Efek Alprazolam Terhadap Perilaku Kognitif dan Psikomotorik pada Mencit (Mus musculus L.) dengan Menggunakan Alat Sistem Otomatis IntelliCage
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Gangguan kecemasan (ansietas)
Kecemasan atau dalam bahasa inggrisnya anxiety berasal dari bahasa latin
angustus yang berarti kaku, dan ango, anci yang berarti mencekik (Trismiati,
2004). Kecemasan timbul akibat adanya respon terhadap kondisi stress atau
konflik. Hal ini bisa terjadi dimana seseorang mengalami perubagan situasi dalam
hidupnya dan dituntut untuk mampu beradaptasi (Salomon et al., 1974).
Kecemasan
akrab
sekali
dengan
kehidupan
manusia
yang melukiskan
kekhawatiran, kegelisahan, ketakutan, dan rasa tidak tentram yang biasanya di
hubungkan dengan ancaman bahaya baik dari dalam maupun dari luar individu
(Prawirohusodo, 1991).
Ansietas atau cemas adalah salah satu dari empat kelompok besar perasaan
emosional, disamping sedih, gembira dan marah (Maramis, 2001). Kecemasan
merupakan suatu keadaan patologis yang ditandai oleh perasaan ketakutan disertai
tanda somatik pertanda sistem saraf otonom yang hiperaktif (Kaplan & Saddock,
1997). Kecemasan merupakan gejala normal pada manusia dan disebut patologis
bila gejalanya menetap dalam jangka waktu tertentu dan menganggu ketentraman
individu sehingga perlu dihilangkan dengan berbagai macam penyesuaian
(Maramis, 2005).
Gangguan kecemasan (ansietas) meliputi suatu kumpulan gangguan
dimana kecemasan (ansietas) dan gejala lainnya yang terkait yang tidak rasional
dialami pada suatu tingkat keparahan sehingga mengganggu aktivitas/pekerjaan.
Ciri-ciri khasnya yaitu perasaan cemas dan sifat menghindar (Sukandar dkk.,
2008).
2.2. Tingkah Laku hewan
Semua organisme memiliki tingkah laku. Tingkah lakumerupakan bentuk respon
terhadap kondisi internal daneksternalnya. Suatu respon dikatakan tingkah laku
bila respontersebut telah berpola, yakni memberikan respon tertentu yang
Universitas Sumatera Utara
samaterhadap
stimulus
tertentu.
Tingkah
laku
juga
dapat
diartikan
sebagaiaktivitas suatu organisme akibat adanya suatu stimulus. Mengamati
tingkah laku, kita cenderung untuk menempatkan diripada organisme yang
diamati, yakni dengan menganggap bahwaorganisme tadi melihat dan merasakan
seperti kita. Ini adalah antropomorfisme (Y: anthropos = manusia), yaitu
interpretasitingkah laku organisme lain seperti tingkah laku manusia. Semakinkita
merasa mengenal suatu organisme, semakin kita menafsirkantingkah laku tersebut
secara antropomorfik. Seringkali suatu tingkahlaku hewan terjadi karena pengaruh
genetis (tingkah laku bawaanlahir atau innate behavior), dan karena akibat proses
belajar ataupengalaman yang dapat disebabkan oleh lingkungan.
Hewan bertingkah laku dalam usahanya untuk beradaptasi dengan
lingkungan, di mana faktor genetik dan lingkungan terlibat di dalamnya.
Lingkungan sekitar mendorong hewan bertingkah laku untuk menyesuaikan diri
dan bahkan terjadi pula penyesuaian hereditas. Implikasinya, jenis atau spesies
hewan memengaruhi reaksi dalam beradaptasi dengan lingkungannya (Curtis,
1983).
Pada perkembangan ekologi tingkah laku terjadi perdebatanantara
pendapat yang menyatakan bahwa tingkah laku yang terdapatpada suatu
organisme merupakan pengaruh alami atau karena akibathasil asuhan atau
pemeliharaan, hal ini merupakan perdebatan yangterus berlangsung. Berdasarkan
berbagai hasil kajian, diketahui bahwaterjadinya suatu tingkahlaku disebabkan
oleh keduanya, yaitu genetis dan lingkungan (proses belajar), sehingga terjadi
suatuperkembangan
sifat.Umumnya
prilaku
yang
muncul
oleh
suatu
organismememiliki beberapa tujuan, yaitu :
a. Untuk mencari makanan dan minum.
b. Mendapat dan menjaga daerah teroterial.
c. Untuk melindungi diri.
d. Untuk bereproduksi demi kelangsungan hidup mereka.
Dalam tubuh organisme segalabentuk masukan (sensori) input akan
mengalami
proses
penyaringandalam
sistem
saraf.
Hasilnya
kemudian
disampaikan sebagaiinformasi yang dapat ditunjukkan kepada penerimanya.Dua
macam respon tingkah laku adalah innate (nature,alami, serentak) dan
Universitas Sumatera Utara
learned(nurture, melalui proses belajar), innaterespon muncul seketika secara
spontan dan konsisten terhadap suaturangsangan. Learned respon adalah respon
yang munculdan mengalami perubahan seiring dengan adanya pengalaman
danhasil belajar dari organisme tersebut, sehingga respon yang munculakan lebih
tepat dan sesuai sesui dengan rangsangan yang ada karenasebelumnya telah dipicu
dengan rangsangan yang sama dandiberikan berkali-kali (Fraser & Broom, 1990).
Menurut Hickman et al.,(2001), merekam tingkah laku hewan dapat
dilakukan dengan beberapa cara,diantaranya:
a. Continuous recording; yaitu pengamatan secara terusmenerus pada setiap
perilaku dalam durasi tertentu (5 menit,10 menit dst).
b. Behaviour sampling; yaitu pengamatan pada tingah laku khusussecara detail
(proses kawin, berburu, berdiri dll).
c. Point sampling; yaitu pengamatan tingkah laku pada interval waktutertentu,
pengataman setiap 2 jam, 3 jam dst.
Perilaku hewan adalah gerak gerik hewan dan cenderung dianggap sebagai
gerak atau perubahan gerak, termasuk dari bergerak menjadi tidak bergerak.
Perilaku merupakan cara hewan itu berinteraksi secara dinamik dengan
lingkungannya, baik dengan mahluk lain maupun dengan benda-benda
(Tanudimadja & Kusumamihardja, 1985).
Mukhtar (1986), menyatakan bahwa pola perilaku dapat dikelompokkan
kedalam 9 sistem perilaku yaitu sebagai berikut :
a. Perlaku ingestif , yaitu perilaku makan dan minum.
b. Shelter seeking (mencari perlindungan), yaitu kecenderungan mencari
kondisilingkungan yang optimum dan menghindari bahaya.
c. Perilaku agonistik, yaitu perilaku persaingan atau persaingan antara dua hewan
sejenis, umum terjadi selama musim kawin.
d. Perilaku seksual, yaitu perilaku peminangan (courtship behaviour), kopulasi
danhal-hal lain.
e. Care giving atau epimelitik atau perilaku pemeliharaan, yaitu pemeliharaan
terhadap anak (maternal behaviour) dan memberi bantuan kepada individu
lainyang menderita tekanan (succorant behaviour).Care soliciting atau et-
Universitas Sumatera Utara
epimelitik atau perilaku meminta dipelihara, yaitu perilakuindividu muda untuk
dipelihara dan diperhatikan oleh yang dewasa.
f. Perilaku eliminatif, yaitu perilaku membuang kotoran.
g. Perilaku allelometik, yaitu perilaku meniru salah satu anggota kelompok untuk
melakukan pekerjaan yang sama dengan beberapa tahap rangsangan dan
koordinasi yang berbalas-balasan.
h. Perilaku investigatif, yaitu perilaku memeriksa lingkungan.
Menurut Benyamin Bloom (1908), yang dikutip oleh Notoadmodjo &
Soekidjo (2003), perilaku dibagi dalam 3 (tiga) domain yaitu kognitif
(cognitivedomain),
afektif
(affectivedomain)
dan
psikomotor
(psychomotordomain).
2.2.1. Kognitif
Ranah kognitif berisi perilaku yang menekankan aspek intelektual, seperti
pengetahuan, danketerampilan berpikir. Ranah afektif mencakup perilaku terkait
dengan emosi, misalnya perasaan, nilai,minat, motivasi, dan sikap. Ranah kognitif
berorientasi kepada kemampuan berfikir, mencakup kemampuan yang paling
sederhana yaitu mengingat (Pieter & Lubis, 2010).
Memori adalah proses penyimpanan informasi-informasi sensorik yang
Penting. Memori secara fisiologis merupakan hasil dari perubahankemampuan
penjalaran sinaptik dari satu neuron ke neuron berikutnya.Perubahan ini
menghasilkan neuron yang terfasilitasi yang disebut jejak-jejakingatan (memory
traces) (Guyton& Hall, 1997).
Fungsi kognitif adalah aktivitas mental secara sadar seperti berpikir,
mengingat, belajar, dan menggunakan bahasa. Fungsi kognitif juga merupakan
kemampuan
atensi,
memori,
pertimbangan,
pemecahan
masalah,
serta
kemampuan eksekutif seperti merencanakan, menilai, mengawasi, dan melakukan
evaluasi (Strub & Black, 2000).
Gangguan fungsi kognitif adalah suatu gangguan ke arah demensia yang
diperlihatkan dengan adanya gangguan berhitung, bahasa, daya ingat semantik
(kata-kata), dan pemecahan masalah (problemsolving). Gangguan fungsi kognitif
untuk jangka panjang jika tidak dilakukan pananganan yang optimal akan
Universitas Sumatera Utara
meningkatkan resiko demensia (Graves & Desmond, 1986). Gangguan fungsi
kognitif dapat diperbaiki oleh obat-obatan yaitu: obat nootropika (seperti
pirasetam, piritinol, Ginkgo biloba dan Centella asiatica sudah diteliti oleh Gupta
tahun 2003 yang dapat meningkatkan fungsi kognitif) dan antioksidan yang
berfungsi untuk memelihara sel-sel saraf atau neuron yang rusak, contohnya
Ginkgo biloba, mineral, magnesium dan kalsium.
Adanya daya ingat,seseorang dapat mempelajari hal-halbaru, mengenal
orang di sekitarnya, memiliki keterampilantertentu, mengingat jalan menuju ke
suatu tempat, mempunyai pengetahuan yang luas, dan lain-lain(Karpicke
&Roediger, 2007).Suatu informasi, pengalaman pribadi, maupun suatu prosedural
dapat disimpan menjadi suatumemori apabila melalui 3 tahap sebagai berikut:
a. Pengenalan dan registrasi informasi. Agar suatu informasi dapat dikenal,
diperlukan perhatian dankonsentrasi yang cukup. Proses ini berlangsung di
lobus frontal.
b. Penyimpanan informasi, disebut konsolidasi. Proses ini berlangsung di
hipokampus pada saat tidur.
c. Pengeluaran kembali informasi yang disimpan apabila dibutuhkan. Lobus
frontal berperan dalamproses ini.Daya ingat seseorang akan terganggu apabila
terjadi gangguan pada salah satu proses tersebut.
2.2.2. Afektif
Ranah Afektif mencakup segala sesuatu yang terkait dengan emosi,
misalnya perasaan, nilai,penghargaan, semangat,minat, motivasi, dan sikap. Lima
kategori ranah ini diurutkan mulai dari perilakuyang sederhana hingga yang
paling kompleks.Ranah afektif merupakan kemampuan yangmengutamakan
perasaan, emosi, dan reaksi-reaksi yangberbeda dengan penalaran.Kawasan
afektif yaitukawasan yang berkaitan aspek-aspek emosional, sepertiperasaan,
minat, sikap, kepatuhan terhadap moral dan sebagainya (Dimyanti & Mudjiono,
2009).
Universitas Sumatera Utara
2.2.3. Psikomotorik
Psikomotorik
berisi
perilaku
yang
menekankan
fungsimanipulatif
dan
keterampilan motorik/kemampuan fisik, berenang, dan mengoperasikan mesin.
Paratrainer biasanya mengkaitkan ketiga ranah ini dengan knowledge, skill and
attitude (KSA). Kognitifmenekankan pada knowledge, afektif pada Attitude, dan
psikomotorik pada Skill.
Ranah psikomotor berorientasi kepada keterampilan motorik yang
berhubungan dengan anggota tubuh, atau tindakan yang memerlukan koordinasi
antara saraf dan otot. Ranah psikomotorik meliputi penguasaan terhadap
kemampuan motorik halus dan kasardengan tingkat melakukan gerakan fisik
sepertiberjalan, memegang, dan melakukan prosedur (Nurhidayah, 2010).
Koordinasi motorik adalah fungsi harmonis bagian tubuh yang melibatkan
pergerakan, termasuk gerakan motorik kasar, gerakan motorik halus, dan
perencanaan motorik atau motor planning. Pengaturan sikap dan keseimbangan
diperoleh secara spontan dari impuls sensorik yang berasal dari vestibular, visual,
muskuloskeletal (proprioseptif) ditambah sensasi tekan dan raba, kemudian
diproses di sistem saraf pusat (Tungland, 2006).
2.3. Benzodiazepine
Pada akhir 1970-an benzodiazepin menjadi yang palingumum diresepkan dari
semua obat di dunia. Berbagai merk obat penenang/hipnotis, ansiolitik,
antikonvulsan dan relaksasi otot dikombinasikan dengan rendah. Toksisitas dan
dugaan kurangnya potensi ketergantungan tampakuntuk membuat mereka obat
yang ideal untuk berbagai kondisi umum. Obat-obatan yang diresepkan jangka
panjang,sering selama bertahun-tahun, untuk keluhan seperti kecemasan,depresi,
insomnia dan tekanan kehidupan biasa. Benzodiazepintidak diragukan lagi
berkhasiat pada awalnya untuk kondisi ini, dan tampaknya tidak berbahaya, tapi
ternyata memiliki efek samping (Ashtonet al., 2005).
Benzodiazepine tetap merupakan obat paling umum digunakan untuk
penanganan keadaan-keadaan kecemasan, termasuk gangguan kecemasan umum.
Alprozolam efektif pada penanganan penderita gangguan panik dan agorafobia,
Universitas Sumatera Utara
dan dalam hal ini lebih selektif dibandingkan terhadap benzodiazepine lainnya.
Alprazolam juga dilaporkan memiliki khasiat yang mirip dengan antidepresan
trisiklik dalam penanganan sebagian besar gangguan depresi utama (Katzung,
2002).
Efek benzodiazepin yang diinginkan adalah efek hipnotik-sedatif. Sifat
yang diinginkan dari penggunaan hipnotik-sedatif antara lain adalah perbaikan
ansietas, euporia dan kemudian tidur sehingga obat ini sebagai pilihan utama
untuk insomnia, jika keadaan ini terjadi terus-menerus, maka pola penggunannya
akan menjadi kompulsif sehingga terjadi ketergantungan fisik. Hampir semua
golongan obat-obatan hipnotik-sedatif dapat menyebabkan ketergantungan
(Savard, 2003). Pusat Pengendalian Keracunan Amerika Serikat melaporkan
bahwa pada tahun 1998 telah terjadi 40.004 kasus ketergantungan benzodiazepin
di Amerika Serikat. Berdasarkan jumlah tersebut, 1177 atau sekitar 2,9%
menimbulkan keracunan dan 53 atau 0,1% menyebabkan kematian.Efek
benzodiazepin hampir semua merupakan hasil kerja golongan ini pada sistem
saraf pusat dengan efek utama: sedasi, hipnosis, pengurangan terhadap tangsangan
emosi/ansietas, relaksi otot dan antikonvulsi (Ganiswarna dkk., 1995).
2.4. Alprazolam
Alprazolam adalah nama suatu senyawa yang merupakan turunan dari
benzodiazepine dan salah satu turunan yang terbaru (Fawcett& Kravitz, 1982).
Alprazolam dan klonazepam merupakan obat golongan benzodiazepin yang
paling sering digunakan dan dapat diterima baik oleh penderita. Respon terapi
muncul dalam 1-2 minggu. Alprazolam menyebabkan kerja obat menjadi lebih
pendek sekitar 4-6 jam dengan munculnya gejala-gejala penyakit antara waktu
pemberian obat. Dosis awal alprazolam adalah 0,25-0,5 mg 3 kali sehari (atau
dosis sediaan lepas lambat 0,5 mg sekali sehari), dinaikkan dosisnya secara
perlahan sampai mencapai dosis ideal. Umumnya penderita memerlukan dosis 3-6
mg/hari. Sediaan beredar berbentuk tablet 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, dan 2 mg
(Sukandar dkk.,2008).
Alprazolam sering digunakan dalam pengobatan jangka pendek anxiety
dan anxiety yang diikuti dengan depresi (Hopkins, 1995). Hal ini sesuai dengan
Universitas Sumatera Utara
sifat dari alprazolam yang telah dikemukakan oleh Greenblatt et al.,(1987) yaitu
mempunyai waktu paruh selama 6 sampai 16 jam di dalam plasma darah manusia.
Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat, lebih kurang 80% obat akan terikat
oleh protein serum. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam lebih kurang 1-2
jam sesudah pemberian secara oral, dan waktu paruh rata-ratanya 12-15 jam
(Siswandono & Soekardjo, 1995).
Alprazolam digunakan untuk pengobatan berbagai kelainan yang
disebabkan oleh kecemasan dan ketergantungan (Siswandono & Soekardjo,
1995). Gejala putus obat meliputi ansietas, depresi, konsentrasi terganggu,
insomnia, sakit kepala, pusing, tinitus, hilang nafsu makan, tremor, iritabilitas,
gangguan persepsi, mual, muntah, kram abdomen, palpitasi, hipertensi sistolik
ringan, takikardia, dan hipotensi, ortostatik (Mozayani & Raymon, 2004).
Insomnia sendiri diartikan sebagai keadaan susahnya memulai tidur, tidak
bisa tidur atau durasi tidur yang tidak cukup (Rosenfeld & Loose, 2007).
Beberapa obat digunakan untuk insomnia merupakan agonis GABA dan
mempunyai efek sedasi langsung, yang terdiri dari relaksasi otot, melemahnya
ingatan, ataxia dan hilangnya keterampilan kerja, seperti mengemudi. Durasi kerja
obat untuk insomnia yang panjang, dapat menyebabkan gangguan psikomotor,
konsentrasi dan ingatan (Bunnet & Brown, 2003). Sedasi merupakan suatu
keadaan dimana terjadi penurunan kecemasan, aktifitas motorik dan ketajaman
kognitif (Rosenfeld & Loose, 2007).
2.5. Sedatif-Hipnotik
Hipnotika atau obat tidur (Yunani: hypnos= tidur) adalah zat-zat yang dalam dosis
tertentu diperuntukan meningkatkan keinginan untuk tidur dan mempermudah
atau menyebabkan tidur. Lazimnya obatan ini digunakan pada malam hari,
bilamana zat-zat ini diberikan pada siang hari dalam dosis yang lebih rendah
untuk
tujuan
menenangkan,
maka
dinamakan
sedatif
(obat
pereda).
Hipnotik/sedatif, seperti juga antipsikotik termasuk dalam psikodepresif yang
mencakup obat-obat yang menekan atau menghambat fungsi-fungsi sistem saraf
pusat tertentu. Penggunaan yang terus menerus selama lebih dari 2 sampai 4
minggu zat ini bisa menimbulkan efek ketergantungan (Tjay & Rahardja, 2007).
Universitas Sumatera Utara
Penggolongan suatu obat kedalam jenis sedatif-hipnotika menunjukkan
bahwa kegunaan terapeutik utamanya adalah menyebabkan sedasi (dengan
disertai hilangnya rasa cemas) atau menyebabkan kantuk. Kecemasan dan
gangguan tidur merupakan hal yang biasa terjadi, dan sedatif-hipnotika adalah di
antara jenis obat yang telah diresepkan secara meluas di seluruh dunia (Katzung,
2002). Beberapa obat hipnotik dan sedatif, terutama golongan benzodiazepin
digunakan juga untuk indikasi lain, yaitu sebagai pelemas otot, antiepilepsi,
antiansietas (anticemas) dan sebagai penginduksi anestesia (Ganiswarna et
al.,1995).
Istilah sedatif-hipnotik biasanya digunakan untuk mendeskripsikan efek
bersama (joint effect) yang ditimbulkan atau medikasi yang menimbulkan efek
bersama tersebut. Efek hipnotik lebih bersifat depresan terhadap susunan saraf
pusat daripada sedatif. Obat sedatif menekan aktivitas mental, menurunkan respon
terhadap rangsangan emosi sehingga menenangkan. Obat hipnotik menyebabkan
kantuk dan mempermudah tidur serta mempertahankan tidur fisiologis (Rahadian,
2009).
Hipnotika sedatif merupakan golongan obat depresan susunan saraf pusat
(SSP) yang relatif tidak selektif, mulai dari yang ringan yaitu menyebabkan
tenang atau kantuk, menidurkan, hingga yang berat (kecuali benzodiazepin) yaitu
hingga hilangnya kesadaran, keadaan anatesi, koma dan mati, bergantung kepada
dosis. Dosis terapi obat sedatif menekan aktivitas, menurunkan respons terhadap
merangsangan emosi dan menenangkan. Obat hipnotik menyebabkan kantuk dan
mempermudah tidur serta mempertahankan tidur yang menyerupai tidur fisiologis
(Ganiswarna et al., 1995).
2.6. Mekanisme Kerja Obat
Benzodiazepin bekerja pada asam γ aminobutirat (GABA) yang merupakan
neurotransmiter utama disusunan saraf pusat. Benzodiazepin yang berikatan
dengan reseptor spesifik GABAA akan meningkatkan afinitas neurotransmiter
inhibisi dengan reseptor GABA. Ikatan ini akan membuka kanal Cl- yang
menyebabkan
meningkatnya
konduksi
ion
Cl-
sehingga
menghasilkan
hiperpolarisasi pada membran sel pasca sinap dan saraf pasca sinap menjadi
Universitas Sumatera Utara
resisten untuk dirangsang. Efek resistensi terhadap rangsangan ini diduga sebagai
mekanisme efek ansiolitik, sedasi dan antikonvulsi serta relaksasi otot pada
benzodiazepin. Bila 20% reseptor GABA berikatan dengan benzodiazepin akan
memberikan efek ansiolitik, 30 – 50% untuk sedasi dan akan tidak sadar bila lebih
dari 60%. 60% reseptor GABAA terdapat pada ujung saraf post sinaps di sistem
saraf pusat (SSP). Anatomi distribusi reseptor ini, maka obat ini mempunyai efek
yang minimal di luar SSP. Sebaran terbanyak reseptor GABA ditemukan di
korteks serebri, diikuti penurunan jumlahnya di hipothalamus, serebelum,
hipokampus, medula oblongata dan medula spinalis (Howe&Whitehead, 1992).
Turunan
benzodiazepin
menekan
transmisi
sinaptik
pada
sistem
pengaktifan retikula di otak dengan cara mengubah permeabilitas membran sel
sehingga mengurangi rangasangan sel postsinaptik dan terjadi deaktivasi korteks
serebral. Turunan benzodiazepin mengikat reseptor khas di otak dan
meningkatkan transmisi sinaptik GABA-ergik (gamma-aminobutytic acid) dengan
cara meningkatkan pengaliran klorida pada membran postsinaptik dan
menurunkan pergantian norepinefrin, katekolamin, serotonin dan lain-lain amin
biogenik dalam otak (Siswandono & Soekardjo, 1995).
Mekanisme
meningkatkan
kerja
aktifitas
obat
GABA
sedatif-hipnotik
(gamma-amino
pada
umumnya
butric
acid),
dengan
sebuah
neurotransmitter dalam otak. Neurotransmitter adalah sebuah zat kimia yang
diproduksi dan dilepas oleh saraf sebagai sarana untuk berkomunikasi dengan
saraf yang lain. Peningkatan GABA
dalam otak menghasilkan rasa kantuk
memfasilitasi tidur atau mempertahankannya (Rahardian, 2009).
GABA (gamma-aminobutyric acid) merupakan neurotransmitter inhibitor
utama di sistem saraf pusat mamalia dan terdapat pada hampir 40% saraf. Peran
GABA sebagai neurotransmitter inhibitor didukung bahwa banyak penyakit saraf
yang disebabkan karena adanya degenerasi saraf GABAergik, contohnya epilepsi,
gangguan tidur, dan tardive dyskinesia. GABA bekerja pada reseptornya yaitu
reseptor GABA (Ikawati, 2006). Zat-zat yang meningkatkan kerja GABA seperti
benzodiazepin dan barbiturat digunakan untuk mengobati kecemasan dan kejang
atau sebagai sedatif atau relaksan otot (Olson, 1995).
Universitas Sumatera Utara
Reseptor GABA terdapat dalam tipe, yaitu reseptor GABAA, GABAB, dan
GABAC. Reseptor GABAA dan GABAC merupakan keluarga reseptor ionotropik,
sedangkan GABAB adalah reseptor metabotropik. Reseptor GABAA memiliki
peranan penting dalam sistem biologis karena dia memiliki tempat ikatan terhadap
obat-obat sedatif hipnotik yaitu golongan barbiturat dan benzodiazepin, suatu
golongan obat yang sangat banyak dipakai di dunia kesehatan. Penelitian
menunjukkan bahwa benzodiazepin dapat mempotensiasi penghambatan transmisi
sinaptik GABAergik dengan berikatan dengan reseptor GABAA. Obat-obat
golongan benzodiazepin seperti diazepam, klordiasepoksid, lorazepam, dan
alprazolam, bekerja dengan meningkatkan afinitas reseptor terhadap GABA pada
tempat ikatannya sehingga meningkatkan frekuensi pembukaan kanal ion
(Ikawati, 2006).
Peranan GABA dalam gangguan kecemasan telah dibuktikanoleh manfaat
benzodiazepine sebagai salah satu obat beberapa jenisgangguan kecemasan.
Benzodiazepine yang bekerja meningkatkanaktivitas GABA pada reseptor GABA
terbukti dapat mengatasigejala gangguan kecemasan umum bahkan gangguan
panik.Beberapa pasien dengan gangguan kecemasan diduga memilikifungsi
reseptor GABA yang abnormal (Kaplan & Saddock, 1997).
2.7. Biologis Hewan Uji
Menurut Ngatijan (1991), mencit sering digunakan dalam penelitian dikarenakan
mencit mewakili hewan dari kelas mamalia, sehingga sistem reproduksi,
pernapasan dan peredaran darah, ekskresi dan organ lainnya sudah menyerupai
manusia. Mencit mempunyai masa hidup 1 hingga 2 tahun. Mencit jantan dan
betina mencapai kematangan seksual (siap dikawinkan) pada usia 8 minggu.
Mencit memiliki tubuh yang ditutupi oleh rambut, kulit dengan kelenjar dan jarijari cakram. Berikut data biologis mencit.
Lama hidup
Umur dewasa
Berat dewasa
Suhu (Rektal)
Tekanan darah
: 1 – 2 tahun, bisa sampai 3 tahun
: 35 hari
: Jantan : 20 - 40 gr
Betina : 18 – 35 gr
: 35 – 39 ºC ( rata-rata 37,4ºC)
: 130 – 160 sistol; 102-110 diastol, turun
menjadi 110 sistol, 80 diastol dengan
Universitas Sumatera Utara
Konsumsi O²
Volume darah
Sel darah merah
Sel darah putih
Netrofil
Limfosil
Monosit
Eosinofil
PCV (package cell volume)
Trombosit
Hb
Protein plasma
anastesi.
: 2,38-4,48 mL/gr/jam
: 75-80 ml/Kg
: 7,7-12,5. /mm³
: 6,0-12,6.10³ / mm³
: 12-30 %
: 55-85 %
: 1-12 %
: 0,2-40 %
: 41-48 %
: 150-400.10³/mm³
: 13-16 gr/100 mL
: 4,0-6,8/100 mL
2.8. Anastetika
Anastetika intravena adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek
anastesi dan diberikan secara intravena. Senyawa ini menghilangkan kesadaran
secara cepat (awal kerja obat cepat), tetapi masa kerjanya juga singkat sehingga
untuk operasi yang memerlukan waktu lama. Ketamin HCl (ketalar), adalah
anastetik sistemik yang diberikan secara intravena atau intramuscular. Awal
kerjanya cepat 0,5 menit setelah pemberian intravena, dan 3-4 menit setelah
pemberian intramuscular. Efek berakhir setelah 5-10 menit secara intravena atau
12-25 menit secara intramuscular, dengan waktu paro 2,5-4 jam. Ketamin
memiliki efek samping yang lebih rendah (Siswandono,1995).Ketamin digunakan
baik sebagai anastetika tunggal untuk narkose maupun di induksi narkose dalam
kombinasi dengan anestetika lainnya. Senyawa ini praktis tidak mempunyai
hipnotik tetapi kerja analgetiknya amat besar (Ebel& Robert, 1979).
2.9. IntelliCage
IntelliCage adalah sistem otomatis yang lengkap dengan komputer untuk
pemantauan dan pengujian perilaku sosial mencit. Alat tersebut dilengkapi dengan
program design yaitu untuk mengatur parameter apa saja yang ingin di dilakukan
dan ingin di uji. Program controller yang digunakan sebagai pemantau di
komputer ketika eksperimen sedang berlanjut. Program analyzer berfungsi
sebagai pencatat data yang telah terekam untuk pengolahan data lebih lanjut.
Untuk dapat terdeteksi, hewan uji harus di injeksikan micro-tarnsponder pada
Universitas Sumatera Utara
bagian subkutan leher agar perilaku hewan dapat terdeteksi oleh komputer (Safi et
al., 2006).
Menurut TSE (2013), adapun bagian-bagian dari IntelliCageadalah:
a. Empat sudut pembelajaran. Sudut ini adalah bagian terpenting dari IntelliCage,
pada bagian ini terdapat sensor (RFID antena, deteksi kedatangan, sensor
hendusan, lickometer(penghitung jilatan saat minum). Terdapat juga 4 lampu
(merah, kuning, hijau, biru), licko-meter saluran air pada saat mencit minum,
pipa aliran angin yang dihubungkan dengan generator penghasil angin guna
untuk fase pembelajaran, dan pintu yang dapat terbuka dan tertutup secara
otomatis ketika mencit keluar dan masuk ke corner sebagai akses ke botol
minum (air). Setiap sudut pada IntelliCage dilengkapi dengan metalband
sebagai pendeteksi aktivitas harian mencit di dalam sudut. Seluruh aktifitas
selama di dalam sudut (corner) yang dilakukan oleh mencit dapat tercatat dan
dilihat pada PC (Personal Computer) sesuai dengan parameter uji.
b. Satu unit pengontrol yang
merupakan bagian dari perangkat keras pada
IntelliCage. Pada bagian ini terdapat lubang penghubung.
c. Satu unit tempat makan yang berada di bagian atas IntelliCage.
d. Empat kotak berwarna merah yang terdapat di bagian dalam IntelliCage untuk
tempat mencit bermain.
e. Delapan unit botol minum yang telah dilengkapi oleh sensor untuk mendeteksi
aktifitas minum dan jumlah kedatangan kesudut IntelliCage.
f. Satu serial kabel yang menghubungkanIntelliCage ke PC (Personal Computer)
yang dapat mencatat secara kuantitatif perilaku harian mencit.
Universitas Sumatera Utara
Botol air minum
tempat makanan
Mencit ±16 ekor
Sudut pembelajaran /
(a)
(b)
Gambar 2.1. (a). Bagian bagian dasar dari IntelliCage (b). Rincian bagian sudut
pembelajaran (corner).
1
1
2
2
3
(a)
(b)
Gambar 2.2. (a). 1. Serial kabel sebagai penghubung IntelliCageke PC; 2. Microprosessor (b). 1. Botol yang berisi minuman untuk mencit; 2.
Saluran semburan angin; 3. Pintu yang dapat secara otomatis terbuka
dan tertutup sesuai design.
Universitas Sumatera Utara
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Gangguan kecemasan (ansietas)
Kecemasan atau dalam bahasa inggrisnya anxiety berasal dari bahasa latin
angustus yang berarti kaku, dan ango, anci yang berarti mencekik (Trismiati,
2004). Kecemasan timbul akibat adanya respon terhadap kondisi stress atau
konflik. Hal ini bisa terjadi dimana seseorang mengalami perubagan situasi dalam
hidupnya dan dituntut untuk mampu beradaptasi (Salomon et al., 1974).
Kecemasan
akrab
sekali
dengan
kehidupan
manusia
yang melukiskan
kekhawatiran, kegelisahan, ketakutan, dan rasa tidak tentram yang biasanya di
hubungkan dengan ancaman bahaya baik dari dalam maupun dari luar individu
(Prawirohusodo, 1991).
Ansietas atau cemas adalah salah satu dari empat kelompok besar perasaan
emosional, disamping sedih, gembira dan marah (Maramis, 2001). Kecemasan
merupakan suatu keadaan patologis yang ditandai oleh perasaan ketakutan disertai
tanda somatik pertanda sistem saraf otonom yang hiperaktif (Kaplan & Saddock,
1997). Kecemasan merupakan gejala normal pada manusia dan disebut patologis
bila gejalanya menetap dalam jangka waktu tertentu dan menganggu ketentraman
individu sehingga perlu dihilangkan dengan berbagai macam penyesuaian
(Maramis, 2005).
Gangguan kecemasan (ansietas) meliputi suatu kumpulan gangguan
dimana kecemasan (ansietas) dan gejala lainnya yang terkait yang tidak rasional
dialami pada suatu tingkat keparahan sehingga mengganggu aktivitas/pekerjaan.
Ciri-ciri khasnya yaitu perasaan cemas dan sifat menghindar (Sukandar dkk.,
2008).
2.2. Tingkah Laku hewan
Semua organisme memiliki tingkah laku. Tingkah lakumerupakan bentuk respon
terhadap kondisi internal daneksternalnya. Suatu respon dikatakan tingkah laku
bila respontersebut telah berpola, yakni memberikan respon tertentu yang
Universitas Sumatera Utara
samaterhadap
stimulus
tertentu.
Tingkah
laku
juga
dapat
diartikan
sebagaiaktivitas suatu organisme akibat adanya suatu stimulus. Mengamati
tingkah laku, kita cenderung untuk menempatkan diripada organisme yang
diamati, yakni dengan menganggap bahwaorganisme tadi melihat dan merasakan
seperti kita. Ini adalah antropomorfisme (Y: anthropos = manusia), yaitu
interpretasitingkah laku organisme lain seperti tingkah laku manusia. Semakinkita
merasa mengenal suatu organisme, semakin kita menafsirkantingkah laku tersebut
secara antropomorfik. Seringkali suatu tingkahlaku hewan terjadi karena pengaruh
genetis (tingkah laku bawaanlahir atau innate behavior), dan karena akibat proses
belajar ataupengalaman yang dapat disebabkan oleh lingkungan.
Hewan bertingkah laku dalam usahanya untuk beradaptasi dengan
lingkungan, di mana faktor genetik dan lingkungan terlibat di dalamnya.
Lingkungan sekitar mendorong hewan bertingkah laku untuk menyesuaikan diri
dan bahkan terjadi pula penyesuaian hereditas. Implikasinya, jenis atau spesies
hewan memengaruhi reaksi dalam beradaptasi dengan lingkungannya (Curtis,
1983).
Pada perkembangan ekologi tingkah laku terjadi perdebatanantara
pendapat yang menyatakan bahwa tingkah laku yang terdapatpada suatu
organisme merupakan pengaruh alami atau karena akibathasil asuhan atau
pemeliharaan, hal ini merupakan perdebatan yangterus berlangsung. Berdasarkan
berbagai hasil kajian, diketahui bahwaterjadinya suatu tingkahlaku disebabkan
oleh keduanya, yaitu genetis dan lingkungan (proses belajar), sehingga terjadi
suatuperkembangan
sifat.Umumnya
prilaku
yang
muncul
oleh
suatu
organismememiliki beberapa tujuan, yaitu :
a. Untuk mencari makanan dan minum.
b. Mendapat dan menjaga daerah teroterial.
c. Untuk melindungi diri.
d. Untuk bereproduksi demi kelangsungan hidup mereka.
Dalam tubuh organisme segalabentuk masukan (sensori) input akan
mengalami
proses
penyaringandalam
sistem
saraf.
Hasilnya
kemudian
disampaikan sebagaiinformasi yang dapat ditunjukkan kepada penerimanya.Dua
macam respon tingkah laku adalah innate (nature,alami, serentak) dan
Universitas Sumatera Utara
learned(nurture, melalui proses belajar), innaterespon muncul seketika secara
spontan dan konsisten terhadap suaturangsangan. Learned respon adalah respon
yang munculdan mengalami perubahan seiring dengan adanya pengalaman
danhasil belajar dari organisme tersebut, sehingga respon yang munculakan lebih
tepat dan sesuai sesui dengan rangsangan yang ada karenasebelumnya telah dipicu
dengan rangsangan yang sama dandiberikan berkali-kali (Fraser & Broom, 1990).
Menurut Hickman et al.,(2001), merekam tingkah laku hewan dapat
dilakukan dengan beberapa cara,diantaranya:
a. Continuous recording; yaitu pengamatan secara terusmenerus pada setiap
perilaku dalam durasi tertentu (5 menit,10 menit dst).
b. Behaviour sampling; yaitu pengamatan pada tingah laku khusussecara detail
(proses kawin, berburu, berdiri dll).
c. Point sampling; yaitu pengamatan tingkah laku pada interval waktutertentu,
pengataman setiap 2 jam, 3 jam dst.
Perilaku hewan adalah gerak gerik hewan dan cenderung dianggap sebagai
gerak atau perubahan gerak, termasuk dari bergerak menjadi tidak bergerak.
Perilaku merupakan cara hewan itu berinteraksi secara dinamik dengan
lingkungannya, baik dengan mahluk lain maupun dengan benda-benda
(Tanudimadja & Kusumamihardja, 1985).
Mukhtar (1986), menyatakan bahwa pola perilaku dapat dikelompokkan
kedalam 9 sistem perilaku yaitu sebagai berikut :
a. Perlaku ingestif , yaitu perilaku makan dan minum.
b. Shelter seeking (mencari perlindungan), yaitu kecenderungan mencari
kondisilingkungan yang optimum dan menghindari bahaya.
c. Perilaku agonistik, yaitu perilaku persaingan atau persaingan antara dua hewan
sejenis, umum terjadi selama musim kawin.
d. Perilaku seksual, yaitu perilaku peminangan (courtship behaviour), kopulasi
danhal-hal lain.
e. Care giving atau epimelitik atau perilaku pemeliharaan, yaitu pemeliharaan
terhadap anak (maternal behaviour) dan memberi bantuan kepada individu
lainyang menderita tekanan (succorant behaviour).Care soliciting atau et-
Universitas Sumatera Utara
epimelitik atau perilaku meminta dipelihara, yaitu perilakuindividu muda untuk
dipelihara dan diperhatikan oleh yang dewasa.
f. Perilaku eliminatif, yaitu perilaku membuang kotoran.
g. Perilaku allelometik, yaitu perilaku meniru salah satu anggota kelompok untuk
melakukan pekerjaan yang sama dengan beberapa tahap rangsangan dan
koordinasi yang berbalas-balasan.
h. Perilaku investigatif, yaitu perilaku memeriksa lingkungan.
Menurut Benyamin Bloom (1908), yang dikutip oleh Notoadmodjo &
Soekidjo (2003), perilaku dibagi dalam 3 (tiga) domain yaitu kognitif
(cognitivedomain),
afektif
(affectivedomain)
dan
psikomotor
(psychomotordomain).
2.2.1. Kognitif
Ranah kognitif berisi perilaku yang menekankan aspek intelektual, seperti
pengetahuan, danketerampilan berpikir. Ranah afektif mencakup perilaku terkait
dengan emosi, misalnya perasaan, nilai,minat, motivasi, dan sikap. Ranah kognitif
berorientasi kepada kemampuan berfikir, mencakup kemampuan yang paling
sederhana yaitu mengingat (Pieter & Lubis, 2010).
Memori adalah proses penyimpanan informasi-informasi sensorik yang
Penting. Memori secara fisiologis merupakan hasil dari perubahankemampuan
penjalaran sinaptik dari satu neuron ke neuron berikutnya.Perubahan ini
menghasilkan neuron yang terfasilitasi yang disebut jejak-jejakingatan (memory
traces) (Guyton& Hall, 1997).
Fungsi kognitif adalah aktivitas mental secara sadar seperti berpikir,
mengingat, belajar, dan menggunakan bahasa. Fungsi kognitif juga merupakan
kemampuan
atensi,
memori,
pertimbangan,
pemecahan
masalah,
serta
kemampuan eksekutif seperti merencanakan, menilai, mengawasi, dan melakukan
evaluasi (Strub & Black, 2000).
Gangguan fungsi kognitif adalah suatu gangguan ke arah demensia yang
diperlihatkan dengan adanya gangguan berhitung, bahasa, daya ingat semantik
(kata-kata), dan pemecahan masalah (problemsolving). Gangguan fungsi kognitif
untuk jangka panjang jika tidak dilakukan pananganan yang optimal akan
Universitas Sumatera Utara
meningkatkan resiko demensia (Graves & Desmond, 1986). Gangguan fungsi
kognitif dapat diperbaiki oleh obat-obatan yaitu: obat nootropika (seperti
pirasetam, piritinol, Ginkgo biloba dan Centella asiatica sudah diteliti oleh Gupta
tahun 2003 yang dapat meningkatkan fungsi kognitif) dan antioksidan yang
berfungsi untuk memelihara sel-sel saraf atau neuron yang rusak, contohnya
Ginkgo biloba, mineral, magnesium dan kalsium.
Adanya daya ingat,seseorang dapat mempelajari hal-halbaru, mengenal
orang di sekitarnya, memiliki keterampilantertentu, mengingat jalan menuju ke
suatu tempat, mempunyai pengetahuan yang luas, dan lain-lain(Karpicke
&Roediger, 2007).Suatu informasi, pengalaman pribadi, maupun suatu prosedural
dapat disimpan menjadi suatumemori apabila melalui 3 tahap sebagai berikut:
a. Pengenalan dan registrasi informasi. Agar suatu informasi dapat dikenal,
diperlukan perhatian dankonsentrasi yang cukup. Proses ini berlangsung di
lobus frontal.
b. Penyimpanan informasi, disebut konsolidasi. Proses ini berlangsung di
hipokampus pada saat tidur.
c. Pengeluaran kembali informasi yang disimpan apabila dibutuhkan. Lobus
frontal berperan dalamproses ini.Daya ingat seseorang akan terganggu apabila
terjadi gangguan pada salah satu proses tersebut.
2.2.2. Afektif
Ranah Afektif mencakup segala sesuatu yang terkait dengan emosi,
misalnya perasaan, nilai,penghargaan, semangat,minat, motivasi, dan sikap. Lima
kategori ranah ini diurutkan mulai dari perilakuyang sederhana hingga yang
paling kompleks.Ranah afektif merupakan kemampuan yangmengutamakan
perasaan, emosi, dan reaksi-reaksi yangberbeda dengan penalaran.Kawasan
afektif yaitukawasan yang berkaitan aspek-aspek emosional, sepertiperasaan,
minat, sikap, kepatuhan terhadap moral dan sebagainya (Dimyanti & Mudjiono,
2009).
Universitas Sumatera Utara
2.2.3. Psikomotorik
Psikomotorik
berisi
perilaku
yang
menekankan
fungsimanipulatif
dan
keterampilan motorik/kemampuan fisik, berenang, dan mengoperasikan mesin.
Paratrainer biasanya mengkaitkan ketiga ranah ini dengan knowledge, skill and
attitude (KSA). Kognitifmenekankan pada knowledge, afektif pada Attitude, dan
psikomotorik pada Skill.
Ranah psikomotor berorientasi kepada keterampilan motorik yang
berhubungan dengan anggota tubuh, atau tindakan yang memerlukan koordinasi
antara saraf dan otot. Ranah psikomotorik meliputi penguasaan terhadap
kemampuan motorik halus dan kasardengan tingkat melakukan gerakan fisik
sepertiberjalan, memegang, dan melakukan prosedur (Nurhidayah, 2010).
Koordinasi motorik adalah fungsi harmonis bagian tubuh yang melibatkan
pergerakan, termasuk gerakan motorik kasar, gerakan motorik halus, dan
perencanaan motorik atau motor planning. Pengaturan sikap dan keseimbangan
diperoleh secara spontan dari impuls sensorik yang berasal dari vestibular, visual,
muskuloskeletal (proprioseptif) ditambah sensasi tekan dan raba, kemudian
diproses di sistem saraf pusat (Tungland, 2006).
2.3. Benzodiazepine
Pada akhir 1970-an benzodiazepin menjadi yang palingumum diresepkan dari
semua obat di dunia. Berbagai merk obat penenang/hipnotis, ansiolitik,
antikonvulsan dan relaksasi otot dikombinasikan dengan rendah. Toksisitas dan
dugaan kurangnya potensi ketergantungan tampakuntuk membuat mereka obat
yang ideal untuk berbagai kondisi umum. Obat-obatan yang diresepkan jangka
panjang,sering selama bertahun-tahun, untuk keluhan seperti kecemasan,depresi,
insomnia dan tekanan kehidupan biasa. Benzodiazepintidak diragukan lagi
berkhasiat pada awalnya untuk kondisi ini, dan tampaknya tidak berbahaya, tapi
ternyata memiliki efek samping (Ashtonet al., 2005).
Benzodiazepine tetap merupakan obat paling umum digunakan untuk
penanganan keadaan-keadaan kecemasan, termasuk gangguan kecemasan umum.
Alprozolam efektif pada penanganan penderita gangguan panik dan agorafobia,
Universitas Sumatera Utara
dan dalam hal ini lebih selektif dibandingkan terhadap benzodiazepine lainnya.
Alprazolam juga dilaporkan memiliki khasiat yang mirip dengan antidepresan
trisiklik dalam penanganan sebagian besar gangguan depresi utama (Katzung,
2002).
Efek benzodiazepin yang diinginkan adalah efek hipnotik-sedatif. Sifat
yang diinginkan dari penggunaan hipnotik-sedatif antara lain adalah perbaikan
ansietas, euporia dan kemudian tidur sehingga obat ini sebagai pilihan utama
untuk insomnia, jika keadaan ini terjadi terus-menerus, maka pola penggunannya
akan menjadi kompulsif sehingga terjadi ketergantungan fisik. Hampir semua
golongan obat-obatan hipnotik-sedatif dapat menyebabkan ketergantungan
(Savard, 2003). Pusat Pengendalian Keracunan Amerika Serikat melaporkan
bahwa pada tahun 1998 telah terjadi 40.004 kasus ketergantungan benzodiazepin
di Amerika Serikat. Berdasarkan jumlah tersebut, 1177 atau sekitar 2,9%
menimbulkan keracunan dan 53 atau 0,1% menyebabkan kematian.Efek
benzodiazepin hampir semua merupakan hasil kerja golongan ini pada sistem
saraf pusat dengan efek utama: sedasi, hipnosis, pengurangan terhadap tangsangan
emosi/ansietas, relaksi otot dan antikonvulsi (Ganiswarna dkk., 1995).
2.4. Alprazolam
Alprazolam adalah nama suatu senyawa yang merupakan turunan dari
benzodiazepine dan salah satu turunan yang terbaru (Fawcett& Kravitz, 1982).
Alprazolam dan klonazepam merupakan obat golongan benzodiazepin yang
paling sering digunakan dan dapat diterima baik oleh penderita. Respon terapi
muncul dalam 1-2 minggu. Alprazolam menyebabkan kerja obat menjadi lebih
pendek sekitar 4-6 jam dengan munculnya gejala-gejala penyakit antara waktu
pemberian obat. Dosis awal alprazolam adalah 0,25-0,5 mg 3 kali sehari (atau
dosis sediaan lepas lambat 0,5 mg sekali sehari), dinaikkan dosisnya secara
perlahan sampai mencapai dosis ideal. Umumnya penderita memerlukan dosis 3-6
mg/hari. Sediaan beredar berbentuk tablet 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, dan 2 mg
(Sukandar dkk.,2008).
Alprazolam sering digunakan dalam pengobatan jangka pendek anxiety
dan anxiety yang diikuti dengan depresi (Hopkins, 1995). Hal ini sesuai dengan
Universitas Sumatera Utara
sifat dari alprazolam yang telah dikemukakan oleh Greenblatt et al.,(1987) yaitu
mempunyai waktu paruh selama 6 sampai 16 jam di dalam plasma darah manusia.
Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat, lebih kurang 80% obat akan terikat
oleh protein serum. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam lebih kurang 1-2
jam sesudah pemberian secara oral, dan waktu paruh rata-ratanya 12-15 jam
(Siswandono & Soekardjo, 1995).
Alprazolam digunakan untuk pengobatan berbagai kelainan yang
disebabkan oleh kecemasan dan ketergantungan (Siswandono & Soekardjo,
1995). Gejala putus obat meliputi ansietas, depresi, konsentrasi terganggu,
insomnia, sakit kepala, pusing, tinitus, hilang nafsu makan, tremor, iritabilitas,
gangguan persepsi, mual, muntah, kram abdomen, palpitasi, hipertensi sistolik
ringan, takikardia, dan hipotensi, ortostatik (Mozayani & Raymon, 2004).
Insomnia sendiri diartikan sebagai keadaan susahnya memulai tidur, tidak
bisa tidur atau durasi tidur yang tidak cukup (Rosenfeld & Loose, 2007).
Beberapa obat digunakan untuk insomnia merupakan agonis GABA dan
mempunyai efek sedasi langsung, yang terdiri dari relaksasi otot, melemahnya
ingatan, ataxia dan hilangnya keterampilan kerja, seperti mengemudi. Durasi kerja
obat untuk insomnia yang panjang, dapat menyebabkan gangguan psikomotor,
konsentrasi dan ingatan (Bunnet & Brown, 2003). Sedasi merupakan suatu
keadaan dimana terjadi penurunan kecemasan, aktifitas motorik dan ketajaman
kognitif (Rosenfeld & Loose, 2007).
2.5. Sedatif-Hipnotik
Hipnotika atau obat tidur (Yunani: hypnos= tidur) adalah zat-zat yang dalam dosis
tertentu diperuntukan meningkatkan keinginan untuk tidur dan mempermudah
atau menyebabkan tidur. Lazimnya obatan ini digunakan pada malam hari,
bilamana zat-zat ini diberikan pada siang hari dalam dosis yang lebih rendah
untuk
tujuan
menenangkan,
maka
dinamakan
sedatif
(obat
pereda).
Hipnotik/sedatif, seperti juga antipsikotik termasuk dalam psikodepresif yang
mencakup obat-obat yang menekan atau menghambat fungsi-fungsi sistem saraf
pusat tertentu. Penggunaan yang terus menerus selama lebih dari 2 sampai 4
minggu zat ini bisa menimbulkan efek ketergantungan (Tjay & Rahardja, 2007).
Universitas Sumatera Utara
Penggolongan suatu obat kedalam jenis sedatif-hipnotika menunjukkan
bahwa kegunaan terapeutik utamanya adalah menyebabkan sedasi (dengan
disertai hilangnya rasa cemas) atau menyebabkan kantuk. Kecemasan dan
gangguan tidur merupakan hal yang biasa terjadi, dan sedatif-hipnotika adalah di
antara jenis obat yang telah diresepkan secara meluas di seluruh dunia (Katzung,
2002). Beberapa obat hipnotik dan sedatif, terutama golongan benzodiazepin
digunakan juga untuk indikasi lain, yaitu sebagai pelemas otot, antiepilepsi,
antiansietas (anticemas) dan sebagai penginduksi anestesia (Ganiswarna et
al.,1995).
Istilah sedatif-hipnotik biasanya digunakan untuk mendeskripsikan efek
bersama (joint effect) yang ditimbulkan atau medikasi yang menimbulkan efek
bersama tersebut. Efek hipnotik lebih bersifat depresan terhadap susunan saraf
pusat daripada sedatif. Obat sedatif menekan aktivitas mental, menurunkan respon
terhadap rangsangan emosi sehingga menenangkan. Obat hipnotik menyebabkan
kantuk dan mempermudah tidur serta mempertahankan tidur fisiologis (Rahadian,
2009).
Hipnotika sedatif merupakan golongan obat depresan susunan saraf pusat
(SSP) yang relatif tidak selektif, mulai dari yang ringan yaitu menyebabkan
tenang atau kantuk, menidurkan, hingga yang berat (kecuali benzodiazepin) yaitu
hingga hilangnya kesadaran, keadaan anatesi, koma dan mati, bergantung kepada
dosis. Dosis terapi obat sedatif menekan aktivitas, menurunkan respons terhadap
merangsangan emosi dan menenangkan. Obat hipnotik menyebabkan kantuk dan
mempermudah tidur serta mempertahankan tidur yang menyerupai tidur fisiologis
(Ganiswarna et al., 1995).
2.6. Mekanisme Kerja Obat
Benzodiazepin bekerja pada asam γ aminobutirat (GABA) yang merupakan
neurotransmiter utama disusunan saraf pusat. Benzodiazepin yang berikatan
dengan reseptor spesifik GABAA akan meningkatkan afinitas neurotransmiter
inhibisi dengan reseptor GABA. Ikatan ini akan membuka kanal Cl- yang
menyebabkan
meningkatnya
konduksi
ion
Cl-
sehingga
menghasilkan
hiperpolarisasi pada membran sel pasca sinap dan saraf pasca sinap menjadi
Universitas Sumatera Utara
resisten untuk dirangsang. Efek resistensi terhadap rangsangan ini diduga sebagai
mekanisme efek ansiolitik, sedasi dan antikonvulsi serta relaksasi otot pada
benzodiazepin. Bila 20% reseptor GABA berikatan dengan benzodiazepin akan
memberikan efek ansiolitik, 30 – 50% untuk sedasi dan akan tidak sadar bila lebih
dari 60%. 60% reseptor GABAA terdapat pada ujung saraf post sinaps di sistem
saraf pusat (SSP). Anatomi distribusi reseptor ini, maka obat ini mempunyai efek
yang minimal di luar SSP. Sebaran terbanyak reseptor GABA ditemukan di
korteks serebri, diikuti penurunan jumlahnya di hipothalamus, serebelum,
hipokampus, medula oblongata dan medula spinalis (Howe&Whitehead, 1992).
Turunan
benzodiazepin
menekan
transmisi
sinaptik
pada
sistem
pengaktifan retikula di otak dengan cara mengubah permeabilitas membran sel
sehingga mengurangi rangasangan sel postsinaptik dan terjadi deaktivasi korteks
serebral. Turunan benzodiazepin mengikat reseptor khas di otak dan
meningkatkan transmisi sinaptik GABA-ergik (gamma-aminobutytic acid) dengan
cara meningkatkan pengaliran klorida pada membran postsinaptik dan
menurunkan pergantian norepinefrin, katekolamin, serotonin dan lain-lain amin
biogenik dalam otak (Siswandono & Soekardjo, 1995).
Mekanisme
meningkatkan
kerja
aktifitas
obat
GABA
sedatif-hipnotik
(gamma-amino
pada
umumnya
butric
acid),
dengan
sebuah
neurotransmitter dalam otak. Neurotransmitter adalah sebuah zat kimia yang
diproduksi dan dilepas oleh saraf sebagai sarana untuk berkomunikasi dengan
saraf yang lain. Peningkatan GABA
dalam otak menghasilkan rasa kantuk
memfasilitasi tidur atau mempertahankannya (Rahardian, 2009).
GABA (gamma-aminobutyric acid) merupakan neurotransmitter inhibitor
utama di sistem saraf pusat mamalia dan terdapat pada hampir 40% saraf. Peran
GABA sebagai neurotransmitter inhibitor didukung bahwa banyak penyakit saraf
yang disebabkan karena adanya degenerasi saraf GABAergik, contohnya epilepsi,
gangguan tidur, dan tardive dyskinesia. GABA bekerja pada reseptornya yaitu
reseptor GABA (Ikawati, 2006). Zat-zat yang meningkatkan kerja GABA seperti
benzodiazepin dan barbiturat digunakan untuk mengobati kecemasan dan kejang
atau sebagai sedatif atau relaksan otot (Olson, 1995).
Universitas Sumatera Utara
Reseptor GABA terdapat dalam tipe, yaitu reseptor GABAA, GABAB, dan
GABAC. Reseptor GABAA dan GABAC merupakan keluarga reseptor ionotropik,
sedangkan GABAB adalah reseptor metabotropik. Reseptor GABAA memiliki
peranan penting dalam sistem biologis karena dia memiliki tempat ikatan terhadap
obat-obat sedatif hipnotik yaitu golongan barbiturat dan benzodiazepin, suatu
golongan obat yang sangat banyak dipakai di dunia kesehatan. Penelitian
menunjukkan bahwa benzodiazepin dapat mempotensiasi penghambatan transmisi
sinaptik GABAergik dengan berikatan dengan reseptor GABAA. Obat-obat
golongan benzodiazepin seperti diazepam, klordiasepoksid, lorazepam, dan
alprazolam, bekerja dengan meningkatkan afinitas reseptor terhadap GABA pada
tempat ikatannya sehingga meningkatkan frekuensi pembukaan kanal ion
(Ikawati, 2006).
Peranan GABA dalam gangguan kecemasan telah dibuktikanoleh manfaat
benzodiazepine sebagai salah satu obat beberapa jenisgangguan kecemasan.
Benzodiazepine yang bekerja meningkatkanaktivitas GABA pada reseptor GABA
terbukti dapat mengatasigejala gangguan kecemasan umum bahkan gangguan
panik.Beberapa pasien dengan gangguan kecemasan diduga memilikifungsi
reseptor GABA yang abnormal (Kaplan & Saddock, 1997).
2.7. Biologis Hewan Uji
Menurut Ngatijan (1991), mencit sering digunakan dalam penelitian dikarenakan
mencit mewakili hewan dari kelas mamalia, sehingga sistem reproduksi,
pernapasan dan peredaran darah, ekskresi dan organ lainnya sudah menyerupai
manusia. Mencit mempunyai masa hidup 1 hingga 2 tahun. Mencit jantan dan
betina mencapai kematangan seksual (siap dikawinkan) pada usia 8 minggu.
Mencit memiliki tubuh yang ditutupi oleh rambut, kulit dengan kelenjar dan jarijari cakram. Berikut data biologis mencit.
Lama hidup
Umur dewasa
Berat dewasa
Suhu (Rektal)
Tekanan darah
: 1 – 2 tahun, bisa sampai 3 tahun
: 35 hari
: Jantan : 20 - 40 gr
Betina : 18 – 35 gr
: 35 – 39 ºC ( rata-rata 37,4ºC)
: 130 – 160 sistol; 102-110 diastol, turun
menjadi 110 sistol, 80 diastol dengan
Universitas Sumatera Utara
Konsumsi O²
Volume darah
Sel darah merah
Sel darah putih
Netrofil
Limfosil
Monosit
Eosinofil
PCV (package cell volume)
Trombosit
Hb
Protein plasma
anastesi.
: 2,38-4,48 mL/gr/jam
: 75-80 ml/Kg
: 7,7-12,5. /mm³
: 6,0-12,6.10³ / mm³
: 12-30 %
: 55-85 %
: 1-12 %
: 0,2-40 %
: 41-48 %
: 150-400.10³/mm³
: 13-16 gr/100 mL
: 4,0-6,8/100 mL
2.8. Anastetika
Anastetika intravena adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek
anastesi dan diberikan secara intravena. Senyawa ini menghilangkan kesadaran
secara cepat (awal kerja obat cepat), tetapi masa kerjanya juga singkat sehingga
untuk operasi yang memerlukan waktu lama. Ketamin HCl (ketalar), adalah
anastetik sistemik yang diberikan secara intravena atau intramuscular. Awal
kerjanya cepat 0,5 menit setelah pemberian intravena, dan 3-4 menit setelah
pemberian intramuscular. Efek berakhir setelah 5-10 menit secara intravena atau
12-25 menit secara intramuscular, dengan waktu paro 2,5-4 jam. Ketamin
memiliki efek samping yang lebih rendah (Siswandono,1995).Ketamin digunakan
baik sebagai anastetika tunggal untuk narkose maupun di induksi narkose dalam
kombinasi dengan anestetika lainnya. Senyawa ini praktis tidak mempunyai
hipnotik tetapi kerja analgetiknya amat besar (Ebel& Robert, 1979).
2.9. IntelliCage
IntelliCage adalah sistem otomatis yang lengkap dengan komputer untuk
pemantauan dan pengujian perilaku sosial mencit. Alat tersebut dilengkapi dengan
program design yaitu untuk mengatur parameter apa saja yang ingin di dilakukan
dan ingin di uji. Program controller yang digunakan sebagai pemantau di
komputer ketika eksperimen sedang berlanjut. Program analyzer berfungsi
sebagai pencatat data yang telah terekam untuk pengolahan data lebih lanjut.
Untuk dapat terdeteksi, hewan uji harus di injeksikan micro-tarnsponder pada
Universitas Sumatera Utara
bagian subkutan leher agar perilaku hewan dapat terdeteksi oleh komputer (Safi et
al., 2006).
Menurut TSE (2013), adapun bagian-bagian dari IntelliCageadalah:
a. Empat sudut pembelajaran. Sudut ini adalah bagian terpenting dari IntelliCage,
pada bagian ini terdapat sensor (RFID antena, deteksi kedatangan, sensor
hendusan, lickometer(penghitung jilatan saat minum). Terdapat juga 4 lampu
(merah, kuning, hijau, biru), licko-meter saluran air pada saat mencit minum,
pipa aliran angin yang dihubungkan dengan generator penghasil angin guna
untuk fase pembelajaran, dan pintu yang dapat terbuka dan tertutup secara
otomatis ketika mencit keluar dan masuk ke corner sebagai akses ke botol
minum (air). Setiap sudut pada IntelliCage dilengkapi dengan metalband
sebagai pendeteksi aktivitas harian mencit di dalam sudut. Seluruh aktifitas
selama di dalam sudut (corner) yang dilakukan oleh mencit dapat tercatat dan
dilihat pada PC (Personal Computer) sesuai dengan parameter uji.
b. Satu unit pengontrol yang
merupakan bagian dari perangkat keras pada
IntelliCage. Pada bagian ini terdapat lubang penghubung.
c. Satu unit tempat makan yang berada di bagian atas IntelliCage.
d. Empat kotak berwarna merah yang terdapat di bagian dalam IntelliCage untuk
tempat mencit bermain.
e. Delapan unit botol minum yang telah dilengkapi oleh sensor untuk mendeteksi
aktifitas minum dan jumlah kedatangan kesudut IntelliCage.
f. Satu serial kabel yang menghubungkanIntelliCage ke PC (Personal Computer)
yang dapat mencatat secara kuantitatif perilaku harian mencit.
Universitas Sumatera Utara
Botol air minum
tempat makanan
Mencit ±16 ekor
Sudut pembelajaran /
(a)
(b)
Gambar 2.1. (a). Bagian bagian dasar dari IntelliCage (b). Rincian bagian sudut
pembelajaran (corner).
1
1
2
2
3
(a)
(b)
Gambar 2.2. (a). 1. Serial kabel sebagai penghubung IntelliCageke PC; 2. Microprosessor (b). 1. Botol yang berisi minuman untuk mencit; 2.
Saluran semburan angin; 3. Pintu yang dapat secara otomatis terbuka
dan tertutup sesuai design.
Universitas Sumatera Utara