsythia
(Tf), Treponema denticola ( Td), Fusobacterium nucleatum (Fn), Prevotella
intermedia (Pi), Campylobacter rectus (Cr) dan Eikenella corrodens (Ec). 3,4
Aggregatibacter actinomycetemcomitans adalah bakteri gram negatif. Slots dkk
mengatakan bahwa A.actiomycetemcomitans dapat dianggap sebagai patogen utama
dalam penyakit periodontal destruktif. A.actiomycetemcomitans pertama kali
diketahui sebagai bakteri patogen periodontal pada tahun 1975 pada penelitian
mengenai periodontitis juvenil lokalisata, sekarang dikenal sebagai periodontitis
agresif. A.actiomycetemcomitans
memiliki
kemampuan
dalam
memproduksi
leukotoksin yang dapat mendorong terjadinya kerusakan jaringan periodontal.3
Universitas Sumatera Utara
Porphyromonas gingivalis (P.gingivalis) sebelumnya disebut dengan Bacteriodes
gingivalis merupakan bakteri anaerob gram negatif berbentuk batang berpigmen
hitam. Porphyromonas gingivalis adalah salah satu bakteri patogen periodontal utama
yang memiliki kemampuan untuk melekat dan menginvasi epitel rongga mulut.
Bakteri ini juga merupakan patogen periodontal yang sangat penting sehingga sering
dijadikan topik penelitian yang bertujuan untuk pengembangan vaksin yang dapat
menghasilkan sistem imun sehingga penyakit periodontal kronis dapat dicegah.1,3
Fusobacterium nucleatum adalah bakteri anaerob gram negatif yang berkaitan
dengan gingivitis dan periodontitis kronis. Fusobacterium nucleatum merupakan
patogen periodontal yang penting, terutama pada awal penyakit periodontitis agresif.
Fusobacterium nucleatum menghasilkan lipopolysaccharide yang sangat kuat serta
asam butirat sebagai produk akhir metabolisme.1 Fusobacterium nucleatum berperan
sebagai microbial bridge antara koloni awal dan koloni akhir karena dapat melakukan
koagregrasi dengan berbagai bakteri plak. Selain itu Fusobacterium nucleatum juga
merupakan inisiator organisme yang penting karena dapat menciptakan perubahan
psycho-chemical pada sulkus gingiva yang membantu patogen lain untuk
berkembang dan proliferasi.3
Penyingkiran yang adekuat dari patogen periodontal pada mikroflora subgingiva
adalah penting untuk penyembuhan penyakit periodontal. Terapi antimikroba pada
jaringan periodontal meliputi debridemen secara mekanis pada permukaan akar,
langkah-langkah kebersihan mulut, dan kemoterapi antimikroba lokal dan
sistemik.Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa debridemen secara mekanis tidak
dapat secara efektif menyingkirkan bakteri A.actinomycetemcomitans, P.gingivalis,
Universitas Sumatera Utara
P.intermedia, B.forsythus, P.mikro, Enterobacteria dan beberapa spesies bakteri
lainnya sehingga sulit untuk mendapatkan jaringan periodontal yang sehat. Terapi
antimikroba dapat menyingkirkan atau menghilangkan sisa patogen periodontal,
dengan demikian berfungsi sebagai tambahan untuk terapi mekanis konvensional.4,5
Antibiotik dapat diberikan secara lokal atau sistemik. Pemberian antibiotik
sistemik dapat berpenetrasi ke jaringan periodontal dan poket melalui serum.
Perawatan dengan antibiotik sistemik juga memiliki potensi untuk menekan bakteri
patogen periodontal yang berkolonisasi lebih dalam pada celah lidah yang secara
klinis merupakan sisi yang tidak berpenyakit namun berpotensi menyebabkan infeksi
kronis yang berulang. Oleh karena itu terapi antibiotik sistemik menguntungkan
untuk menghilangkan dan mencegah infeksi bakteri patogen periodontal yang
menyerang jaringan sub epitel periodontal atau yang mengkoloni daerah tersebut
selain gigi.6,7 Namun, pemberian antibiotik sistemik mempunyai efek samping
termasuk reaksi hipersensitivitas, gangguan gastrointestinal, dan resistensi. Beberapa
penelitian telah dilaporkan bahwa produk aktif obat tidak mencapai konsentrasi yang
adekuat pada sisi aksi dan atau tidak mampu menghasilkan produk aktif untuk jangka
waktu tertentu. Kelemahan pemberian antibiotik sistemik akan berkurang jika agen
antimikroba diberikan secara lokal.8 Penelitian sekarang memfokuskan pada
perkembangan sistim pelepasan obat secara lokal untuk pelepasan antibiotik kedalam
poket periodontal dan hal ini sudah menjadi sesuatu yang biasa. Pendekatan dengan
cara ini memiliki beberapa keuntungan yaitu meningkatkan konsentrasi obat kesisi
yang diinginkan dan meminimalkan potensi efek samping dari obat sistemik.9
Universitas Sumatera Utara
Sediaan yang telah digunakan untuk pemberian secara lokal pada perawatan
periodontitis adalah
fiber, film, strips and compacts, injectable systems, gels,
vesicular systems, microparticle system, nanoparticle system.9,10 Sediaan semi-padat
(gel) mempunyai beberapa keuntungan antara lain: mempunyai sifat biokompabiliti
dan bioadhesif yang tinggi sehingga mampu melekat pada mukosa didalam poket
periodontal dan gel ini dapat tereleminasi melalui proses katabolisme normal,
menurunkan risiko iritasi dan alergi pada sisi tempat pemberian.11 Terapi antibiotik
untuk perawatan periodontal biasanya melibatkan satu terapi saja dengan obat dasar
pada Metronidazol, Tertasiklin (tetrasiklin, doksisiklin, minosiklin), Klindamisin,
Siprofloksasin, dan β-laktam (amoksisiklin dengan atau tanpa asam klavulanik).6,7
Kelompok antibiotik dalam biaya yang lebih rendah termasuk Tetrasiklin,
Amoksisilin dan Metronidazol. Kelompok antibiotik dalam biaya yang lebih tinggi
termasuk Azitromisin, Klaritromisin, Ciprofloxacin, Amoksisilin / Asam klavulanat
dan Klindamisin.12
Metronidazol adalah antimikroba spektrum luas terhadap aktivitas infeksi
protozoa dan bakteri anaerob. Pada akhir 1950-an Metronidazol pertama kali
diperkenalkan untuk pengobatan trikomoniasis. Saat ini, Metronidazol adalah salah
satu antimikroba yang paling banyak digunakan sebagai senyawa antibakteri dalam
pengobatan penyakit periodontal.9 Selain dipakai untuk debridemen pada poket
periodontal (subgingiva skeling dan kuretase), aplikasi topikal dari Metronidazol
tampaknya sangat berkhasiat. Metronidazol dapat menghambat
mikroorganisme
anaerob pada poket periodontal.13 Klinge dkk. melakukan penelitian terhadap 3
sediaan Metronidazol topikal yang dibandingkan dengan skeling subgingiva untuk
Universitas Sumatera Utara
melihat perubahan klinis pada pasien periodontitis konis, dimana tiga sediaan tersebut
adalah Metronidazol 25% yang diberikan satu kali seminggu selama dua minggu,
Metronidazol 15% yang diberikan satu kali seminggu selama dua minggu, dan
Metronidazol 15% yang diberikan dua kali seminggu selama 2 minggu. Hasil dari
penelitian tersebut menunjukkan bahwa gel Metronidazol 25% yang diberikan satu
kali seminggu selama 2 minggu adalah yang terbaik karena didapat perubahan
kedalaman poket, perlekatan klinis dan perdarahan pada probing yang signifikan.14
Sato dkk. melakukan pengujian sediaan lokal gel Metronidazol pada periodontal
secara in vivo yang dilakukan pada Anjing Mongrel telah menunjukkan bahwa
Metronidazol dapat dilepaskan di cairan krevikular gingiva beberapa kali lipat lebih
tinggi dari konsentrasi hambat minimum patogen periodontal yang tumbuh dalam
biofilm subgingiva.9 Penggunaan gel Metronidazol setelah skeling dan root planing
memberikan hasil yang paling baik dan menunjukkan peranan yang penting dalam
meningkatkan kesehatan jaringan periodontal dan mampu menciptakan kondisi yang
baik untuk dilakukan bedah periodontal pada kasus yang berat.15
Hidrogel merupakan turunan polimerik hidrofilik tiga dimensi yang dapat
membesar tetapi tidak dapat larut ketika berkontak dengan air. Hidrogel mempunyai
berbagai variasi bentuk fisik yaitu slabs, microparticles, nanoparticles, coatings, dan
films. Hidrogel dapat melindungi obat dari dalam lingkungan host seperti adanya
enzim dan PH yang rendah pada cairan tubuh. Porositas hidrogel memungkinkan
obat-obat untuk disimpan kedalam gel matriks dan dilepaskan secara bertahap dengan
kecepatan tertentu.16 Hidrogel dapat berasal dari biomakromolekul alami seperti
Universitas Sumatera Utara
kolagen, kitosan, alginat, dan hyaluronan, atau sintesis seperti poly (ethylene glycol),
poly (propyl fumarate) (PPF) dan Pluronic F127.17
Kitosan adalah suatu polisakarida alami yang mukoadhesif yang terbentuk dari Ndiaselasi chitin yang diperoleh dari kulit udang maupun kulit kepiting. Hidrogel
berbasis kitosan sebagai suatu bahan penghantar obat (drug vehicle) telah banyak
dijelaskan dalam beberapa literatur.18 Kitosan mempunyai keuntungan dibandingkan
polisakarida lainnya yaitu tidak toksik, biokompatibilitas dan biodegrabilitas. Kitosan
dan derivatnya menjadi polisakarida yang sangat berguna dalam bagian biomedis.
Kitosan sangat banyak dijumpai dan merupakan sumber yang dapat diperbaharui
untuk membuat polimerik yang berguna. Kitosan juga dapat membantu
perkembangan dalam pembuatan produk yang berharga sehingga kitosan menjadi
suatu topik yang penting dalam pembuatan penelitian.16
1.2
Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian tersebut timbul permasalahan bagaimana efektifitas
Metronidazol berbasis kitosan dalam menghambat pertumbuhan beberapa bakteri
patogen periodontal secara in vitro.
1.3
Tujuan Penelitian
Untuk mengetahui dan menganalisis efektifitas Metronidazol berbasis kitosan
dalam menghambat pertumbuhan beberapa bakteri patogen periodontal secara in
vitro.
Universitas Sumatera Utara
1.4
Hipotesis
Gel Metronidazol berbasis kitosan efektif dalam menghambat pertumbuhan
beberapa bakteri patogen periodontal secara in vitro.
1.5
Manfaat Penelitian
1. Manfaat untuk masyarakat
Memberikan
informasi
kepada
masyarakat
mengenai
efektifitas
gel
Metronidazol berbasis kitosan dalam terapi penyakit periodontal.
2. Manfaat untuk ilmu pengetahuan
Untuk
mengetahui
dan
memperoleh
data
mengenai
efektifitas
gel
Metronidazol berbasis kitosan terhadap beberapa bakteri patogen periodontal.
Hasil penelitian dapat digunakan untuk melakukan terapi penyakit
periodontal.
3. Manfaat untuk peneliti Menambah pengalaman dalam melakukan penelitian
dan menambah wawasan dalam menganalisis gel Metronidazol berbasis
kitosan pada terapi periodontal.
Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Penyakit periodontal adalah penyakit kronis dan degeneratif yang terlokalisir di
gingiva, ligamen periodontal, sementum dan tulang alveolar. Penyakit-penyakit ini
biasanya berhubungan dengan infeksi mikrobial yang disebabkan karena biofilm,
plak dan kalkulus. Konsep terbaru etiologi penyakit periodontal mempertimbangkan
tiga kelompok faktor: kerentanan pejamu, adanya bakteri patogen dan tidak adanya
bakteri yang menguntungkan. Bakteri gram negatif dan motil meningkat secara
signifikan bersama dengan bertambahnya keparahan penyakit.1,2 Beberapa spesies
bakteri dalam biofilm gigi subgingiva merupakan agen etiologi primer penyakit
periodontal. Spesies yang paling penting diantaranya adalah Aggregatibacter
actinomycetemcomitans (Aa), Porphyromonas gingivalis (Pg), Tannerella forsythia
(Tf), Treponema denticola ( Td), Fusobacterium nucleatum (Fn), Prevotella
intermedia (Pi), Campylobacter rectus (Cr) dan Eikenella corrodens (Ec). 3,4
Aggregatibacter actinomycetemcomitans adalah bakteri gram negatif. Slots dkk
mengatakan bahwa A.actiomycetemcomitans dapat dianggap sebagai patogen utama
dalam penyakit periodontal destruktif. A.actiomycetemcomitans pertama kali
diketahui sebagai bakteri patogen periodontal pada tahun 1975 pada penelitian
mengenai periodontitis juvenil lokalisata, sekarang dikenal sebagai periodontitis
agresif. A.actiomycetemcomitans
memiliki
kemampuan
dalam
memproduksi
leukotoksin yang dapat mendorong terjadinya kerusakan jaringan periodontal.3
Universitas Sumatera Utara
Porphyromonas gingivalis (P.gingivalis) sebelumnya disebut dengan Bacteriodes
gingivalis merupakan bakteri anaerob gram negatif berbentuk batang berpigmen
hitam. Porphyromonas gingivalis adalah salah satu bakteri patogen periodontal utama
yang memiliki kemampuan untuk melekat dan menginvasi epitel rongga mulut.
Bakteri ini juga merupakan patogen periodontal yang sangat penting sehingga sering
dijadikan topik penelitian yang bertujuan untuk pengembangan vaksin yang dapat
menghasilkan sistem imun sehingga penyakit periodontal kronis dapat dicegah.1,3
Fusobacterium nucleatum adalah bakteri anaerob gram negatif yang berkaitan
dengan gingivitis dan periodontitis kronis. Fusobacterium nucleatum merupakan
patogen periodontal yang penting, terutama pada awal penyakit periodontitis agresif.
Fusobacterium nucleatum menghasilkan lipopolysaccharide yang sangat kuat serta
asam butirat sebagai produk akhir metabolisme.1 Fusobacterium nucleatum berperan
sebagai microbial bridge antara koloni awal dan koloni akhir karena dapat melakukan
koagregrasi dengan berbagai bakteri plak. Selain itu Fusobacterium nucleatum juga
merupakan inisiator organisme yang penting karena dapat menciptakan perubahan
psycho-chemical pada sulkus gingiva yang membantu patogen lain untuk
berkembang dan proliferasi.3
Penyingkiran yang adekuat dari patogen periodontal pada mikroflora subgingiva
adalah penting untuk penyembuhan penyakit periodontal. Terapi antimikroba pada
jaringan periodontal meliputi debridemen secara mekanis pada permukaan akar,
langkah-langkah kebersihan mulut, dan kemoterapi antimikroba lokal dan
sistemik.Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa debridemen secara mekanis tidak
dapat secara efektif menyingkirkan bakteri A.actinomycetemcomitans, P.gingivalis,
Universitas Sumatera Utara
P.intermedia, B.forsythus, P.mikro, Enterobacteria dan beberapa spesies bakteri
lainnya sehingga sulit untuk mendapatkan jaringan periodontal yang sehat. Terapi
antimikroba dapat menyingkirkan atau menghilangkan sisa patogen periodontal,
dengan demikian berfungsi sebagai tambahan untuk terapi mekanis konvensional.4,5
Antibiotik dapat diberikan secara lokal atau sistemik. Pemberian antibiotik
sistemik dapat berpenetrasi ke jaringan periodontal dan poket melalui serum.
Perawatan dengan antibiotik sistemik juga memiliki potensi untuk menekan bakteri
patogen periodontal yang berkolonisasi lebih dalam pada celah lidah yang secara
klinis merupakan sisi yang tidak berpenyakit namun berpotensi menyebabkan infeksi
kronis yang berulang. Oleh karena itu terapi antibiotik sistemik menguntungkan
untuk menghilangkan dan mencegah infeksi bakteri patogen periodontal yang
menyerang jaringan sub epitel periodontal atau yang mengkoloni daerah tersebut
selain gigi.6,7 Namun, pemberian antibiotik sistemik mempunyai efek samping
termasuk reaksi hipersensitivitas, gangguan gastrointestinal, dan resistensi. Beberapa
penelitian telah dilaporkan bahwa produk aktif obat tidak mencapai konsentrasi yang
adekuat pada sisi aksi dan atau tidak mampu menghasilkan produk aktif untuk jangka
waktu tertentu. Kelemahan pemberian antibiotik sistemik akan berkurang jika agen
antimikroba diberikan secara lokal.8 Penelitian sekarang memfokuskan pada
perkembangan sistim pelepasan obat secara lokal untuk pelepasan antibiotik kedalam
poket periodontal dan hal ini sudah menjadi sesuatu yang biasa. Pendekatan dengan
cara ini memiliki beberapa keuntungan yaitu meningkatkan konsentrasi obat kesisi
yang diinginkan dan meminimalkan potensi efek samping dari obat sistemik.9
Universitas Sumatera Utara
Sediaan yang telah digunakan untuk pemberian secara lokal pada perawatan
periodontitis adalah
fiber, film, strips and compacts, injectable systems, gels,
vesicular systems, microparticle system, nanoparticle system.9,10 Sediaan semi-padat
(gel) mempunyai beberapa keuntungan antara lain: mempunyai sifat biokompabiliti
dan bioadhesif yang tinggi sehingga mampu melekat pada mukosa didalam poket
periodontal dan gel ini dapat tereleminasi melalui proses katabolisme normal,
menurunkan risiko iritasi dan alergi pada sisi tempat pemberian.11 Terapi antibiotik
untuk perawatan periodontal biasanya melibatkan satu terapi saja dengan obat dasar
pada Metronidazol, Tertasiklin (tetrasiklin, doksisiklin, minosiklin), Klindamisin,
Siprofloksasin, dan β-laktam (amoksisiklin dengan atau tanpa asam klavulanik).6,7
Kelompok antibiotik dalam biaya yang lebih rendah termasuk Tetrasiklin,
Amoksisilin dan Metronidazol. Kelompok antibiotik dalam biaya yang lebih tinggi
termasuk Azitromisin, Klaritromisin, Ciprofloxacin, Amoksisilin / Asam klavulanat
dan Klindamisin.12
Metronidazol adalah antimikroba spektrum luas terhadap aktivitas infeksi
protozoa dan bakteri anaerob. Pada akhir 1950-an Metronidazol pertama kali
diperkenalkan untuk pengobatan trikomoniasis. Saat ini, Metronidazol adalah salah
satu antimikroba yang paling banyak digunakan sebagai senyawa antibakteri dalam
pengobatan penyakit periodontal.9 Selain dipakai untuk debridemen pada poket
periodontal (subgingiva skeling dan kuretase), aplikasi topikal dari Metronidazol
tampaknya sangat berkhasiat. Metronidazol dapat menghambat
mikroorganisme
anaerob pada poket periodontal.13 Klinge dkk. melakukan penelitian terhadap 3
sediaan Metronidazol topikal yang dibandingkan dengan skeling subgingiva untuk
Universitas Sumatera Utara
melihat perubahan klinis pada pasien periodontitis konis, dimana tiga sediaan tersebut
adalah Metronidazol 25% yang diberikan satu kali seminggu selama dua minggu,
Metronidazol 15% yang diberikan satu kali seminggu selama dua minggu, dan
Metronidazol 15% yang diberikan dua kali seminggu selama 2 minggu. Hasil dari
penelitian tersebut menunjukkan bahwa gel Metronidazol 25% yang diberikan satu
kali seminggu selama 2 minggu adalah yang terbaik karena didapat perubahan
kedalaman poket, perlekatan klinis dan perdarahan pada probing yang signifikan.14
Sato dkk. melakukan pengujian sediaan lokal gel Metronidazol pada periodontal
secara in vivo yang dilakukan pada Anjing Mongrel telah menunjukkan bahwa
Metronidazol dapat dilepaskan di cairan krevikular gingiva beberapa kali lipat lebih
tinggi dari konsentrasi hambat minimum patogen periodontal yang tumbuh dalam
biofilm subgingiva.9 Penggunaan gel Metronidazol setelah skeling dan root planing
memberikan hasil yang paling baik dan menunjukkan peranan yang penting dalam
meningkatkan kesehatan jaringan periodontal dan mampu menciptakan kondisi yang
baik untuk dilakukan bedah periodontal pada kasus yang berat.15
Hidrogel merupakan turunan polimerik hidrofilik tiga dimensi yang dapat
membesar tetapi tidak dapat larut ketika berkontak dengan air. Hidrogel mempunyai
berbagai variasi bentuk fisik yaitu slabs, microparticles, nanoparticles, coatings, dan
films. Hidrogel dapat melindungi obat dari dalam lingkungan host seperti adanya
enzim dan PH yang rendah pada cairan tubuh. Porositas hidrogel memungkinkan
obat-obat untuk disimpan kedalam gel matriks dan dilepaskan secara bertahap dengan
kecepatan tertentu.16 Hidrogel dapat berasal dari biomakromolekul alami seperti
Universitas Sumatera Utara
kolagen, kitosan, alginat, dan hyaluronan, atau sintesis seperti poly (ethylene glycol),
poly (propyl fumarate) (PPF) dan Pluronic F127.17
Kitosan adalah suatu polisakarida alami yang mukoadhesif yang terbentuk dari Ndiaselasi chitin yang diperoleh dari kulit udang maupun kulit kepiting. Hidrogel
berbasis kitosan sebagai suatu bahan penghantar obat (drug vehicle) telah banyak
dijelaskan dalam beberapa literatur.18 Kitosan mempunyai keuntungan dibandingkan
polisakarida lainnya yaitu tidak toksik, biokompatibilitas dan biodegrabilitas. Kitosan
dan derivatnya menjadi polisakarida yang sangat berguna dalam bagian biomedis.
Kitosan sangat banyak dijumpai dan merupakan sumber yang dapat diperbaharui
untuk membuat polimerik yang berguna. Kitosan juga dapat membantu
perkembangan dalam pembuatan produk yang berharga sehingga kitosan menjadi
suatu topik yang penting dalam pembuatan penelitian.16
1.2
Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian tersebut timbul permasalahan bagaimana efektifitas
Metronidazol berbasis kitosan dalam menghambat pertumbuhan beberapa bakteri
patogen periodontal secara in vitro.
1.3
Tujuan Penelitian
Untuk mengetahui dan menganalisis efektifitas Metronidazol berbasis kitosan
dalam menghambat pertumbuhan beberapa bakteri patogen periodontal secara in
vitro.
Universitas Sumatera Utara
1.4
Hipotesis
Gel Metronidazol berbasis kitosan efektif dalam menghambat pertumbuhan
beberapa bakteri patogen periodontal secara in vitro.
1.5
Manfaat Penelitian
1. Manfaat untuk masyarakat
Memberikan
informasi
kepada
masyarakat
mengenai
efektifitas
gel
Metronidazol berbasis kitosan dalam terapi penyakit periodontal.
2. Manfaat untuk ilmu pengetahuan
Untuk
mengetahui
dan
memperoleh
data
mengenai
efektifitas
gel
Metronidazol berbasis kitosan terhadap beberapa bakteri patogen periodontal.
Hasil penelitian dapat digunakan untuk melakukan terapi penyakit
periodontal.
3. Manfaat untuk peneliti Menambah pengalaman dalam melakukan penelitian
dan menambah wawasan dalam menganalisis gel Metronidazol berbasis
kitosan pada terapi periodontal.
Universitas Sumatera Utara