Pengaruh proporsi drug load terhadap disolusi dispersi padat spray dried isolat ekstrak rimpang kunyit (Curcuma donestica C 95)-HPMC E-5 - USD Repository

  PENGARUH PROPORSI DRUG LOAD TERHADAP DISOLUSI DISPERSI PADAT SPRAY DRIED ISOLAT EKSTRAK RIMPANG KUNYIT ( Curcuma domestica C 95) - HPMC E-5 SKRIPSI

  Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

  Program Studi Farmasi Oleh:

  Reka Sudi NIM : 078114036

FAKULTAS FARMASI

  

PENGARUH PROPORSI DRUG LOAD TERHADAP DISOLUSI DISPERSI

PADAT SPRAY DRIED ISOLAT EKSTRAK RIMPANG KUNYIT

( Curcuma domestica C 95) - HPMC E-5

SKRIPSI

  Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

  Program Studi Farmasi Oleh:

  Reka Sudi NIM : 078114036

  

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2011

HALAMAN PERSEMBAHAN

  

“Keberhasilan adalah guru yang terburuk, sebab akan

menggoda orang pintar untuk berpikir bahwa ia tidak akan

pernah mengalami kegagalan.”

  (Bill Gates)

“Rata-rata panjang pensil tujuh inci, sedangkan karet penghapusnya

cuma setengah inci. Renungkan itu disaat Anda tidak lagi berpikir optimis”

  (Robert Brault)

  Karya ini kupersembahkan untuk: Tuhan Yang Maha Penolong

  Papa dan Mama tersayang, Adik-adikku tersayang, Hera dan Desion Sudi,

  

PRAKATA

  Puji dan syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa atas berkat, kasih dan pertolongan-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “Pengaruh Proporsi Drug load Terhadap Disolusi Dispersi Padat Spray Dried Isolat Ekstrak Rimpang Kunyit (Curcuma domestica C 95) - HPMC E-5”. Skripsi ini disusun guna memenuhi salah satu syarat untuk mendapatkan gelar Sarjana Strata Satu Program Studi Ilmu Farmasi (S.Farm.).

  Selama masa perkuliahan hingga penelitian dan penyusunan skripsi, penulis banyak mendapatkan bantuan dari berbagai pihak baik berupa bimbingan, doa, dorongan, nasehat maupun sarana dan prasarana. Pada kesempatan ini penulis ingin menyampaikan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:

  1. Ipang Djunarko, M.Sc., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.

  2. Dewi Setyaningsih, M.Sc., Apt., selaku Dosen Pembimbing yang telah memberikan bimbingan, saran, nasehat, dan menanggung seluruh biaya penelitian.

  3. Lucia Wiwid Wijayanti, M.Si., selaku Dosen Pembimbing Pendamping atas segala arahan, saran dan bimbingannya.

  4. Dr. C.J. Soegihardjo, Apt., selaku Dosen Penguji yang telah bersedia menguji dan memberikan kritik, saran serta arahan kepada penulis.

  5. Rini Dwiastuti, M.Sc., Apt., selaku Dosen Penguji yang telah bersedia menguji dan memberikan kritik, saran serta arahan kepada penulis.

  6. Prof. Dr. Sudibyo Martono, M.S., Apt., atas pemberian eksklusif kurkumin baku.

  7. Colorcon Asia Pacific Pvt. Ltd atas pemberian HPMC E-5.

  8. Pak Musrifin, Pak Wagiran, Pak Iswandi, Pak Agung, Pak Yuwono, Mas Bimo, Mas Ottok, Pak Parlan, Mas Kunto, Mas Sigit, Pak Pardjiman, Pak Heru, Pak Timbul dan segenap satpam atas bantuan dan kelancaran yang telah diberikan dalam pelaksanaan penelitian ini.

  9. Pak Bambang, Mas Sigit, dan Mas Jink selaku laboran Laboratorium Teknologi Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, atas bantuan, kerjasama dan pengetahuan baru yang telah diberikan selama penulis melakukan penelitian khususnya dalam pengoperasian spray dryer.

  10. Eka Permatasari, Evina dan Oki Christina selaku teman seperjuangan dalam penelitian atas bantuan, dukungan, dan persahabatannya selama ini.

  11. Lia Natalia Setiomulyo dan I Gusti Ngurah Agung Windra Wartana Putra atas bantuan dan diskusinya tentang statistik.

  12. Rekan-rekan seperjuangan di laboratorium, Benny, Katrin, Pace, Siwi, Ayu, Manda, Yoga, Cyntia, Septi, Fanny, Yemima atas semangat dan bantuan yang telah diberikan.

  13. Bapak Djoko, Ibu Veronika Mardjanti, Elan, Trisiana Sarwastuti, Astri, atas bantuannya selama ini.

  14. Teman-teman FST ’07 dan seluruh teman-teman Farmasi atas kebersamaan, kecerian, dan persahabatannya selama ini.

  15. Rahayu selaku sahabat baik ku atas doa, semangat, bantuan, dan persahabatannya selama ini.

  16. Semua pihak dan teman-teman yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu, yang telah membantu terselesaikannya skripsi ini.

  Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih jauh dari sempurna, oleh karena itu penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun dari para pembaca demi kesempurnaan skripsi ini.

  Akhir kata penulis berharap semoga skripsi ini bermanfaat bagi perkembangan ilmu farmasi khusunya dan kemajuan ilmu pengetahuan pada umumnya.

  DAFTAR ISI

  Halaman HALAMAN SAMPUL..................................................................................... i HALAMAN JUDUL........................................................................................ ii HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING............................................... iii HALAMAN PENGESAHAN.......................................................................... iv HALAMAN PERSEMBAHAN....................................................................... v PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI............................................. vi PERNYATAAN KEASLIAN KARYA........................................................... vii PRAKATA....................................................................................................... viii DAFTAR ISI.................................................................................................... xi DAFTAR TABEL............................................................................................ xiv DAFTAR GAMBAR........................................................................................ xv DAFTAR LAMPIRAN.................................................................................... xvi

  INTISARI......................................................................................................... xvii ABSTRACT..................................................................................................... xviii BAB I PENGANTAR.......................................................................................

  1 A. Latar Belakang...........................................................................................

  1 1. Perumusan masalah...............................................................................

  5 2. Keaslian penelitian................................................................................

  5 3. Manfaat penelitian................................................................................

  6 B. Tujuan Penelitian.......................................................................................

  6 BAB II PENELAAHAN PUSTAKA...............................................................

  7 A. Ekstrak Rimpang Kunyit (Curcuma domestica Rhizhome).......................

  7 B. Kurkumin...................................................................................................

  7 C. HPMC E-5.................................................................................................

  10 D. Dispersi Padat............................................................................................

  11

  1. Pengertian disolusi................................................................................

  14 2. Uji disolusi............................................................................................

  15 3. Faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan disolusi.........................

  15 4. Cara untuk mengungkapkan hasil uji disolusi......................................

  16 G. Spektrofotometri Visibel...........................................................................

  17 H. Validasi Metode Penelitian........................................................................

  18 I. Landasan Teori..........................................................................................

  22 J. Hipotesis ...................................................................................................

  24 BAB III METODE PENELITIAN...................................................................

  25 A. Jenis dan Rancangan Penelitian.................................................................

  25 B. Variabel Penelitian....................................................................................

  25 C. Definisi Operasional..................................................................................

  26 D. Alat Penelitian...........................................................................................

  27 E. Bahan Penelitian........................................................................................

  28 F. Tata Cara Penelitian...................................................................................

  28

  1. Pembuatan dispersi padat isolat ekstrak rimpang kunyit - HPMC E- 5.............................................................................................................

  28

  2. Pembuatan serbuk campuran fisik isolat ekstrak rimpang kunyit - HPMC E-5............................................................................................

  29 3. Pembuatan larutan baku kurkumin.......................................................

  29 a. Pembuatan larutan stok kurkumin.................................................

  29 b. Pembuatan larutan intermediate kurkumin....................................

  29

  4. Penetapan panjang gelombang serapan

  30 maksimum (λmaks)................

  5. Pembuatan kurva baku..........................................................................

  30 6. Pembuatan medium disolusi (cairan lambung buatan tanpa pepsin)....

  30 7. Uji disolusi............................................................................................

  31 8. Penetapan kadar kurkumin dengan spektrofotometri visibel................

  31 9. Validasi metode analisis.......................................................................

  31

  BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN.......................................................... A. Isolat Ekstrak Rimpang Kunyit (Curcuma domestica C 95)..................... B. Pembuatan Dispersi padat Isolat Ekstrak Rimpang Kunyit – HPMC E- 5................................................................................................................. C. Pembuatan Serbuk Campuran Fisik Isolat Ekstrak Rimpang Kunyit – HPMC E-5................................................................................................. D. Penentuan Panjang Gelombang Serapan Maksimum (λmaks).................. E. Pembuatan Kurva Baku............................................................................. F. Validasi Metode Analisis...........................................................................

  42

  60

  59

  59

  59

  47

  45

  44

  44

  43

  42

  39

  1. Akurasi..................................................................................................

  37

  36

  34

  34

  34

  BAB V KESIMPULAN DAN SARAN........................................................... A. Kesimpulan................................................................................................ B. Saran ......................................................................................................... DAFTAR PUSTAKA....................................................................................... LAMPIRAN..................................................................................................... BIOGRAFI PENULIS......................................................................................

  H. Hubungan Proporsi Drug load Terhadap Disolusi Kurkumin...................

  G. Uji Disolusi................................................................................................

  4. Limit of Detection (LOD)......................................................................

  3. Linieritas...............................................................................................

  2. Presisi....................................................................................................

  65 100

  DAFTAR TABEL Tabel I. Kriteria rentang recovery yang dapat diterima........................

  19 Tabel II. Rentang koefisien variasi (KV) yang masih dapat diterima....................................................................................

  20 Tabel III. Kriteria keberterimaan yang disarankan untuk mengevaluasi linieritas metode.......................................................................

  21 Tabel IV. Parameter-parameter analisis yang diperlukan dalam validasi metode......................................................................................

  22 Tabel V. Komposisi formula pembuatan dispersi padat ekstrak rimpang kunyit-HPMC E-5......................................................

  29 Tabel VI. Data pengukuran absorbansi seri larutan baku kurkumin dan persamaan kurva baku..............................................................

  40 Tabel VII. Kriteria keberterimaan yang disarankan untuk mengevaluasi linieritas metode.......................................................................

  41 Tabel VIII. Data % recovery.......................................................................

  43 Tabel IX. Hasil koefisien variasi metode.................................................

  43 Tabel X. Hasil perhitungan persentase kurkumin terdisolusi dalam dispersi padat dan serbuk campuran fisik ekstrak rimpang kunyit – HPMC E-5.................................................................

  46 Tabel XI. Data disolusi kurkumin dari dispersi padat isolat ekstrak rimpang kunyit-HPMC E-5 dengan berbagai proporsi drug

  load ..........................................................................................

  49

  DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Struktur kimia kurkumin..........................................................

  8 Gambar 2. Proses degradasi kurkumin......................................................

  9 Gambar 3. Struktur kimia Hidroksipropil Metilselulosa...........................

  11 Gambar 4. Kurva baku kurkumin kadar kurkumin vs serapan......................................................................................

  41 Gambar 5. Hubungan waktu terhadap persentase kurkumin terdisolusi pada dispersi padat dan serbuk campuran fisik ekstrak rimpang kunyit-HPMC E-5 dengan drug load (a) 2%, (b) 1% dan (c) 0,66%...........................................................................

  47 Gambar 6. Hubungan persentase kurkumin terdisolusi vs waktu pada dispersi padat ekstrak rimpang kunyit – HPMC E- 5................................................................................................

  54 Gambar 7. Profil persentase kurkumin terdisolusi.....................................

  57

  DAFTAR LAMPIRAN

  Lampiran 1 Tabel hasil penimbangan baku kurkumin dan contoh perhitungan kadar larutan baku kurkumin..........................................................

  65 Lampiran 2 Tabel Data pengukuran rerapan seri larutan baku kurkumin dan persamaan kurva baku kurkumin....................................................

  67 Lampiran 3 Gambar kurva baku........................................................................

  68 Lampiran 4 Data validasi metode analisis.........................................................

  70 Lampiran 5 Contoh Perhitungan Drug load......................................................

  73 Lampiran 6 Data Penimbangan Serbuk Kunyit dan HPMC E-5 Untuk Pembuatan Dispersi Padat..............................................................

  74 Lampiran 7 Data Contoh Perhitungan Serbuk Kunyit dan HPMC E-5 yang Harus Ditimbang Untuk Pembuatan Serbuk Campuran Fisik................................................................................................

  76 Lampiran 8 Tabel persen kurkumin terdisolusi dan cara perhitungannya pada serbuk dispersi padat isolat ekstrak rimpang kunyit – HPMC E- 5......................................................................................................

  80 Lampiran 9 Tabel persen kurkumin terdisolusi pada serbuk campuran fisik isolat ekstrak rimpang kunyit–HPMC E-5.....................................

  84 Lampiran 10 Uji normalitas data disolusi kurkumin dengan drug load 0,66%,1% dan 2%........................................................................

  87 Lampiran 11 Data nilai signifikansi disolusi kurkumin pada dispersi padat dan serbuk campuran fisik............................................................

  88 Lampiran 12 Hasil uji normalitas proporsi drug load dan persentase kurkumin terdisolusi dalam waktu 60 menit...................................................

  89 Lampiran 13 Uji korelasi Spearman proporsi drug load dan persentase kurkumin terdisolusi dalam waktu 60 menit..................................

  90 Lampiran 14 Hasil uji regresi linear antara proporsi drug load dengan disolusi kurkumin.......................................................................................

  91 Lampiran 15 Gambar spray dryer dan alat uji disolusi.......................................

  92 Lampiran 16 Pernyataan jaminan keaslian bahan kurkumin standar hasil sintesis............................................................................................

  93 Lampiran 17 Certificate of Analysis serbuk kunyit.............................................

  94 Lampiran 18 Hasil scaning panjang gelombang maksimum...............................

  95

  

INTISARI

  Rimpang tanaman kunyit mengandung senyawa aktif farmakologis yaitu kurkumin yang memiliki keterbatasan dalam hal kelarutannya dalam air. Permasalahan kelarutan kurkumin ini dapat diatasi dengan pembuatan dispersi padat.

  Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental yang bertujuan untuk mengetahui pengaruh proporsi drug load terhadap disolusi dispersi padat spray

  

dried isolat ekstrak rimpang kunyit – HPMC E-5. Proporsi drug load yang

digunakan adalah 0,66%, 1% dan 2%.

  Uji disolusi yang dilakukan menggunakan alat disolusi tipe paddle pada medium cairan lambung buatan tanpa pepsin pH 1,2. Kadar kurkumin dinyatakan sebagai persentase kurkumin yang terdisolusi. Hasil yang didapat diuji statistik menggunakan uji korelasi Spearman dan analisis regresi linear untuk mengetahui korelasi dan hubungan antara drug load terhadap disolusi dispersi padat isolat ekstrak rimpang kunyit.

  Dari hasil uji disolusi diketahui bahwa dispersi padat menghasilkan disolusi yang lebih baik dibandingkan dengan serbuk campuran fisik. Dispersi padat dengan proporsi drug load 0,66% memberikan profil disolusi yang lebih tinggi dibandingkan dengan proporsi drug load 1% dan 2%. Secara statistik terdapat korelasi yang bermakna antara peningkatan proporsi drug load terhadap disolusi kurkumin, yaitu dengan nilai signifikansi < 0,05.

  Kata kunci : kurkumin, isolat ekstrak rimpang kunyit, dispersi padat, spray dried, HPMC E-5, drug load

  

ABSTRACT

  Curcumin was active constituent derived from turmeric rhizomes which has limited solubility in water. The limited of curcumin solubility can be solved by made it into solid dispersion.

  This research was experimental research. The aim of this research is to know the effect of drug load proportion to dissolution of spray dried solid dispersion of isolate turmeric rhizome extract – HPMC E-5. In this research, solid dispersion and physical mixture were made with proportion 2%, 1% and 0,66%.

  Dissolution apparatus type II (paddle) and simulated gastric fluid without pepsin as medium used in dissolution test. Concentration of curcumin expressed as percentation of curcumin dissolved. The result were analyzed by using Spearman correlation and linear regresion analysis to know the correlation and effect of drug load proportion of solid dispersion isolate turmeric rhizome extract to curcumin dissolution.

  The result showed that solid dispersion has better dissolution than physical mixture. Solid dispersion with drug load 0,66% showed the highest dissolution profile of curcumin between the other proportion. Statistically, there was significant correlation between drug load increase and curcumin dissolution, with significant value < 0,05. Key words: curcumin, isolate turmeric rhizome extract, solid dispersion, spray dried, HPMC E-5, drug load

BAB I PENGANTAR A. Latar Belakang Kunyit (Curcuma domestica Val.) merupakan salah satu tanaman yang

  banyak digunakan sebagai obat tradisional di Indonesia. Pada umumnya bagian tanaman kunyit yang banyak digunakan adalah bagian rimpang. Rimpang kunyit banyak dimanfaatkan oleh masyarakat sebagai obat sakit perut, antidiare, obat peluruh empedu (kolagoga) dan penenang (sedativa) (Rukmana, 1999).

  Rimpang tanaman kunyit mengandung senyawa berkhasiat yang bertanggung jawab terhadap respon biologis yaitu, kurkumin [1,7-bis-(4’- hidroksi-3’-metoksifenil)-1,6-heptadiena-3,5-dion] (Sharma, Gescher dan Steward, 2005). Kurkumin banyak digunakan sebagai pewarna alami pada makanan, obat-obatan, kosmetik dan tekstil (Tonnesen dan Karlsen, 1985).

  Kurkumin merupakan komponen terbesar dari kurkuminoid, yaitu sebesar 50–60 % (Kris, 2006) dan kurkumin murni sangat sulit diperoleh langsung dari rimpang kunyit karena sering kali tercampur dengan dua turunannya, yaitu desmetoksikurkumin dan bisdesmetoksikurkumin (Donatus, 1994), sehingga sering kadar total kurkuminoid dihitung sebagai persen kurkumin. Maka dari itu, beberapa penelitian baik fitokimia maupun farmakologi lebih ditekankan pada kurkumin (Kris, 2006).

  Kurkumin telah diketahui banyak memiliki aktivitas farmakologis seperti antioksidan (Sharma, 1976), antiinflamasi (Srimal dan Dhawan, 1973) dan antikarsinogenik (Kuttan, Bhanumathy, Nirmala dan George, 1985). Namun kurkumin memiliki keterbatasan, yaitu tidak stabil dalam larutan (Tonnesen dan Karlsen, 1985). Stabilitas kurkumin dalam larutan sangat dipengaruhi oleh pH, pada pH asam kurkumin sangat stabil, sedangkan dalam suasana basa kurkumin mudah terhidrolisis dan terdegradasi (pada pH 7-10) menjadi asam ferulat dan feruloilmetana, dimana feruloilmetana akan membentuk produk kondensasinya berupa aseton dan vanilin, yang ditunjukkan dengan warna larutan yang berwarna kuning kecoklatan (Tonnesen dan Karlsen, 1985). Stabilitas kurkumin dalam larutan juga telah diteliti pada pH fisiologis, yaitu pH 7,2 yang menunjukkan adanya hidrolisis kurkumin menjadi trans-6-(4’-hidroksi-3-metoksifenil)-2,3- diokso-5-heksenal (Wang, dkk., 1997).

  Selain itu, kurkumin memiliki permasalahan dalam hal kelarutannya yang sangat rendah dalam air (Leung dan Kee, 2009). Kurkumin praktis tidak larut dalam air baik pada pH asam maupun netral, hal ini membuat bioavailabilitas kurkumin setelah pemberian oral sangat rendah. Banyak strategi yang telah dilakukan untuk meningkatkan bioavailabilitas oral kurkumin, yaitu dengan meningkatkan kelarutan dan laju disolusi kurkumin dalam formulasinya.

  Adapun cara peningkatan kelarutan kurkumin yang dapat dilakukan adalah dengan pembentukan kompleks kurkumin-fosfolipid (Maiti, Mukherjee, Gantait,

  (Tonnesen, Masson dan Loftsson, 2002), pembentukan nanokristal (Onoue, dkk., 2010) dan dispersi padat (Paradkar, Ambike, Jadhav, dan Mahadik, 2004). Dalam penelitian ini akan dilakukan peningkatan kelarutan kurkumin melalui pembentukan dispersi padat.

  Dispersi padat adalah dispersi satu atau lebih bahan aktif dalam matriks pembawa hidrofilik yang inert pada tingkat molekular sehingga dapat meningkatkan kelarutan. Dengan pembuatan dispersi padat, partikel obat akan berada dalam bentuk amorf atau terdistribusi secara halus (fines) sehingga lebih mudah larut dibandingkan dengan bentuk kristalnya. Pembuatan dispersi padat dapat dilakukan dengan beberapa metode, antara lain: metode peleburan, metode penguapan pelarut dan metode peleburan-pelarutan (Chiou dan Riegelman, 1971). Pembuatan dispersi padat dalam penelitian ini dilakukan dengan menggunakan metode penguapan pelarut dimana dalam proses ini digunakan spray dryer sebagai alat untuk memperoleh serbuk kering dan untuk menghasilkan partikel obat dalam keadaan amorphous. Proses pengeringan ini dilakukan dengan cara menyemprotkan massa cair (dapat berupa larutan, emulsi atau suspensi) dengan atau tanpa bahan tambahan pada medium kering yang panas (udara) (Sriningsih, Kadarsih, dan Sumaryono, 2009).

  Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) merupakan polimer hidrofil,

  turunan selulosa yang dapat meningkatkan hidrofilisitas kristal obat dan mempunyai kemampuan tinggi membentuk dispersi padat dengan beberapa

  Tejal, 2010). Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa HPMC dapat digunakan sebagai pembawa dalam pembuatan dispersi padat, seperti yang dilaporkan oleh Dabbagh dan Taghipour (2007) bahwa HPMC dapat digunakan sebagai bahan pembawa untuk meningkatkan karakteristik fisikokimia ibuprofen sedangkan Koester, Mayorga, dan Bassani (2003) menggunakan HPMC untuk meningkatkan laju disolusi carbamazine.

  Pada penelitian ini digunakan HPMC E-5 yang memiliki viskositas 5 cps sebagai bahan pembawa untuk pembuatan dispersi padat isolat ekstrak rimpang kunyit. HPMC dengan viskositas rendah memiliki kelarutan yang lebih tinggi dibandingkan dengan HPMC yang memiliki viskositas yang tinggi (Bee dan Rahman, 2010). Sifat hidrofilik HPMC inilah yang dimanfaatkan untuk meningkatkan kelarutan kurkumin yang rendah dalam air.

  Dalam penelitian ini, akan diteliti seberapa besar pengaruh proporsi drug

  

load terhadap disolusi kurkumin pada dispersi padat isolat ekstrak rimpang kunyit

• HPMC E-5 yang dibandingkan dengan serbuk campuran fisik isolat ekstrak rimpang kunyit – HPMC E-5. Waard, Hinrichs, Visser, Bologna, dan Frijlink (2008) melaporkan bahwa adanya peningkatan drug load maka akan menurunkan laju disolusi, sedangkan dengan adanya penurunan drug load maka akan meningkatkan laju disolusi. Pengaruh proporsi drug load terhadap disolusi kurkumin pada dispersi padat dan serbuk campuran fisik isolat ekstrak rimpang kunyit – HPMC E-5 diuji melalui statistik dengan uji korelasi dan analisis regresi

  1. Perumusan masalah

  Berdasarkan latar belakang di atas maka dapat dirumuskan permasalahan yaitu bagaimana pengaruh proporsi drug load terhadap disolusi dispersi padat ekstrak rimpang kunyit – HPMC E-5?

  2. Keaslian penelitian

  Sejauh penelusuran dan pengetahuan penulis, penelitian mengenai Pengaruh Proporsi Drug load Terhadap Disolusi Dispersi Padat Spray dried Ekstrak Rimpang Kunyit (Curcuma domestica C 95)– HPMC E-5 belum pernah dilakukan di lingkungan penelitian Universitas Sanata Dharma maupun di luar lingkungan penelitian Universitas Sanata Dharma. Adapun penelitian tentang pengaruh drug load terhadap disolusi dispersi padat kurkumin yang pernah dilakukan antara lain:

  a. Karakterisasi Dispersi Padat Kurkumin - PVP yang Diperoleh Melalui Spray drying (Paradkar, dkk., 2004).

  b. Efek Interaksi Antara Obat - Pembawa Terhadap Disolusi Tablet Dispersi Padat (Srinarong, Kouwen, Visser, Hinrichs, dan Frijlink, 2009).

  Namun dari penelitian-penelitian yang sudah dilakukan, belum pernah yang menggunakan bahan pembawa HPMC E-5 untuk pembuatan dispersi padat isolat ekstrak rimpang kunyit (Curcuma domestica C 95).

3. Manfaat penelitian

  a. Manfaat teoritis. Hasil penelitian ini diharapkan dapat menambah informasi mengenai hubungan antara proporsi drug load dengan disolusi kurkumin.

  b. Manfaat metodologis. Hasil penelitian ini diharapkan dapat menambah informasi mengenai metode peningkatan kelarutan obat-obatan yang lipofilik melalui pembentukan dispersi padat dengan metode spray drying.

  c. Manfaat praktis. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan alternatif formulasi bagi obat-obat yang bersifat lipofil.

B. Tujuan Penelitian

  Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh proporsi drug

  

load terhadap disolusi dispersi padat spray dried ekstrak rimpang kunyit – HPMC

E-5.

BAB II PENELAAHAN PUSTAKA A. Ekstrak Rimpang Kunyit ( Curcuma domestica Rhizhome) Ekstrak adalah sediaan sari pekat tumbuh-tumbuhan atau hewan yang

  diperoleh dengan cara melepaskan zat aktif dari masing-masing bahan obat, menggunakan pelarut yang cocok, diuapkan semua atau hampir semua dari pelarutnya dan sisa endapan atau serbuk diatur untuk ditetapkan standarnya (Ansel, 1985).

  Rimpang kunyit mengandung zat warna kurkuminoid, yaitu suatu senyawa diarylheptanoid 3 - 4 % yang terdiri dari kurkumin, dihidrokurkumin, desmetoksikurkumin dan bidesmetoksikurkumin. Minyak atsiri 2 – 5 % terdiri dari seskuiterpen dan turunan fenilpropana yang meliputi turmeron, ar-turmeron, α- dan β-turmeron, curlon, curcumol, atlanton, turmerol, β-bisabolen, β-

  

sesquiphellandren , zingiberen, arcurcumene, dan humulen. Selain mengandung

  minyak atsiri, rimpang kunyit juga mengandung arabinosa, fruktosa, glukosa, pati, tanin dan damar serta mineral, yaitu Mg, Mn, Fe, Cu, Ca, Na, K, PB, Co, Al, dan Bi (Sudarsono, 1996).

B. Kurkumin

  Kurkumin [1,7-bis-(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1,6-heptadiena-3,5-dione] tanaman kunyit (Curcuma longa L.) (Onoue, dkk., 2010). Kurkumin telah diketahui memiliki berbagai macam aktivitas farmakologi seperti antiinflamasi (Srimal dan Dhawan, 1973), antikarsinogenik (Kuttan, dkk., 1985) dan antioksidan (Sharma, 1976).

  Gambar 1. Struktur kimia kurkumin

  Tanaman kunyit memiliki senyawa berkhasiat obat yang disebut kurkuminoid. Kurkuminoid terdiri atas 50-60 % kurkumin, desmetoksikurkumin, dan bisdesmetoksikurkumin (Kris, 2006). Kurkumin merupakan komponen terbesar dari kurkuminoid dan kurkumin murni sangat sulit diperoleh langsung dari rimpang kunyit karena sering kali tercampur dengan dua turunannya, yaitu desmetoksikurkumin dan bisdesmetoksikurkumin (Donatus, 1994), sehingga sering kadar total kurkuminoid dihitung sebagai % kurkumin. Karena alasan tersebut beberapa penelitian baik fitokimia maupun farmakologi lebih ditekankan pada kurkumin (Kris, 2006).

  Kurkumin berupa kristal berwarna kuning jingga terang dengan berat molekul 368,37 g/mol. Kurkumin memiliki rumus molekul C

  21 H

  20 O 6 dan titik

  lebur 183°C (Aggarwal, dkk., 2006). Larutan kurkumin memiliki warna yang tidak konstan hal ini tergantung degradasi atau pelarutnya. Pada larutan dengan

  1985). Kurkumin praktis tidak larut dalam air baik pada pH asam maupun netral dan eter, akan tetapi larut dalam pelarut organik seperti etanol, dimetilsulfoksida dan aseton (Sharma dkk, 2005). Kurkumin stabil pada temperatur tinggi (Stankovic, 2004) dan dalam larutan dengan pH asam, tetapi tidak stabil dalam kondisi basa dan kondisi terang (adanya cahaya) (Tonnesen dan Karlsen, 1985).

  Stabilitas larutan kurkumin sangat dipengaruhi oleh pH. Pada suasana asam kurkumin relatif stabil, tetapi akan secara cepat terdegradasi pada suasana basa. Menurut Tonnesen dan Karlsen (1985), kurkumin mengalami degradasi pada pH 7-10 menjadi asam ferulat dan feruloilmetana. Feruloilmetana secara cepat membentuk produk kondensasinya yang ditunjukkan dengan warna larutan yang berwarna kuning sampai kuning kecoklatan. Hidrolisis feruloilmetana menghasilkan senyawa aseton dan vanilin yang jumlahnya meningkat terus seiring dengan lamanya waktu inkubasi.

  Studi lain mengenai instabilitas kurkumin juga pernah dilakukan oleh Wang dkk. (1997), yang menguji kestabilan kurkumin pada pH fisiologis (pH 7,2). Hasil studi ini menunjukkan bahwa 90% kurkumin terdekomposisi dalam waktu

  30 menit. Trans-6-(4-hidroksi-3-metoksifenil)-2,4-dioxo-5-heksenal diprediksi sebagai produk degradasi terbanyak dan vanilin, asam ferulat, feruloilmetan diidentifikasi sebagai produk degradasi minor.

  Kurkumin memiliki absorbsi maksimum (λmaks) dalam metanol pada 430 nm dengan range hukum Lambert Beer’s berkisar antara 0,5 hingga 5 µg/mL bila diukur dengan menggunakan spektrofotometer (Prasad, 1997). Dalam aseton, kurkumin mengabsorpsi pada panjang gelombang 415 hingga 420 nm (Agarwal, dkk., 2006).

C. HPMC E-5

  Hidroksipropil metilselulosa (HPMC) merupakan selulosa eter nonionik yang berupa serbuk berwarna putih atau putih kekuningan. Nama lain dari HPMC adalah hypromellose, methocel, methylcellulose propylene glycol ether. HPMC biasa digunakan sebagai bahan pelapis (coating agent), agen pendispersi, agen pengelmulsi, penstabil emulsi, foaming-agent, modified-release agent, thickening

  

agent , bahan pengikat pada pembuatan tablet, peningkat laju disolusi (dissolution

enhancer ) (Bee dan Rahman, 2010), sehingga dalam penelitian ini digunakan

  HPMC sebagai pembawa untuk meningkatkan kelarutan.

  Gambar 3. Struktur kimia Hidroksipropil Metilselulosa

  HPMC berupa serbuk yang tidak berbau dan tidak berasa. HPMC larut dalam air dingin, asam asetat glasial, etanol, metanol dan propilen glikol, kurang larut dalam aseton dan praktis tidak larut dalam air panas, etilen glikol dan toluen (Anonim, 2010).

  Larutan HPMC berwarna transparan, namun ketika dipanaskan pada temperatur tertentu larutan HPMC akan menjadi keruh dan membentuk larutan yang viskos seperti gel. Namun akan kembali menjadi larutan yang jernih kembali setelah didinginkan. Kelarutan HPMC bervariasi bergantung pada viskositasnya.

  HPMC dengan viskositas kecil maka memiliki kelarutan yang lebih tinggi (Bee dan Rahman, 2010).

D. Dispersi Padat

  Dispersi padat adalah campuran yang homogen dari satu atau lebih bahan aktif dalam matriks hidrofilik dengan tujuan untuk meningkatkan bioavailabilitas oral dari bahan obat yang sukar larut (Serajudin, 1999). Definisi lain menurut Chiou dan Riegelman (1971) bahwa dispersi padat adalah dispersi satu atau lebih bahan aktif dalam pembawa yang inert atau matriks pada keadaan padat.

  Sistem dispersi padat dapat dibuat dengan cara:

  1. Metode peleburan (fusion method) Metode peleburan kadang dikenal sebagai metode pelelehan (melt

  

method ) (Lewis, 2009). Keuntungan utama dari metode ini adalah sederhana dan

  ekonomis. Dispersi padat dibuat dengan cara memanaskan antara campuran fisik obat dan pembawa yang larut air secara langsung hingga keduanya meleleh dan bercampur jadi satu. Campuran yang meleleh tersebut didinginkan di dalam ice

  

bath dan akan segera membeku. Padatan yang telah terbentuk tersebut

dihancurkan, diserbuk dan diayak (Sharma, 2009).

  2. Metode pelarutan (solvent method) Pada metode pelarutan (solvent method), dispersi padat dibuat dengan cara melarutkan campuran fisik dua komponen zat padat dalam pelarut yang biasa digunakan umumnya pelarut organik, lalu diikuti penguapan pelarut (Sharma, 2009). Pencampuran pada tingkat molekuler lebih disukai, karena akan menghasilkan sifat-sifat disolusi yang optimal (Lewis, 2009).

  Dengan menggunakan metode pelarutan, formulator menghadapi dua tantangan. Tantangan pertama, yaitu kesulitan dalam hal pencampuran antara obat dan matriks dalam satu larutan, dimana kedua bahan yang dicampur tersebut memiliki polaritas yang berbeda secara signifikan. Untuk memperkecil ukuran pelarut sebagai partikel yang sehalus mungkin (Lewis, 2009), sedangkan tantangan kedua adalah mencegah pemisahan fase misalnya kristalisasi yang terjadi pada obat atau matriks, selama penguapan pelarut(Lewis, 2009).

  Untuk mengeringkan larutan, dapat digunakan spray drying. Larutan didispersikan menjadi partikel yang sangat halus dengan bantuan udara panas.

  Karena ukuran partikel yang terbentuk sangat halus maka akan mempercepat penguapan pelarut dan dispersi padat dapat terbentuk dalam beberapa detik. Spray

  

drying biasanya menghasilkan obat dalam keadaan amorphous, bagaimanapun

  juga kadang-kadang dalam prosesnya sistem ini dapat menghasilkan obat dalam bentuk kristal (Lewis, 2009).

  Keuntungan metode pelarutan ini adalah dekomposisi obat atau bahan pembawa oleh adanya panas dapat dicegah karena pada metode ini hanya dibutuhkan temperatur rendah untuk menguapkan pelarut organik, sedangkan kerugian dari metode pelarutan adalah persiapannya membutuhkan biaya yang tinggi, kesulitan dalam menghilangkan pelarut cair dengan sempurna, pemilihan pelarut yang mudah menguap yang lazim digunakan dan kesulitan dalam menghasilkan bentuk kristal (Sharma, 2009).

  3. Metode gabungan pelelehan dan pelarutan (solvent-fusion method) Cara pembuatan sistem dispersi padat dengan metode gabungan ini adalah dengan melarutkan bahan obat terlebih dahulu dalam pelarut yang cocok, kemudian dicampur dengan hasil pelelehan pembawa, tanpa menguapkan

E. Spray drying

  Spray drying merupakan aplikasi dari metode penguapan pelarut (solvent

evaporation method ) dalam pembuatan dispersi padat. Spray drying merupakan

  teknik umum yang digunakan dibidang farmasi untuk menghasilkan serbuk kering yang diperoleh dari fase cair (Guterres, dkk, 2009). Proses pengeringan ini dilakukan dengan cara menyemprotkan massa cair (dapat berupa larutan, emulsi atau suspensi) dengan atau tanpa bahan tambahan pada medium kering yang panas (udara). Melalui kontak panas dari aliran udara kering panas, cairan yang telah diatomisasi dengan menggunakan roda berputar atau nozzle akan menguap dengan cepat dan menghasilkan massa berupa padatan atau serbuk. Walaupun proses penguapan memerlukan suhu yang tinggi, kualitas produk yang dihasilkan tidak terpengaruh karena proses penguapan berlangsung sangat cepat (Sriningsih, Kadarsih dan Sumaryono, 2004).

  Teknik pengeringan dengan spray dryer banyak digunakan untuk menggranulasi serta digunakan untuk mengubah sifat-sifat biofarmasetik, seperti laju disolusi obat-obatan yang kelarutannya rendah dalam air (Shaw, 1997).

F. Uji Disolusi

1. Pengertian disolusi

  Disolusi didefinisikan sebagai proses melarutnya suatu zat kimia atau senyawa obat dari sediaan padat ke dalam suatu medium tertentu (Martin, 1990). terlarut dalam medianya setiap waktu tertentu. Jadi disolusi menggambarkan kecepatan obat larut dalam media disolusi (Banakar, 1992).

  2. Uji disolusi

  Uji ini dimaksudkan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera pada masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Persyaratan disolusi tidak berlaku untuk kapsul gelatin lunak kecuali dinyatakan dalam masing-masing monografi. Jenis alat uji disolusi yang dipakai ada dua tipe, yaitu tipe dayung dan keranjang (Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan RI, 1995).

  Uji disolusi bertujuan untuk memperkirakan waktu yang dibutuhkan oleh sejumlah obat dalam tablet yang larut dalam suatu medium di bawah kondisi tertentu sebagai uji in vitro. Uji disolusi ini dimaksudkan sebagai langkah awal untuk mengevaluasi ketersediaan hayati bahan obat (Abdou, Hanna, dan Muhammad, 2000).

  3. Faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan disolusi

  a. Ukuran partikel obat. Luas permukaan obat dapat ditingkatkan dengan cara mengurangi ukuran partikel. Disolusi terjadi pada permukaan solut (obat), sehingga semakin besar luas permukaan maka laju disolusi obat akan semakin cepat (Shargel, Wu-Pong dan Yu, 2005).

  b. Bentuk kristal dan amorf. Obat yang susunan molekulnya lebih cepat diabsorpsi. Hal ini karena bentuk amorf terdiri dari molekul-molekul yang tersusun secara tidak beraturan sehingga ikatan antar molekulnya mudah diputus dengan adanya desakan dari molekul lain, misalnya molekul air, sedangkan obat dalam bentuk kristal lebih stabil karena molekul-molekulnya tersusun beraturan. Obat dengan bentuk amorf karena susunannya tidak beraturan maka menyebabkan sifatnya menjadi metastabil sehingga mudah berinteraksi untuk mencapai kondisi stabilnya. Maka dari itu selama penyimpanan, obat lebih baik disimpan dalam bentuk kristal, lalu saat diformulasi menjadi bentuk sediaan baru diubah menjadi bentuk amorf supaya kelarutannya tinggi sehingga akan cepat terabsorpsi dan bioavailabilitas meningkat (Aulton, 2002).

  c. Faktor uji disolusi in vitro. Suhu medium dalam percobaan dikendalikan pada keadaan konstan, umumnya dilakukan pada suhu 37°C, sesuai dengan suhu tubuh manusia. Kenaikan suhu akan menaikkan energi kinetik molekul, sehingga akan meningkatkan kecepatan disolusi (Shargel, Wu-Pong dan Yu, 2005). Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi kecepatan pelarutan obat, semakin cepat pengadukan maka gerakan medium akan semakin cepat sehingga dapat meningkatkan kecepatan disolusi.

4. Cara untuk mengungkapkan hasil uji disolusi

  a. Metode klasik. Metode ini menunjukkan jumlah zat aktif yang terlarut pada waktu t, yang kemudian dikenal dengan T20, T50, T90 dan sebagainya. Metode ini hanya menyebutkan satu titik saja, sehingga proses yang terjadi di luar (sebelum dan sesudah) titik tersebut tidak diketahui. Titik tersebut menyatakan jumlah zat aktif yang terlarut pada waktu tertentu (Khan, 1975).

  b. Metode Khan. Metode ini dikenal dengan konsep dissolution

  

efficiency (DE). DE merupakan parameter untuk menggambarkan kemampuan

  pelepasan obat dari suatu medium pada rentang waktu tertentu yang diasumsikan sebagai berikut: DE = x 100 (Banakkar, 1992).

  c. Jumlah zat aktif yang melarut dalam media pada waktu tertentu. Misalnya t , artinya dalam waktu 30 menit, zat aktif yang terlarut dalam media

  30% adalah x % atau x mg/ml (Shargel, Wu-Pong, Yu, 2005).

G. Spektrofotometri Visibel

  Spektrofotometri visibel merupakan analisis spektroskopik yang menggunakan sumber radiasi elektromagnetik sinar tampak (380-780 nm) dengan menggunakan instrumen spektrofotometer. Radiasi elektromagnetik pada rentang panjang gelombang 380-780 nm merupakan radiasi yang dapat dilihat indera penglihatan manusia sehingga disebut cahaya tampak (visible) (Mulja dan Suharman, 1995).

  Prinsip kerja spektrofotometri adalah berdasarkan atas interaksi antara radiasi elektromagnetik dengan materi. Materi dapat berupa atom, ion atau yang ditransmisikan dalam ruang dengan kecepatan tinggi. Interaksi antara molekul yang mempunyai gugus kromofor dan radiasi elektromagnetik pada daerah ultraviolet dan sinar tampak (200-800 nm) akan menghasilkan spektra serapan elektronik. Spektra serapan ini dapat digunakan untuk analisis kuantitatif karena jumlah radiasi elektromagnetik yang diserap ada hubungannya dengan jumlah molekul penyerap (Skoog, West dan Holler, 1994).

  Pada analisis kuantitatif, pengukuran serapan dilakukan pada panjang gelombang maksimum. Panjang gelombang maksimum merupakan panjang gelombag dimana suatu senyawa memberikan absorbansi maksimum. Pada panjang gelombang maksimum, perubahan absorbansi untuk tiap satuan konsentrasi paling besar sehingga akan didapat kepekaan analisis yang maksimal (Mulja dan Suharman, 1995).

  Sebagai pelarut spektrofotometri dapat digunakan semua cairan yang sesuai dapat diperoleh dalam bentuk murni yang tidak atau hanya sedikit menunjukkan absorbsi sendiri serta dapat melarutkan dengan mudah senyawa yang hendak dianalisis. Yang terutama digunakan adalah air, etanol, metanol, asetonitril, sikloheksana dan heksana (Roth dan Baschke,1994).

H. Validasi Metode Analisis

  Validasi metode analisis adalah suatu tindakan penilaian terhadap parameter tertentu, berdasarkan percobaan laboratorium, untuk membuktikan

  2004). Metode analisis instrumen merupakan metode yang terpilih dan memadai untuk mengantisipasi persoalan analisis yaitu sangat kecilnya kadar senyawa yang akan dianalisis dan kompleksnya matriks sampel yang akan dianalisis (Mulja dan Suharman, 1995). Maka dari itu diperlukan parameter-parameter sebagai pedoman kesahihan metode analisis, antara lain:

  1. Kecermatan ( Accuracy)

  Akurasi atau kecermatan metode analisis adalah ukuran yang menunjukkan derajat kedekatan hasil analisis dengan kadar analit yang sebenarnya. Kecermatan dinyatakan sebagai persen perolehan kembali (recovery) analit yang ditambahkan. Kriteria kecermatan sangat tergantung kepada konsentrasi analit dalam matriks sampel dan pada keseksamaan metode (RSD) (Harmita, 2004).

  

Tabel I.Kriteria rentang recovery yang dapat diterima (Anonim, 2004)