tergantung pada tekanan oksigen lokal. HIF cepat hancur dalam sel baik oksigen melalui penandaan untuk degradasi di protea- beberapa oleh von Hippel-Landau
penekan tumor protein pVHL, tapi ketika pengiriman oksigen berkurang, pVHL berhenti proteolisis yang HIF, meningkatkan kadar HIF, yang kemudian
meningkatkan produksi EPO Sasaki, 2000. EPO reseptor EPOR adalah 66 kD membran glikosuria protein biasanya
terdiri dari 484 asam amino dan 2 rantai peptida; itu milik keluarga sitokin dan faktor pertumbuhan reseptor besar [3]. Binding penelitian telah didemonstrasikan
bahwa EPOR memiliki afinitas yang berbeda untuk EPO dan bahwa isoform EPOR dengan afinitas yang lebih tinggi untuk EPO mungkin bertanggung jawab
untuk efek erythropoietic EPO, sedangkan isoform dengan afinitas yang lebih rendah untuk EPO mengikat mungkin memiliki efek nonerythropoietic, seperti
jaringan pro-proteksi Sasaki, 2000. Domain sitoplasmik dari EPOR mengandung sejumlah phosphotyrosines
yang terfosforilasi oleh aktivasi anggota dari Janus-tipe keluarga tirosin protein kinase JAK2, yang terikat pada subunit beta umum dari EPOR [13]. Selain
mengaktifkan protein kinase mitogen-diaktifkan MAPK, phosphatidylinositol 3- kinase PI3K, dan protein kinase B Akt jalur Gambar 1, phosphotyrosines
juga berfungsi sebagai situs docking untuk sinyal transduser dan aktivator transkripsi STAT , seperti STAT5. Tion Dephosphoryla dari JAK dapat
disebabkan oleh fosfatase dengan internalisasi konsekuen dan degradasi kompleks EPOEPOR, yang menandai akhir kegiatan EPO. Hal ini untuk mencegah
overactivation, yang dapat menyebabkan exces-erythrocytosis komprehensif Semenza, 1991.
2.2.3 Fungsi Fisiologis EPO
Fungsi fisiologis pokok dari EPO adalah produksi sel darah merah, yang dihasilkan dari proliferasi dan diferensiasi jalur dikontrol ketat. Sel progenitor
hematopoietik awal berdiferensiasi menjadi burst-unit erythroid sel pembentuk BFU-Es. Stimulasi terus menerus dengan EPO memicu diferensiasi CFU-Es
Universitas Sumatera Utara
dalam erythroblasts, yang kehilangan inti mereka untuk membentuk retikulosit.Setelah beberapa hari, retikulosit kehilangan reticulin dan menjadi
eritrosit sel darah merah Sasaki, 2003. Culocytes Reti dan eritrosit berhenti mengekspresikan EPOR dan berhenti menjadi responsif terhadap EPO Ghezzi,
2004. EPO mengikat EPORs pada sel progenitor erythroid menyebabkan aktivasi JAK2-STAT5 sinyal cara path- dan fosforilasi PI3K dan Akt1 [25] Gambar 1.
Akt-dimediasi fosforilasi Bad di kompleks Bad-Bcl-xL melepaskan protein antiapoptotic Bcl-xL, yang menekan erythroid sel progenitor apoptosis [26]. Akt
juga terlibat dalam beberapa jalur yang pro kelangsungan hidup sel mote dan efek antiapoptotic melalui bition inhi- dari FOXO3a, inaktivasi GSK3b, induksi XIAP,
inaktivasi caspases, dan pencegahan rilis krom C sitokrom Gambar 2. Efek ini tidak hanya meningkatkan sifat erythropoietic EPO tetapi tampaknya penting
dalam perlindungan jenis sel lain dan dapat menyebabkan dilaporkan neuronal dan ginjal pro efek yang tektif.
2.2.4. Endogen EPO
EPO manusia disinttesis di sel peritubulus ginjal dan sebagin kecil di hati. Gen EPO manusia terletak pada kromosos 7pterq22, mengandung 5 ekson dan 4
intron. Gen ini memproduksi sebuah polipeptida setelah proses transkripsi yang mengandung 193 asam amino. Dalam proses modifikasi setelah translasi,
polipeptida ini mengalami proses glikosilasi pada 3 ikatan nitrogen N-glikosilasi dan 1 ikatan oksigen O-glikosilasi. Selanjutnya akan terjadi pembentukan ikatan
dusulfida bersamaan dengan pelepasan 27 urutan asam amino hidrofobik sekretorik. Pada saat memasuki aliran darab, asam amino arigin rantai ujung
karboksil memisahkan diri sehingga total jumlah asam amino adalah 165 asam amino. Struktur primer EPO matang mengandung 165 asam amino Masuda,
2000. Protein EPO berbentuk seutas rantai polipeptida dengan 2 ikatan sulfide
intramolekuldan rantai 4 rantai polisakarida bebas yang terikat pada asam amino spesifik. Rantai polipeptida yang memberikan 405 berat molekul EPO tidak
didegradasi oleh hati sebelum mencapai sel target. Hormon EPO yang diproduksi
Universitas Sumatera Utara
akan menuju sel induk eritrosit dalam sumsum tulang. EPO lebih berperan pada tahap CFUE dan pronormoblas yang lebih dekat dengan eritrosit matur daripada
tahap BFU-E.
2.3 Erithropoetin Sebagi Terapi
