Glioblastoma Multiforme

GLIOBLASTOMA MULTIFORME
Dr. IRINA KEMALA NST NIP. 19800903 200604 2 001
DEPARTEMEN NEUROLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP H. ADAM
MALIK MEDAN
2014
Universitas Sumatera Utara

KATA PENGANTAR
Glioblastoma multiforme adalah tumor otak primer yang paling banyak dan paling agresif pada dewasa. Gejala klinis bergantung pada lokasi, ukuran dan cepatnya perkembangan tumor.
Penatalaksanaan GBM masih sulit. Pilihan terapi masih berupa terapi paliatif. tindakan bedah, radioterapi dan kemoterapi. Angka mortalitas bergantung pada lokasi tumor, progresifitas, efek penekanan, luasnya daerah reseksi dan kemoterapi adjuvan.
Melalui tulisan ini akan dibahas mengenai patofisiologi serta penatalaksanaan Glioblastoma Multiforme. Laporan kasus ini dibuat untuk memenuhi salah satu kewajiban dalam menjalani pendidikan keahlian dibidang Ilmu Penyakit Saraf.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada kepada Dr. Puji Pinta O.S,SpS selaku pembimbing I dan Dr.Yuneldi Anwar, SpS(K) selaku pembimbing II atas bimbingan dan pengarahannya dalam penulisan laporan kasus ini.
Akhirnya, semoga tulisan ini bermanfaat bagi penulis maupun pembaca.
Hormat saya,
Penulis
Universitas Sumatera Utara

DAFTAR ISI
Lembar Pengesahan …………………………………………………………. ii Kata Pengantar ………………………………………………………………. iii Daftar Isi …………………………………………………………………….. iv Daftar Singkatan …………………………………………………………….. vi Daftar Tabel …………………………………………………………………. vii Daftar Gambar ………………………………………………………………. vii Abstrak ………………………………………………………………………. viii Abstract ………………………………………………………………………. ix I. PENDAHULUAN
1. Latar Belakang …………………………………………………….. 1 2. Tujuan Penulisan …………………………………………………… 1 3. Manfaat Penulisan …………………………………………………. 1 II. LAPORAN KASUS 1. Identitas ………. ………………………………………………….. 2 2. Anamnesis ………………………………………………………….. 2 3. Pemeriksaan Fisik …………………………………………………... 2 4. Pemeriksaan Neurologis ……………………………………………. 3 5. Diagnosa ……………….…………………………………………… 4 6. Penatalaksanaan……………………………………………………. 4 7. Pemeriksaan penunjang…………………………………………….. 5 8. Kesimpulan Pemeriksaan ……………………………………………. 6 9. Diagnosa Akhir ………………………………………………………. 6 10.Prognosa ……………………………………………………………… 6
III. TINJAUAN PUSTAKA 1. Defenisi ………………………………………………………………. 7 2. Epidemiologi …………………………………………………………. 7 3. Klasifikasi .............................................................................................. 7
Universitas Sumatera Utara

4. Patofisiologi…………………….………………………………….... 8 5. Patologi…….……………………………………………………........ 10 6. Gambaran Klinis ……………………………………………………… 11 7. Prosedur Diagnostik ………………………………………………….. 11 8. Diagnosis Banding ……………………………………………………. 12 9. Penatalaksanaan ……………………………………………………… 13 10. Prognosis ……………………………………………………………… 16 IV. DISKUSI KASUS ……………………………………………………….. 17 V. PERMASALAHAN ……………………………………………………… 18 VI. KESIMPULAN ………………………………………………………….. 18 VII. SARAN ………………………………………………………………….. 18 VIII. DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………… 19 IX. LAMPIRAN …………………………………………………………….. 20
Universitas Sumatera Utara

DAFTAR SINGKATAN

AS BBB BNCT CT-scan DCC EEG EGFR FDA GBM KPS LOH MDM2 MRI PDGF PET PTEN RB WHO

: Amerika Serikat : Blood Brain Barrier : Boron Neutron Capture Therapy : Computed Tomography-scanning : Deleted-in Colorectal Carcinoma : Elektroensefalografi : Epidermal Growth Factor Receptor : Food Drug and Administration : Glioblastoma Multiforme : Karnofsky Performance Status : Loss of Heterozygosity : Mouse Double Minute 2 : Magnetic Resonance Imaging : Platelet Derived Growth Factor : Positron Emission Tomography : Phosphatase and Tensin homolog deleted on chromosome Ten : Retinoblastoma : World Health Organization

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Tabel 2.

Klasifikasi WHO ................................................................................... Perbandingan klasifikasi Astrositoma menurut WHO dan St Anne/ Mayo ……………………………………………..……..

8 8

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Gambar 2.

Perubahan genetika pada Astrositoma Difus ....................................... Algoritma penatalaksanaan Astrositoma........................... ...................

10 15

Universitas Sumatera Utara

ABSTRAK Glioblastoma Multiforme yang juga disebut astrositoma malignan, dapat diklasifikasikan sebagai primer (de novo) atau sekunder. Gejala klinis GBM berupa sakit kepala, kelemahan lengan dan tungkai, perubahan kepribadian, kejang, gangguan penglihatan, penurunan fungsi kognitif. Pilihan terapi masih berupa terapi paliatif dan meliputi tindakan bedah, radioterapi dan kemoterapi. Pada kasus ini dilaporkan seorang pria, 22 tahun, datang ke RSUP.H.Adam Malik Medan dengan keluhan utama nyeri kepala. Dari pemeriksaan neurologis ditemukan papil edema, parese N.VII UMN dekstra peningkatan reflek fisiologis lengan dan tungkai kanan dan hemiparese dextra. Dari pemeriksaan Head CT-scan dengan kontras menunjukkan lesi hipodens kemungkinan suatu proses nekrosis di bagian perifer lobus parietal kiri dengan edema perifokal. Penderita didiagnosa dengan Glioblastoma Multiforme dan direncanakan untuk dilakukan operasi.
Kata kunci : glioblastoma multiforme-astrositoma malignan
Universitas Sumatera Utara

ABSTRACT Glioblastoma Multiforme also called malignant astrocytoma, can be classified as primer (de novo) or secondary. Clinical findings of GBM were headache, motor weakness, personality changes, seizures, visual loss, kognitif changes. Treatment still remains palliative and encompasses surgery, radiotherapy and chemotherapy. This is a case report of male, 22 years, admitted to RSUP.H.Adam Malik Medan with major complain is headache. From neurologic examination we found, papil oedem, right paralysis cranial nerve 7th UMN type, increase right physiologic reflex and right hemiparalysis From Head CT-scan with contrast shows hipodens lesion with suspect of necrosis process in peripher of left parietal lobe with oedem perifocal. The patient diagnosed as Glioblastoma Multiforme and planned to receive surgery. Key word : glioblastoma multiforme-malignant astocytoma
Universitas Sumatera Utara

I. PENDAHULUAN
I.1. LATAR BELAKANG Glioblastoma multiforme (GBM) adalah tumor otak primer yang paling banyak dan
paling agresif pada dewasa serta merupakan 12-15 % dari seluruh neoplasma intrakranial dan 50%-60% dari seluruh tumor otak primer. 1,2,3
Etiologi GBM tidak diketahui dengan pasti. Setidaknya ada 2 jalur genetik yang menggambarkan perkembangan GBM, yakni primer dan sekunder glioblastoma 3. Beberapa faktor yang diyakini berperan penting dalam pertumbuhan tumor terutama peran aktifasi oncogen, hilangnya tumor supressor gene dan peranan growth factor.4
Gejala klinis GBM bergantung pada lokasi, ukuran dan cepatnya perkembangan tumor berupa sakit kepala, kelemahan lengan dan tungkai, perubahan kepribadian, kejang, gangguan penglihatan, penurunan fungsi kognitif. 1,3,5
Computed Tomography (CT) dengan atau tanpa kontras dilakukan jika Magnetic Resonance Imaging (MRI) kontraindikasi atau tidak tersedia . MRI dengan atau tanpa kontras paling baik untuk melihat gambaran GBM, dimana MRI dengan kontras menunjukkan adanya enhance 3.
Terapi standar pada GBM adalah pembedahan, kemoterapi dan radioterapi. Namun belakangan banyak digunakan terapi gen, karena kegagalan dan toksisitas dari konvensional terapi tersebut serta pertimbangan adanya abnormalitas genetik pada GBM.6
Median survival pada GBM sekitar 1 tahun, dengan 15-20% yang mencapai 2 tahun tetapi kurang dari 5% mencapai 3 tahun. 7
I.2. Tujuan Penulisan Laporan kasus ini dibuat untuk membahas aspek epidemiologi, etiologi, patologi,
gambaran klinik, perkembangan terapi serta prognosis dari penderita GBM.
I.3. Manfaat Penulisan Dengan adanya laporan kasus ini diharapkan dapat diperoleh penjelasan lebih lanjut
mengenai penatalaksaan yang tepat sehingga memberikan prognosa yang baik bagi penderita GBM.
Universitas Sumatera Utara

II. LAPORAN KASUS

II.1. ANAMNESE PRIBADI Seorang laki-laki (B), umur 22, suku Aceh, pekerjaan wiraswasta , belum
menikah, alamat Desa Simpang Kiri Aceh Tamiang, masuk ke RSUP H.Adam Malik pada tanggal 29 April 2009.

II.2. RIWAYAT PERJALANAN PENYAKIT

Keluhan Utama : Nyeri kepala

Telaah

: Nyeri kepala telah dialami penderita sejak ± 1 tahun yang lalu

namun sejak 6 bulan ini semakin berat, nyeri dirasakan os pada

seluruh kepala. Nyeri tidak berkurang dengan obat-obatan dan

bertambah berat jika batuk, bersin, serta berbaring. Sejak 5 bulan

yang lalu os juga merasakan lemah lengan dan tungkai kanan,

diawali dengan rasa kebas diikuti juga dengan penglihatan yang

semakin berkurang. Riwayat muntah menyembur (-), riwayat

kejang (-), riwayat trauma (-), riwayat demam (-).

RPT

:-

RPO

: Tidak jelas

II.3. PEMERIKSAAN FISIK

Keadaan Umum

:

Sensorium

: Compos Mentis

Tekanan Darah : 120 / 80 mmHg

Nadi

: 72 x / menit, reguler

Pernapasan

: 22 x / i

Temperatur

: 36,8 ° C

Kepala

: norrmosefalik

Thoraks

: Simetris fusiform

Jantung : Bunyi jantung normal, Desah (-)

Paru-paru : Pernapasan vesikuler, suara tambahan (-)

Abdomen

: Soepel, peristaltik normal

Universitas Sumatera Utara

II.4. PEMERIKSAAN NEUROLOGIS

Sensorium

: Compos Mentis

Tanda perangsangan meningeal : Kaku kuduk (-)

Brudzinsky I : (-)

Kernig (-)

Brudzinsky II : (-)

Tanda peninggian TIK

: Sakit kepala (+)

Kejang (-)

Muntah (-)

NERVUS KRANIALIS :

N I : Normosmia

N II, III

: Refleks cahaya + / +, pupil isokor, Ø 3 mm.

Visus : 1/60 OD & 1/~ OS

Pemeriksaan funduskopi :

Optik disc

kanan

kiri

- Warna

merah gelap

pucat

- Batas

tidak jelas

jelas

- Ekskavasio

cembung

cekung

- A/V

2/4

2/3

Kesan : Papil Edema OD dan papil atrofi OS

N III, IV, VI : Gerakan bola mata (+)

Deviation conjugee (-)

N V : Buka tutup mulut (+) normal

N VII

: Sudut mulut tertarik ke kiri

N VIII

: Pendengaran (+) normal

N IX, X

: Uvula medial. Arkus pharing terangkat simetris

N XI

: Mengangkat bahu (+) normal

N XII

: Lidah istirahat dan dijulurkan medial

Sistem Motorik

Trofi

: Eutrofi

Tonus

: Normotonus

Universitas Sumatera Utara

Kekuatan Otot
44444 ESD :
44444

:

55555 ESS :
55555

44444 EID :
44444 Refleks Fisiologis
Biceps / Triceps KPR / APR Refleks Patologis Sistem sensibiltas Vegetatif Gejala serebellar Gejala Ekstrapiramidal Fungsi Luhur

EIS

: kanan

kiri

: +↑ / +↑

+ /+

: +↑ / +↑

+/+

: (-)

: Tidak dijumpai kelainan

: Tidak terganggu

: Tidak dijumpai

: Tidak dijumpai

: baik

55555 :
55555

II.5. DIAGNOSA

Diagnosa Fungsional : Secondary headache + Hemiparese dextra + Blindness +

Parese N.VII UMN dextra

Diagnosa Anatomis

: Intrakranial

Diagnosa Etiologis

: SOL

Diagnosa Banding

: 1. Tumor serebri

2. Abses serebri

3. Stroke hemorrhagik

Diagnosa Kerja : Hemiparese dextra ec Tumor serebri

II.6. PENATALAKSANAAN • IVFD Ringer Solution 20 gtt/i • Inj. Deksamethasone 2 ampul,lanjut 1 amp/6 jam tapering off • Inj.Ranitidin 1 amp / 12 jam

Universitas Sumatera Utara

II.7. PEMERIKSAAN PENUNJANG

II.7.1. Hasil Laboratorium tgl 01 Mei 2009

Hb

: 13,8 g / dl

Ureum

: 19 mg/dl

Ht Leukosit

: 40,9 % : 12600 / mm3

Kreatinin Asam urat

: 0,6 mg/dl : 3,1 mg/dl

Trombosit : 280.000 / mm3 Natrium

: 139 mEq / L

LED

: 31 mm/jam

Kalium

: 4,4 mEq / L

KGD ad

: 82 mg/dl

Chlorida

: 107 mEq / L

SGPT

: 12 U/I

SGOT

: 17 U/I

II.7.2. Hasil EKG (30 April 2009)

Kesan : EKG dalam batas normal

II.7.3. Hasil Foto Thoraks (30 April 2009)

Kesimpulan : Tidak tampak kelainan pada cor dan pulmo

II.7.4. Head CT-scan (30 April 2009 dan 2 Mei 2009)

NCCT : Tampak lesi hipodens di bagian perifer lobus parietal kiri dengan edema

perifokal

Lesi mendesak ventrikel lateralis kiri dengan akibat dilatasi ventrikel

lateralis kanan cornu posterior

Cerebellum dan ventricular IV normal

CECT : Tampak enhancement dengan batas tegas pada lesi hipodens di lobus

parietal kiri. Dijumpai mass effect sehingga mengakibatkan midline shift

ke kanan sejauh ±2 cm ukuran ± 8 x 5 cm

Kesan : Lesi hipodens kemungkinan suatu proses nekrosis

DD:- Anaplastic Astrocytoma

- GBM

II.7.7 Hasil Konsul Bedah Saraf (5 Mei 2009)

Diagnosa : Dx Tumor cerebri dengan hidrocephalus

Terapi : dilakukan tindakan operatif; direncanakan menjalani tindakan pemasangan VP

shunt dan operasi tumor removal

Universitas Sumatera Utara

II.8. KESIMPULAN PEMERIKSAAN Telah diperiksa seorang lelaki (B), 22 tahun, Aceh, Islam, Wiraswasta, dengan
keluhan utama nyeri kepala. Dari anamnese didapati bahwa nyeri kepala telah dialami penderita sejak ± 2
tahun yang lalu dan memberat dalam 6 bulan ini, nyeri dirasakan os pada seluruh kepala. Nyeri tidak berkurang dengan obat-obatan dan bertambah berat jika batuk, bersin serta berbaring. Diikuti dengan lemah lengan dan tungkai kanan sejak 5 bulan yang lalu, diawali dengan rasa kebas, juga disertai dengan penglihatan yang semakin berkurang
Dari hasil pemeriksaan fisik dijumpai sensorium compos mentis, vital sign dalam batas normal. Hasil pemeriksaan neurologis didapatkan Papil edema OD dan papil atrofi OS, Parese N.VII UMN dextra, peningkatan refleks fisiologis lengan dan tungkai kanan serta hemiparese dextra.
Dari hasil pemeriksaan penunjang dijumpai Head CT-scan menunjukkan Lesi hipodens kemungkinan suatu proses nekrosis di diagnosis banding dengan Anaplastic Astrocytoma & Glioblastoma Multiforme.

II.9. DIAGNOSA AKHIR Secondary headache + Hemiparese dextra + Blindness + Parese N.VII UMN dextra ec Glioblastoma Multiforme

II.10. PROGNOSA

- Ad vitam

: dubia ad malam

- Ad functionam : dubia ad malam

- Ad sanationam : dubia ad malam

Universitas Sumatera Utara

III. TINJAUAN PUSTAKA
III.1 DEFENISI Glioblastoma multiforme terdiri dari 2 suku kata yaitu glioblastoma berasal dari
bahasa Yunani terdiri dari kata glia yang artinya perekat, blasto artinya bertunas, dan oma berarti tumor. Sementara multiforme berasal dari bahasa Latin yang berarti polimorfik.7
III.2 EPIDEMIOLOGI Tumor glial dijumpai pada 6-7 orang per 100.000 populasi di Amerika Serikat (AS)
setiap tahunnya 7,8. Glioblastoma Multiforme merupakan tumor primer terbanyak pada dewasa sekitar 12-15% dari seluruh kasus tumor intrakranial dan sekitar 50% -60% dari seluruh tumor otak primer. 3
Insiden lebih tinggi dijumpai pada pria (ratio kira-kira 1,6 : 1)9. Tumor ini dapat terjadi pada semua umur namun puncaknya dijumpai antara usia 65 dan 74 tahun 8. Di Inggris, insiden GBM sekitar 7,53/100000 penduduk dan terjadi pada usia 50-59 tahun.10
Faktor etnis dan geografis mempengaruhi insidensi GBM (walaupun masih terdapat bias dan pelaporan yang tidak konsisten). Di AS insidensinya lebih tinggi pada kulit putih dibanding etnis-etnis lain. 8
III.3 KLASIFIKASI Tumor glial difus bervariasi dari very low grade (astrositma, oligodendroglioma )
sampai extremely high grade (glioblastome multiforme). Tumor low grade bertendensi menjadi high grade.7
Klasifikasi WHO untuk tumor sistem saraf disusun dengan pendekatan melalui gabungan dan hubungan morfologi, sitogenesis, genetik molekuler dan marker imunologi untuk membuat klasifikasi seluler yang dapat diterima mempunyai nilai prognostik. 11
Universitas Sumatera Utara

Tabel 1.Klasifikasi WHO

No. WHO

Designation

grade

1. I

Includes lesion with low proliferative potential, a frequently

discrete nature and the possibility of cure following surgical

resection alone.

2. II

Includes lessions that generally infiltrating and low in

mitotic activity but recur. Some tumor types tend to

progress to higher grades of malignancy

3. III

Includes lesions with histologic evidence of malignancy,

generally in the form of mitotic activity, clearly expressed

infiltrative capabilities and anaplasia

4. IV

Includes lesions that are mitotically active, necrosis prone

and generally associated with a rapid preoperative and

postoperative evolution of disease.

Dikutip dari : Adult Brain Tumors (PDQ) : Treatment.2006,Available from

http://www.nci.nih.gov/cancertopics/pdq/treatment/adultbrain/Health Professional/page2

:

Gambar 1. Gambaran histologis low grade astrositoma-glioblastoma multiforme

Dikutip dari : Steven G.H.G.Brain tumors: Meningiomas and Gliomas. 2009. Available from : http://www.neurosciencereview.eu/index.php?option=com_content&view=article&id
Universitas Sumatera Utara

Tabel 2. Perbandingan Klasifikasi Astrositoma menurut WHO dan St Anne / Mayo

WHO grade I
II

WHO designation
Pilocytic astrocytoma
Diffuse astrocytoma

St Anne/ Mayo designation Astrocytoma grade 1
Astrocytoma grade 2

Histological criteria
Rosenthal fibers, piloid cell (low grade difuse) Zero criterion One criterion, usually nuclear atypica

III Anaplastic

Astrocytoma grade 3 Two criteria, usually nuclear

astrocytoma

atypical and mitosis

IV Glioblastome

Astrocytoma grade 4 Three or four criteria: the

multiforme

two above plus endothelial

proliferation and or necrosis

Dikutip dari : De Angelis LM, Leibel SA, Gutin PH, Posner JB. Intracranial Tumors Diagnosis

and Treatment. London : Martin Dunitz : 2002.

III.4. PATOFISIOLOGI Glioblastoma dapat diklasifikasikan sebagai primer atau sekunder. Glioblastoma
multiforme primer (de novo) terdapat mayoritas pada usia di atas 50 tahun. Ketika tumor bermanifestasi secara de novo (tanpa adanya bukti klinis ataupun histopatologik dan tanpa precursor malignansi) maka gejala klinis akan muncul dalam waktu kurang dari 3 bulan. 13
Glioblastoma multiforme sekunder (40%) secara tipikal berkembang pada pasien yang lebih muda (< 45 tahun) melalui perjalanan malignan dari astrositoma low grade (WHO grade II) atau astrositoma anaplastik ( WHO grade III). Waktu yang dibutuhkan untuk progresifitas bervariasi, berkisar kurang dari 1 tahun sampai dengan lebih dari 10 tahun, rata-rata intervalnya 4-5 tahun. Semakin banyak bukti-bukti yang mengindikasikan bahwa glioblastoma primer dan sekunder merupakan penyakit yang berbeda, mengenai pasien dengan umur yang berbeda, dan berbeda respon terhadap beberapa terapi yang ada saat ini.13
Beberapa faktor telibat dalam proses tumorigenesis yaitu aktifasi prooncogen, kehilangan tumor supressor gene, dan stimulasi oleh growth factor yang menyebabkan kerusakan pada cell cycle.4
Dari seluruh neoplasma astrositik GBM mengandung perubahan genetik yang terbanyak. Beberapa kelainan genetik yang dijumpai adalah :

Universitas Sumatera Utara

1. Mutasi genetik pada GBM pada awalnya dimulai dengan hilangnya kromosom 17p, 13q dan 22. Transisi low-grade glioma menjadi anaplastic astrocytoma diperentarai hilangnya kromosom 9p. Perkembangan selanjutnya menjadi GBM diawali oleh hilangnya kromosom 10 q dan amplifikasi dari Epidermal growth factor receptor (EGFR) gene.4
2. p53 Mutasi pada p53 terjadi pada sekitar 65% dari GBM sekunder dan hanya 10% pada GBM primer. Gen protein p53 menyebabkan siklus sel tertahan dan apoptosis sebagai respon terhadap stres genotoxic 8. Reaksi imunreaktif p53 juga berhubungan dengan kasus pada pasien usia muda.4
3. Epidermal growth factor receptor (EGFR) gene Gen EFGR terlibat dalam mengatur proliferasi sel. Overexpresi dan mutasi pada gen ini sering pada glioblastoma primer, dengan mutasi terjadi sekitar 40-50% pada tumor ini.13
4. MDM 2 Amplifikasi atau overexpression dari MDM2 merupakan mekanisme alternatif dalm mengontrol perumbuhan sel dengan berikatan dengan p53 dan menghalangi aktifitasnya.13
5. Platelet-Derived Growth Factor-alpha (PDGF-alpha) gene Gen PDGF berperan sebagai mitogen utama untuk sel glia dengan berikatan pada reseptor PDGF. Amplifikasi dan overexpression PDGFR dijumpai pada 60% kasus GBM sekunder.13
6. PTEN Fungsi PTEN sebagai phospatase celluler adalah suatu tumor-supressor. Mutasi genetik PTEN akan menghilangkan aktifitas phospatasenya dan menyebabkan terjadinya proliferasi tumor. Mutasi PTEN dijumpai 30% pada glioblastoma terutama glioblastoma primer. 13
Mutasi genetik lainnya termasuk delesi P16 (30-40%), p16INK4A dan perubahan protein retinoblastoma gene (RB). Perkembangan GBM sekunder sering melibatkan loss of heterozygosity (LOH) pada lengan kromosom 19, perubahan protein RB, mutasi PTEN, delesi pada colorectal-carcinoma gene (DCC), dan LOH pada 10q. 13
Universitas Sumatera Utara

Gambar 2. Perubahan genetik pada astrositoma difus Gambar 1. Genetic change in diffuse astrocytoma

Differentiated astrocytes or neuroepithelial precursor cells
p53 Mutation (>65%) PDGF-A EGRF PDGFR-α overexpression (~60%) Overexpression, Amplification

Astrocytoma
LOH 19q (~65%) RB alteration (~25%)

MDM2 Amplification (<10%) overexpression (~50%)
p16 deletion (30-40%)

Anaplastic astrocytoma
LOH 10PTEN DCC Loss of expression (~50%) PDGFR-α amplification (<10%)

LOH 10q/PTEN (~80%) RB alteration

p53 mutation ? ?

Secondary glioblastoma

Primary glioblastoma de novo

Other primary glioblastoma including giant cell glioblastoma

Dikutip dari: De Angelis LM, Leibel SA, Gutin PH, Posner JB. Intracranial Tumors Diagnosis and Treatment. London : Martin Dunitz : 2002.
III.5. PATOLOGI Tumor GBM mempunyai gambaran yang beragam seperti corak keabu-abuan,
kemerahan, kecoklatan bergantung pada derajat nekrosis dan adanya perdarahan lama atau baru. 9
Penemuan histologis yang khas pada GBM adalah gambaran seluleritas yang besar, sel pleimorfis dan nuclear atypia. Astrosit yang dapat diidentifikasi dengan dijumpainya gabungan fibril-fibril dengan bentuk sel primitif seperti giant cell tumor; hiperplasi sel endotel; nekrosis, perdarahan dan trombosis pembuluh darah. Gambaran histologis yang bervariasi ini membedakan GBM dengan lower-grade anaplastyc astrocytoma. 9

Universitas Sumatera Utara

III.6. GAMBARAN KLINIS 1. Nyeri Kepala (30-50%)
Nyeri kepala bisa muncul unilateral pada sisi lesi tumor, akan tetapi dapat dengan cepat diikuti dengan nyeri kepala menyeluruh yang menunjukkan peningkatan tekanan intrakranial akibat massa, edema dan hidrosefalus.14
2. Seizure (30-60%) Seizure bergantung pada lokasi tumor dan dapat berupa simpel parsial, parsial kompleks atau umum.3
3. Defisit neurologis fokal (40-60%) Dapat berupa hemiparesis, gangguan sensorik, gangguan penglihatan afasia dan lain-lain.13
4. Perubahan status mental (20-40%) Perubahan kepribadian, perubahan mood, gangguan mental sulit berkonsentrasi merupakan tanda awal atau mungkin satu-satunya abnormalitas yang muncul.13
III.7. PROSEDUR DIAGNOSTIK 1. Laboratorium Pemeriksaan laboratorium rutin sering negatif, tetapi penting untuk menyingkirkan proses metabolik atau infeksi pada pasien dengan onset kejang atau perubahan status mental untuk yang pertama kali.3 2. CT Scan kepala Pada glioblastoma memperlihatkan massa non homogen hipodens atau isodens yang
bersamaan dengan edema yang mengelilinginya 1. Dengan kontras memberikan gambaran lesi hipodens dengan pinggiran yang irreguler dengan peripheral ring like zone. 13,14
3. MRI Pada MRI dijumpai gambaran GBM secara karakteristik mempunyai intensitas signal yang rendah pada T1 dan intensitas signal yang tinggi pada T2. Pada MRI dengan kontras, gambaran T1 pada GBM mempunyai ciri adanya daerah sentral yang hipodensitas dikelilingi lingkaran enhance yang tebal dari tumor 1. 4. Positron Emission Tomography (PET) Pemeriksaan PET dengan fluorodeoxyglucose digunakan untuk evaluasi pre-operatif dan follow-up terapi pasien GBM 1. Amino Acid PET Imaging yang menggunakan
Universitas Sumatera Utara

methionin membedakan karakteristik antara low-high grade glioma dengan akurasi yang lebih baik dibanding fluorodeoxyglucose. 7
4. Pemeriksaan Histologis Tumor GBM sangat heterogen dengan karakteristik derajat yang beragam dari seluleritasnya, pleomorphism, mitoses, proliferasi endothelial dan nekrosis 3. Nekrosis merupakan gambaran yang paling penting pada GBM dan sering dijumpai proliferasi mikrovaskular.13 5. Elektroensefalografi (EEG) Dijumpai perlambatan difus yang general dan spikes epileptogenic dijumpai pada daerah tumor namun tidak ada gambaran EEG yang spesifik pada GBM. 13
III.8. DIAGNOSA BANDING 13 1. Anaplastic astrocytoma 2. Cavernous malformation 3. Abses serebri 4. Limfoma saraf pusat 5. Ensefalitis 6. Perdarahan intraserebral 7. Oligodendroglioma
III.9. PENATALAKSANAAN Penatalaksanaan GBM masih sulit. Pilihan terapi masih berupa terapi paliatif, dan
meliputi tindakan bedah, radioterapi dan kemoterapi. 13 1. Medikasi Pemberian deksametason 4 mg/6jam untuk mengurangi edema disekitar tumor.9,14 2. Terapi operatif Tindakan bedah pada GBM adalah incomplete debulking karena sifat tumornya yang
sangat infiltratif dan tidak dapat direseksi total. Luasnya reseksi bergantung pada lokasi dan keterlibatan area tertentu di otak 3. Tindakan bedah lebih ditujukan untuk menegakkan diagnosa patologis dan mengurangi efek massa dan bila memungkinkan dilakukan tindakan reseksi luas untuk memfasilitasi tindakan terapi ajuvan. 13
Universitas Sumatera Utara

3. Terapi Radiasi Terapi radiasi merupakan terapi ajuvan yang paling efektif pada GBM dan dilakukan setelah operasi. Radioterapi memperpanjang survival dari 3-4 bulan menjadi 7-12 bulan.13 Beberapa pilihan radioterapi pada GBM : 3.1 External Beam Radiation Dosis standar terapi external beam adalah 60 Gy terbagi dalam fraksi 1,7-2 Gy perhari, 5 kali perminggu selama 6 minggu 3,4,15. Sekitar 25 % GBM mengalami penurunan ukuran besar tumor pada akhir terapi.3 3.2 Stereotactic brachyterapy Pada pasien yang mengalami rekurensi setelah radioterapi konvensional diindikasikan reseksi ulangan dan brachyteraphy. Brachytherapy dengan teknik stereotaktik secara akurat menempatkan kateter yang mengandung isotop radioakif ke dalam massa tumo tanpa efek tumoricidal pada jaringan yang normal. Dosis yang diberikan sebesar 50- 60 Gy sampai total dosis sebesar 110 – 120 Gy.3 3.3 Stereotactic Radiosurgery Teknik stereotactic radiosurgery digunakan pada tumor berukuran kecil kurang dari 4 cm menggunakan radiasi single high-dose fraction secara stereo yang mengarahkan penyinaran secara tepat.3 Teknik radiosurgery lebih menguntungkan dibanding brachyterapy karena bersifat non invasif sehingga dapat diberikan pada penderita yang tidak dapat dioperasi dan dengan penyakit penyerta yang serius.3 3.4 Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) Metode BNCT masih dalam studi investigasi dan belum dipergunakan secara luas dan harganya mahal 3. Terapi ini menggunakan thermal neutron yang digerakkan oleh reaktor. Neutron isotop boron 10 capture menjadi boron 11 yang bisa mengurangi energi di lokasi tumor.4 4. Kemoterapi Kemoterapi memiliki efek signifikan memperpanjang survival pada GBM jika diberikan bersama dengan radioterapi setelah tindakan pembedahan. Rekomendasi terkini menganjurkan reseksi semaksimal mungkin diikuti radiasi dan kemoterapi dengan temozolamide. 3
Universitas Sumatera Utara

The Food and Drug Administration (FDA) telah mengakui Temozolamide sebagai obat yang bisa digunakan bersama dengan radioterapi dan juga sebagai terapi maintenance setelah radioterapi.16
Temozolamide suatu aktif alkylating agent dipergunakan pada GBM yang baru didiagnosa13. Selama radioterapi diberikan temozolamide 75 mg/m2 selama 42 hari.15
Studi fase III meneliti kemoterapi menggunakan alkylating agent oral temozolamide bersama radioterapi. Median survival 14,6 bulan untuk radioterapi dengan temozolamide dan 12,1 bulan dengan radioterapi saja.3
Studi fase III lain yang meneliti penggunaan radioterapi dengan BCNU-polymer wafers (Gliadel wafers) pada 240 pasien dibandingkan dengan plasebo didapatkan hasil median survival 13,9 bulan dibanding plasebo 11,6 bulan 3,13. Dosis BCNU 200 mg/m2 tiap 8 minggu dengan total dosis 1500 mg/m2.7 Gambar 3. Algoritma penatalaksanaan Astrositoma
Rich JN. Malignant Neural Tumors. In: Johnson RT, Griffin JW, McArthur JC, editors. Currrent Therapy in Neurologic Disease. 6th ed. St Louis : Mosby; 2002.p 253-56
5. Novel Drug Strategies Masalah utama penggunaan kemoterapi pada tumor otak adalah keterbatasan dalam melewati Bloob Brain Barriers (BBB). Untuk itu, metode novel digunakan untuk meningkatkan konsentrasi obat kemoterapi ke sel tumor.13
Universitas Sumatera Utara

Perkembangan obat-obat non-cytotoxic baru yang bekerja dengan berbagai mekanisme terhadap sel-sel pertumbuhan, invasi dan diferensiasi merupakan hal yang menarik perhatian penelitian pada pasien glioma. 8
Thalidomide adalah antiangiogenic agent yang menghalangi endotel vaskular growth factor dan menunjukkan aktivitas anti tumor pada glioma malignan.8
Metode novel yang lain adalah terapi biologi yakni Gene therapy yang terdiri atas Suicide gene therapy, Gene replacement dan Imunogene therapy.8
7. Targeted Agents Therapy Penatalaksanaan GBM sering gagal karena tumor yang sangat resisten terhadap kemoterapi konvensonal sitotoksik dan radioterapi. Perkembangan pengetahuan tentang keterlibatan signaling pathway pada GBM telah menjelaskan terapi baru yang lebih potensial yakni tyrosin kinase inhibitor dan angiogenesis inhibitor sehingga dapat memberikan terapi yang lebih baik pada pasien. 5
III.10. PROGNOSIS Angka harapan hidup penderita GBM sekitar 1 tahun, 15-20% diatas 2 tahun dan
kurang dari 5% yang mencapai lebih dari 3 tahun 7. Angka mortalitas bergantung pada lokasi tumor, progresifitas, efek penekanan, luasnya daerah reseksi dan kemoterapi adjuvan.3,7
Derajat histologi masih menjadi faktor prognostik yang terpenting namun faktor usia pada saat diagnosis dan Karnofsky Performance Status (KPS) merupakan faktor penting lainnya.3
Berbagai penelitian menunjukkan pasien dengan GBM yang memiliki survival rate 18 bulan berdasarkan usia. Usia kurang dari 40 tahun sebanyak 50%, dimana usia 40-60 tahun sebanyak 20% dan usia diatas 60 tahun hanya 10%.3
Survival pasien GBM menurun seiring turunnya KPS dimana pada pasien dengan KPS lebih dari 70 memiliki survival rate 18 bulan sebanyak 34% sedangkan yang nilai KPS nya dibawah 70 hanya 13% untuk survival rate yang sama. 3
Universitas Sumatera Utara

IV. DISKUSI KASUS Pada kasus ini telah dirawat seorang pria (B), 22 tahun, didiagnosa menderita suatu tumor
intrakranial berdasarkan hasil anamnese, pemeriksaan fisik dan penunjang. Dari anamnese diperoleh keluhan utama nyeri kepala kepala,dimana telah dialami
penderita sejak ± 2 tahun dan memberat dalam 6 bulan ini, nyeri dirasakan os pada seluruh kepala. Nyeri tidak berkurang dengan obat-obatan dan bertambah berat jika batuk, bersin serta berbaring. Diikuti dengan lemah lengan dan tungkai kanan sejak 5 bulan yang lalu, diawali dengan rasa kebas, juga disertai dengan penglihatan yang semakin berkurang.
Dari pemeriksan neurologis dijumpai papil edema OD dan papil atrofi OS, parese N.VII UMN dekstra peningkatan reflek fisiologis lengan dan tungkai kanan dan hemiparese dextra.
Saat masuk OS didiagnosa banding dengan abses serebri dan stroke berdasarkan tandatanda suatu proses desak ruang. Abses serebri disingkirkan berdasarkan dari perjalanan penyakit tidak dijumpai tanda infeksi dan pada CT scan tidak dijumpai gambaran hipodens dikelilingi oleh cincin dengan densitas meningkat.
Stroke hemoragik disingkirkan karena perjalanan penyakit yang lambat dan tidak dijumpai gambaran perdarahan pada CT scan.
Dari pemeriksaan head CT scan tanpa kontras dijumpai lesi hipodens di bagian perifer lobus parietal kiri dengan edema perifokal.
Pada gambaran CT kontras tampak enhancement dengan batas tegas pada lesi hipodens di lobus parietal kiri. Dijumpai mass effect sehingga mengakibatkan midline shift ke kanan sejauh ±2 cm ukuran ± 8 x 5 cm. Lesi hipodens kemungkinan suatu proses nekrosis. Didiagnosa banding dengan Anaplastic Astrocytoma dan GBM.
Pada kasus ini OS di konsul ke bagian bedah saraf dan direncanakan menjalani tindakan pemasangan VP shunt dan operasi tumor removal tetapi keluarga belum bersedia dioperasi.
Universitas Sumatera Utara

V. PERMASALAHAN 1. Apakah diagnosa pasien ini sudah tepat? 2. Apakah tindakan operasi bermanfaat bagi pasien ini? 3. Bagaimana pilihan terapi selain operasi pada pasien ini?
VI. KESIMPULAN 1. Diagnosa Glioblastoma multiforme pada kasus ini ditegakkan berdasarkan anamnese, pemeriksaan neuroogis dan pemeriksaan penunjang berupa Head CT Scan. 2. Penatalaksanaan GBM masih sulit. Pilihan terapi masih berupa terapi paliatif. tindakan bedah, radioterapi dan kemoterapi 3. Angka mortalitas bergantung pada lokasi tumor, progresifitas, efek penekanan, luasnya daerah reseksi dan kemoterapi adjuvan 4. Faktor prognostik yang terpenting yakni derajat histologi, faktor usia pada saat diagnosis dan Karnofsky Performance Status (KPS).
VII. SARAN 1. Perlu diupayakan terapi yang lain selain bedah yaitu kemoterapi dan radioterapi. 2. Sebaiknya diberikan penjelasan tentang perjalanan penyakit dan prognosis penderita ini kepada pasien dan keluarganya.
Universitas Sumatera Utara

DAFTAR PUSTAKA
1. Mohin G, Madajewicz S, Manzione J, Franceschi D. Glioblastoma Multiforme : Advances in post surgical management. Common Oncol 2006;3:678-84
2. Stupp R, Mason WP, Van den Bent M, Weller M. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolamide for glioblastoma. N Eng J Med 2005 ; 352 : 987-96
3. Uddin S ABM, Hariharan S. Glioblastoma Multiforme. 2007. Available from : http://www.emedicine.com/neuro/topic147.htm
4. Balmaseda CM, Fine RL. Gliomas. In : Rowland LP, editor. Merrit’s Neurology. 10th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2000.p. 318-25
5. Readon DA, Wen PY. Therapeutic Advances in the Treatment of Glioblastoma : rationale and Potensial Role of Targeted Agents. The Oncologist 2006; 11:152-164
6. Mattei TA et al. Past, Present, and future perspective of genetic therapy in Gliomas. Available from:
7. De Angelis LM, Leibel SA, Gutin PH, Posner JB. Intracranial Tumor Diagnosis and Treatment. London : Martin Dunitz : 2002
8. Parney IF, Larson DA, Burton EC, Chang SM. Malignant Gliomas. In : Black PM, Loeffler JS. Editor. Cancers of the Nervous System. 2 nd ed.Philadelphia: lippincott Wiliams & Wilkiins ; 2005. p 497-514
9. Ropper AH, Brown RH, Adans and Victor’s. Principles of Neurology, 8 th ed. New York : Mc.Grw-Hill ; 2005
10. Salcman M. Glioblastoma Multiforme and Anaplastic Astrocytoma. In : Kaye AH. Law Jr ER. Editors. Brain Tumor An Encyclopedia Approach. 2nd ed. New York : Churchill Livingstone ; 2001. p. 493-519
11. Adult Brain Tumors (PDQ®): Treatment. 2006. Avalable from : http://www.nci.nih.gov/cancertopics/pdq/treatment/adultbrain/HealthProfessional/page2/ print
12. Steven G.H.G. Brain tumors: Meningiomas and Gliomas. 2009. Available from : http://www.neurosciencereview.eu/index.php?option=com_content&view=article&id
13. Bruce J, Anderson RC. Glioblastoma Multiforme. 2009. Available from : http:/www.emedicine.com/neuro/topic2692.htm
14. Gilroy J. Basic Neurology, 3rd ed. New York : McGraw-Hill ; 2000
15. Mason WP, Del Maestro R, Eisenstat D, Forsyth P. Canadian Recommendations For The Treatment of Glioblastoma Multiforme. Current Oncology 2006 ; 14 : 110-16
16. Food and Drug Administration (FDA). Temodar Approved for Glioblastoma Multiforme. FDA Talk Paper 2005. Available at http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2005/ANS01344.html
17. Rich JN. Malignant Neural Tumors. In: Johnson RT, Griffin JW, McArthur JC, editors. Currrent Therapy in Neurologic Disease. 6th ed. St Louis : Mosby; 2002.p 253-56
Universitas Sumatera Utara

LAMPIRAN Head CT-scan
Head CT-scan + kontras
Universitas Sumatera Utara

Dokumen yang terkait

Dokumen baru