MEKANISME APOTOSIS TINJAUAN PUSTAKA

jelas berkurang hingga mencapai kadar yang hampir tidak bisa terdeteksi di dalam darah periferal.

2.3. MEKANISME APOTOSIS

Proses apoptosis sendiri dilaporkan pertama sekali lebih dari tiga puluh tahun yang lalu. Akan tetapi, penggunaan istilah apoptosis dalam penelitian plasenta manusia baru dimulai dua puluh tahun yang lalu ketika Sakuragi et al. menggunakan pelabelan ujung torehan in situ DNA yang terfragmentasi untuk mendeteksi apoptosis pada trofoblas manusia. Baru dalam sepuluh tahun terakhir dicapai kemajuan besar di bidang apoptosis plasenta. Khususnya trofoblas villus diteliti secara luas sejak meningkatnya bukti yang menunjukkan bahwa pada trofoblas villus - serupa dengan sistem lainnya - proses apoptosis terkait erat dengan proses diferensiasi. ° Apoptosis yang merupakan suatu proses aktif dengan sel superfluous atau disfungsional dieliminasi untuk menjaga fungsi jaringan normal. Tergantung pada stimulasi, apoptosis dapat difahami melalui satu atau dua jalur yang diketahui; secara instrinsik dengan jalur mitokondria clan secara ekstrinsik melalui jalur yang dimediasi reseptor yang mati, atau melalui respon stimulasi eksogen seperti sitokin. Apoptosis ditemukan pada plasenta selama kehamilan, dengan peningkatan frekuensi selama trimester ketiga clan juga pada plasenta fetus yang mengalami keterbatasan pertumbuhan. o, , 2, 3 Aktivasi rangkaian kejadian apoptosis terjadi akibat dari interaksi yang kompleks dari kejadian-kejadian molekuler, yang meliputi pembentukan rantai-silang Fas CD 95, protein reseptor-permukaan sel dari famili reseptor-faktor nekrosis tumor TNF, dengan ligan-nya FasL. Ada dua bentuk FasL: bentuk yang terkait-membran mFasL, dan bentuk yang mudah larut sFasL yang merupakan hasil dari pemecahan mFasL oleh metalloproteinase. Walaupun kedua bentuk ini bisa memicu apoptosis, namun relatif pentingnya kedua ligan ini masih belum jelas. Fas juga ada dalam bentuk terikat pada membran dengan bentuk yang mudah larut, bentuk ini merupakan produk penyambungan berselang-seling, yang menghilangkan domain trans-membran dan bisa memodulasi peranan protein Fas dengan panjang sepenuhnya. Walaupun Fas maupun FasL diekspresikan pada trofoblas selama kehamilan, namun peranannya dalam apoptosis dipertanyakan belakangan ini.°,,2 Berikut ini adalah mekanisme apoptosis pada perkembangan dan diferensiasi trofoblas. ° 1. Jalur ekstrinsik : karakteristik terhadap famili reseptor kematian TNF Tergantung pada stimulasi dimana apoptosis dapat diinisiasi oleh satu atau dua jalur yang dikenal; mitokondria atau jalur intrinsik dan mediasi Universitas Sumatera Utara reseptor kematian atau jalur ekstrinsik. Jika kematian disebabkan oleh jalur ekstrinsik, apoptosis diinisiasi oleh anggota Tumor Necrosis Factor TNF famili reseptor kematian yang merupakan bagian dari superfamili dari Tumor Necrosis Factor-Resecoptor TNF-R dan memiliki daerah C- terminal dengan asam amino kira-kira 80 buah yang dikenal dengan Death Domain DD. Saat ini sudah ada delapan anggota famili telah diidentifikasi termasuk Fas CD95APO-1, TNF-R1 CD120a, DR-3 APO-3WSL-1lTRAMPLARD, TRAIL-R1 DR-4, TRAILR2 DR- 5TRICK2, DR-6, EDAR dan NGFR. Di antara semua famili, Fas, TNFR1 dan TRAIL-R1TRAIL-R2 yang telah dipelajari secara luas. 2. Jalur intrinsik : karakteristik jalur mitokondria dan perannya dalam apoptosis yang diinduksi oleh reseptor kematian. Berbeda dengan jalur ekstrinsik, yang tergantung terhadap reseptor kematian sel, pada jalur intrinsik, signal apoptosis dimulai oleh mitokondria. Dalam responnya terhadap tekanan sel seperti kerusakan DNA atau penurunan faktor pertumbuhan, jalur mitokondria dapat diaktifkan oleh p53, protein tumor suppressor yang dapat mengaktifkan jalur pro-apoptosis Bcl-2. Akan tetapi, jalur intrinsik dan ekstrinsik tidak sepenuhnya otonom, karena p53 sendiri dapat mengatur reseptor kematian sel tertentu dan jalur mitokondria dapat bertindak memperkuat signal yang merangsang jalur kematian sel yang menunjukkan persilangan dapat terjadi antara kedua jalur. Selain mengaktifkan efektor capsase, capase-8 dapat juga berupa Bid, sejenis Bcl-2 proapoptotik, yang berakibat translokasi Bid yang bercabang tBid ke mitokondria dan pengaktigan jalur intrinsi. Secara menetap, agen pro-apoptotis anggota Bcl-2 seperti Bax dan Bak meningkatkan permeabilitas membran mitokondria luar dengan metode kontroversial untuk melepaskan sitokrome-c, apoptosis-inducing factor AIF, dan faktor pro-apoptosis lainnya. Sebagai hasilnya, sitokrom-c mengikat adaptor protein, apoptotic protease activating factor-1 APAF-1 yang bersama dengan ATP atau dATP, merekrut dan mengaktivasikan initiator caspase-9, membentuk sebuah kompleks makromolukelur yang disebut apoptosome. Dalam hal pengumpulan, caspase-9 mendimerisasi dan diaktivasi oleh mekanisme allosterik yang sama dengan cara initiator caspase-8 dan caspase-10 diaktifkan pada DISC. Sebagai umpan baliknya, pengaktifan caspase-9 akan mengaktifkan `effektor caspase-3, caspase-6 dan caspase-7, titik dimana mitokondria dan jalur kematian reseptor tumpang tindih. Sebagai `effektor caspase-3, caspase-6 dan caspase-7 membelah menjadi beberapa varietas protein sel vital, termasuk enzym yang memperbaiki DNA, nuklear lamin dan Universitas Sumatera Utara proteinsitoskeletal yang dapat menjelaskan karakteristik apoptosis seperti kondensasi inti sel dan pengkerutan sel. Sebagai tambahan, inhibitor dari caspaseactivated deoxyribonuclease ICAD juga merupakan pembelahan dari caspase effektor, yang melepaskan caspase-activated deoxyribonuclease CAD ke pembelahan genom DNA non spesifik menjadi kurang lebih 200 fragmen dasar berpasangan yang mengakhiri proses apoptosis. Universitas Sumatera Utara

BAB III APOPTOSIS PLASENTA PADA PREEKLAMPSIA