Jaringan hepar ikut berperan dalam mengatur homeostasis glukosa tubuh. Peninggian kadar glukosa darah puasa, lebih ditentukan oleh peningkatan
produksi glukosa secara endogen yang berasal dari proses glukoneogenesis dan glikogenolisis di jaringan hepar. Dalam hal ini, insulin barperan melalui efek
inhibisi hormon tersebut terhadap mekanisme produksi glukosa endogen secara berlebihan. Semakin tinggi tingkat resistensi insulin, semakin rendah kemampuan
inhibisinya terhadap proses glikogenolisis dan glukoneogenesis, dan semakin tinggi tingkat produksi glukosa dari hepar Manaf, 2009.
2.1.6. Biosintesis, Sekresi, dan Kerja Insulin
A. Biosintesis Insulin Insulin diproduksi di sel β pankreas da berfungsi dalam proses masuknya
glukosa dari darah ke dalam sel. Hal ini awalnya disintesis sebagai rantai tunggal 86-prekursor asam amino polipeptida, preproinsulin. Kemudian pemrosesan
proteolitik menghilangkan amino-terminal sinyal peptida, sehingga menimbulkan proinsulin.
Proinsulin adalah struktural yang berhubungan dengan faktor pertumbuhan seperti insulin I dan II, yang mengikat lemah dengan reseptor insulin. Pembelahan
dari sebuah fragmen 31-residu internal dari proinsulin menghasilkan peptida C dan A 21 asam amino dan B 30 asam amino rantai insulin, yang dihubungkan
oleh disulfida bonds. Molekul insulin yang matang dan peptida C disimpan bersama-
sama dalam sel β. Karena peptida C dibersihkan lebih lambat dari insulin, itu adalah penanda yang berguna sekresi insulin dan memungkinkan
diskriminasi endogen dan eksogen sumber insulin dalam evaluasi hipoglikemi Powers, 2010.
B. Sekresi Insulin Glukosa adalah kunci pengatur sekresi insulin oleh sel β pankreas,
meskipun asam amino, keton, berbagai nutrisi, peptida gastrointestinal, dan neurotransmiter juga mempengaruhi sekresi insulin. Kadar glukosa 3,9 mmolL
70 mgdL meransang sintesis insulin, terutama dengan meningkatkan translasi
protein dan pengolahan. Glukosa menstimulasi sekresi insulin dimulai dengan transportasi ke dalam sel β oleh GLUT 2 Gambar 2.1. Glukosa difosforilasi oleh
glikokinase adalah langkah untuk membatasi sekresi insulin. Metabolisme lebih lanjut glukosa 6-fosfat melalui glikolisis menghasilkan ATP, yang menghambat
aktivitas dari kanal K
+
. Kanal sensitif ATP terdiri dari dua protein yang terpisah. Penghambatan kanal K
+
Pankreas manusia menyekresikan 40-50 unit insulin per hari yang mewakili sekitar 15-20 hormon yang disimpan di dalam kelenjar. Sekresi
insulin merupakan proses yang memerlukan energi dengan melibatkan sistem mikrotubulus-
mikrofilamen dalam sel β pada pulau Langerhans. Faktor yang mempengaruhi sekresi insulin antara lain peningkatan kadar glukosa darah,
hormon, dan preparat farmakologik Granner, 2003. ini menginduksi depolarisasi membran sel β., yang
membuka saluran kanal kalsium menyebabkan masuknya kalsium dan meransang sekresi insulin Powers, 2010.
Gambar 2.1. Sekresi Insulin
C. Kerja Insulin Setelah insulin disekresi ke dalam sistem vena portal, 50 didegradasi
oleh hati. Insulin tanpa diekstraksi memasuki sirkulasi sistemik dimana insulin mengikat reseptor di lokasi target. Insulin mengikat reseptor yang meransang
aktivitas tyrosine kinase intrinsik, yang mengarah ke reseptor autofosforilasi dan merekrut sinyal molekul intraseluler, seperti Insulin Reseptor Substrates IRSs
Gambar 2.2. IRS dan protein lainnya menginisiasi kaskade kompleks fosforilasi dan reaksi defosforilasi, sehingga menghasilkan metabolisme luas dan efek
mitogenik dari insulin. Sebagai contoh, aktivasi dari phosphatidylinositol-3-kinase PI-3-kinase meransang translokasi transporter glukosa misalnya, GLUT 4 ke
permukaan sel, suatu peristiwa yang sangat penting untuk ambilan glukosa oleh otot rangka dan lemak. Aktivasi jalur sinyal reseptor insulin lainnya menginduksi
sintesis glikogen, sintesis protein, lipogenesis, dan pengaturan berbagai gen dalam sel respon insulin.
Homeostasis glukosa mencerminkan keseimbangan antara produksi glukosa di hati dan pengambilan glukosa perifer dan pemanfaatanya. Insulin
adalah regulator yang paling penting dari keseimbangan metabolik ini, tetapi input saraf, sinyal metabolik, dan hormon lainnya misalnya, glukagon mengakibatkan
integrasi kontrol dari pasokan glukosa dan pemanfaatannya. Dalam keadaan puasa, level insulin yang rendah meningkatkan produksi glukosa hepatik dengan
mengaktifkan glukoneogenesis dan glikogenolisis dan mengurangi penyerapan glukosa dalam jaringan sensitif terhadap insulin otot rangka dan lemak, sehingga
menyebabkan mobilisasi prekursor disimpan seperti asam amino dan asam lemak bebas lipolisis. Glukagon disekresikan oleh sel α pankreas ketika glukosa darah
atau kadar insulin rendah, meransang glikogenolisis dan glukoneogenesis oleh hati dan medulla ginjal. Setelah makan, beban glukosa memunculkan kenaikan
insulin dan glukagon rendah, menyebabkan kebalikan dari proses ini. Insulin, hormon anabolik, meningkatkan penyimpanan karbohidrat dan lemak dan sintesis
protein Powers, 2010. Insulin umumnya mempunyai efek anabolik terhadap metabolisme protein,
yaitu meransang sintesis protein dan memperlambat penguraian protein. Insulin menstimulasi ambilan asam amino netral oleh otot, yaitu suatu efek yang tidak
berkaitan dengan ambilan glukosa atau dengan penyatuan selanjutnya asam amino ke dalam protein. Efek insulin terhadap sintesis protein yang umum di dalam otot
rangka serta jantung dan hati diperkirakan terjadi pada tingkat translasi mRNA Granner, 2003.
Gambar 2.2. Kerja Insulin
2.1.7. Gejala Klinis Diabetes Mellitus
