Trombosis Pada Kanker
REFERAT
TROMBOSIS PADA KANKER
OLEH
dr. M ARON PASE
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/ RSUP. H. ADAM MALIK 2011
Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Trombosis adalah proses pembentukan bekuan darah didalam pembuluh darah atau ruang jantung. Bekuan darah disebut thrombus, yang berakibat pada gangguan aliran darah ke jaringan atau organ. Kejadian thrombosis pada pasien kanker akan semakin meningkat antara lain karena : jenis tumor, stadium, letak atau lokasi tumor, terapi anti tumor (kemoterapi, hormone terapi, operasi), imobilisasi, katerter vena sentral, VTE sebelumnya.
Makalah ini secara umum membahas mengenai kejadian thrombosis pada pasien kanker. Makalah ini dibuat untuk memenuhi salah satu kewajiban dalam pendidikan di Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU. Kritikan dan koreksi bersifat membangun demi kesempurnaan tulisan ini sangat kami harapkan.
Puji dan syukur kita panjatkan kepada Allah SWT, dan penulis mengucapkan terima kasih kepada Dr. Dairion Gatot, SpPD,KHOM, selaku pembimbing, atas pengarahan dan bimbingan yang diberikan dalam penulisan makalah ini. Semoga tulisan ini bermanfaat bagi penulis dan pembaca.
Hormat Saya,
Dr. M. Aron Pase
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
I. PENDAHULUAN
II. INSIDENSI DAN FAKTOR RESIKO
II.1. Jenis Keganasan II.2. Kemoterapi II.3. Terapi hormonal II.4. Kateter Vena Sentral II.5. Operasi
III. PATOGENESIS TROMBOSIS
IV. PROFILAKSIS VTE
V. TERAPI
VI. PROGNOSIS
VII. KESIMPULAN
VIII. DAFTAR PUSTAKA
1
2
2 3 4 4 4
5
6
7
7
8
Universitas Sumatera Utara
TROMBOSIS PADA KANKER
M Aron Pase
PENDAHULUAN
Trombosis adalah proses pembentukan bekuan darah didalam pembuluh darah atau ruang jantung. Bekuan darah disebut thrombus, yang berakibat pada gangguan aliran darah ke jaringan atau organ.(1)
Trombosis telah diidentifikasi akibat komplikasi dari kanker oleh Trousseau pada tahun 1865 dan kombinasi dari kedua kondisi ini masih sering disebut “Trousseau’s syndrom”. Ironisya Trousseau sendiri terkena DVT pada tahun Januari 1867 dan meninggal karena kanker lambung pada Juni 1867. Trombosis vena yang paling sering terkena dibandingkan arteri akibat komplikasi ini. Dan kadangkala menjadi petanda dari kanker. Karena ditemukan 20% pasien yang datang dengan sumbatan pada vena dalam (DVT) atau emboli paru, ternyata dikemudian hari menjadi kanker.(2)
Terdapat beberapa penyebab trombosis pada kanker. Kanker sendiri sebagai mekanisme yang mendasarinya. Interaksi sel host dan sel kanker akan menyebabkan kerusakan endotel. Sel kanker sendiri bersifat prokoagulan (cancer procoagulation/CP) dimana kedua keadaan ini akan bersifat trombogenik yang akhirnya terjadi thrombosis.(2,3)
Kejadian thrombosis pada pasien kanker akan semakin meningkat antara lain karena : jenis tumor, stadium, letak atau lokasi tumor, terapi anti tumor (kemoterapi, hormone terapi, operasi), imobilisasi, katerter vena sentral, VTE sebelumnya. Kanker yang cenderung kuat/sering untuk terjadinya VTE adalah kanker otak, pancreas dan ovarium. Dan yang umum terjadi VTE pada kanker payudara, kolorektal dan paru.(4)
Insidensi VTE pada pasien kanker di Amerika Seriakat setiap tahunnya diperkirakan 1 per 200. Dan diperkirakan sebanyak 1.372.910 dari kasus kanker yang baru di tahun 2005 terdapat kejadian VTE sebanyak 6.868. Pasien kanker dengan kejadian trombotik akut memilki 4-8 kali resiko kematian daripada yang tidak kanker.(4)
Kanker dan thrombosis merupakan topik yang hangat dan sering kali dibicarakan dalam beberapa dekade terakhir karena bahasannya menarik dengan angka kekerapan yang masih tinggi serta patogenesis yang komplek.
Universitas Sumatera Utara
INSIDENSI DAN FAKTOR RESIKO Di Amerika Serikat total kejadian sumbatan vena dalam (DVT)/Emboli paru (EP)
adalah 117 per 100.000 populasi pertahunnya, sehingga dapat diperkirakan secara kasar akan diadapatkan kejadian DVT dan PE pada pasien kanker 1 per 200 orang pertahunnya. Dalam suatu studi kohort yang mencakup 66.329 pasien dengan kanker, insidens dari VTE selama 6 bulan setelah diagnosa ditegakkan adalah 12,4 per 1000. (5) Kejadian thrombosis pada pasien kanker akan semakin meningkat diakibatakan oleh beberapa faktor, yaitu: jenis tumor, stadium, letak atau lokasi tumor, terapi anti tumor (kemoterapi, hormone terapi, operasi), imobilisasi, katerter vena sentral, VTE sebelumnya.(4)
Gmbr 1. Penyebab trombosis kanker Jenis Keganasan. Beberapa laporan menyebutkan beberapa jenis kanker memberikan kecenderungan lebih tinggi terjadinya VTE. Kanker yang melibatkan tulang, ovarium, otak, pankreas dan limfoma memiliki hubungan insiden yang tinggi terjadinya thrombosis setelah 6 bulan diagnosa ditegakkan 37.2, 32.6, 32.1, 22.7, dan 17 sampai 20 per 1000, secara berturut-turut. Kanker ovarium, pankreas, paru, lambung dan keganasan hematologi memiliki resiko tinggi terjadinya VTE sebelum diagnosa ditegakkan. Jenis histopatologi tertentu seperti adenokarsinoma tipe produksi musin positip merupakan faktor predisposisi terjadinya VTE. (5)
Universitas Sumatera Utara
Tabel 1. Insidens Trombosis pada Jenis Tumor (6)
Studi
Tipe Tumor*
Jmlh Pasien Trombosis (%)
Brandes
Glioma maligna
75 24.0
Weiil
Germ cell
179 8.4
Blom
Paru
537 4.4
Solit
Prostat
30 17.0
Von Tempelhoff Ovarium
47 10.6
Wun
Servik (Cisplatin,radiasi dgn
75
22.6
epo)
Wun
Servik (Cisplatin,radiasi dgn
72
2,7
epo)
Lavey
Servik (Cisplatin,radiasi dgn
53
13.0
epo)
Ottinger
Non Hodgkin limfoma
593 6.6
Seifter
Hodgkin limfoma
177 6.0
DeStefano
Leukemia
379 6.3
*Pasien dengan advanced cancer yang diberikan kemoterapi. (dari Levine M, Lee AY, Kakkar AK: Cancer and Thrombosis.In:Hemostasis and Thrombosis,5th Ed (eds).RW Colman, VJ Marder et all.
Lippicont Williams & Wilkins, Philadelphia, Chapter 85,2005, pp 1251-1262.
Kemoterapi. Meningkatkan resiko thrombosis melalui kerusakan akut melalui dinding pembuluh darah (bleomisin, carmustin, vinka alkaloid), bukan akut pada endotel (doksorubisin), menurunkan kadar antikoagulan alamiah (growth factor menurunkan protein C dan protein S) L Asparginase menurunkan antitrombin III.(6) Sedangkan tamoxifen tidak diketahui bagaimana mekanismenya yang jelas menyebabkan thrombosis. (2) Beberapa laporan juga menyebutkan kemoterapi adjuvant dan neoadjuvan memberikan resiko tinggi terjadinya VTE. (2)
Tabel 2. Insidens Trombosis dgn Agen kemoterapi (6)
Studi
Tumor
Zangari, 2001
Kabbinavar, 2003
Hurwitz, 2004 Miller, 2005
Mieloma Kemoterapi + Talidomid Hanya kemoterapi Kanker Kolorektal
5 FU + Leucovorin (L) 5 FU + L + Bevazicumab (5 mg/BB) 5 FU + L + Bevazicumab (10 mg/BB) 5 FU + L 5 FU + L + Bevazicumab Kanker payudara metastase
Pasien
87 134
36 35 33 411 402
Trombosis (%)
35.0 15.0
2.9 14.2 6.2 16.2 19.4
Universitas Sumatera Utara
Capecitabine
215 5.6
Capecitabine + Bevazicumab
229 7.4
Miller, 2005
Paclitaxel
330 0.3
Paclitaxel
342 1.2
(NB: Levine M, Lee AY, Kakkar AK: Cancer and Thrombosis.In:Hemostasis and Thrombosis,5th Ed (eds).RW Colman, VJ Marder et all. Lippicont Williams &
Wilkins, Philadelphia, Chapter 85,2005, pp 1251-1262.
Terapi hormonal. Dengan terapi hormonal dapat meningkatkan resiko 50 % terjadi VTE. Tamoxifen yang mirip esterogen (agonis), dapat meningkatkan faktor koagulan, disamping juga menurunkan AT III dan protein C. Dilaporakan oleh Sapner dan Pritchard kejadian VTE lebih tinggi pada kombinasi Tamoxipen dibanding hanya satu saja.(5)
Kateter Vena Sentral. Permukaan trombogenik pada kateter dapat mengaktivasi platelet dan protease serin, seperti faktor XII dan X. Dan dilaporkan lebih lanjut resiko meningkatnya VTE pada kateter vena sentral yaitu a) resiko keteter lubang tiga > lubang dua > lubang satu. b) lebih berhubungan dengan ukuran daripada tipe/merk tertentu. c)resiko lebih tinggi pada pemasangan di vena subclavia kiri daripada kanan. d) adanya tumor intratorakal.(6)
Operasi. Pasien kanker yang dilakukan tindakan operasi akan memiliki dua kali peningkatan resiko thrombosis dibandingkan dengan pasien yang tidak kanker pada operasi yang sama. Penilaian resiko thrombosis selama operasi tergantung pada jenis operasi dan faktor predisposisi pasien (umur lebih dari 40 tahun, adanya komorbiditas, obesitas, varises vena, infeksi, adanya trombofilia).(6)
PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI (2,6,7,8)
Trias Virchow. Pasien dengan kanker memiliki berbagai penyebab untuk berlanjut menjadi VTE. Virchow mengusulkan teori tentang patogenesis terjadinya thrombus yang melibatkan aliran darah, endotel dan kondisi hiperkoagulabilitas. Pasien kanker sering mengalami gangguan aliran darah akibat stasis aliran darah, hal ini dikarenakan lamanya tirah baring atau obtruksi aliran vaskular akibat kompresi luar atau invasi langsung tumor ke vaskular. Akibatnya akan terjadi penurunan clearance faktorfaktor pembekuan yang teraktivasi, menimbulkan hipoksia endotel. Gangguan fungsi pembuluh darah terjadi karena invasi sel tumor atau kemoterapi sendiri.
Status hiperkoagulasi terjadi karena terjadinya perubahan pada kompenen pembekuan darah (terjadi 50-70% pasien kanker). Hal ini terjadi melalui aktivasi langsung faktor Xa oleh tumor prokoagulan yang hanya disekresi oleh sel tumor. Selain itu akibat diproduksinya musin asam sialat, yang dapat mengaktifkan faktor X secara non enzimatik dan akhirnya pasien kanker akan memiliki status hiperkoagulasi dengan pathogenesis yang begitu kompleks.
Universitas Sumatera Utara
Gmbr 2. Mekanisme Trombosis pada Kanker
Tumor prokoagulan. Subtans dari sel tumor seperti sistein protease dan faktor jaringan memiliki sifat prokoagulan aktivasi. Prokoagulan ini dapat mengaktivasi secara langsung faktor X (menjadi Xa) dan faktor jaringan yang dapat menginduksi aktivasi faktor VII (menjadi VIIa). Interaksi antara sel pasien (teraktifasinya : monosit, makrofag, trombosit dan sel endotel) dengan sel tumor. Monosit dan makrofag akan mengeluarkan interleukin -1 (IL-1) dan interleukin -6 (IL-6) yang menyebabkan kerusakan endotel dan “sloughing” sel endotel pembuluh darah, sehingga bersifat trombogenik. Khususnya interaksi dengan makrofag akan mengaktifkan trombosit, faktor XIII dan faktor X, yang akan meningkatkan pembentukan thrombin dan selanjutnya menjadi thrombosis. Sel kanker juga melepaskan vesikel plasma membrane ke dalam sirkulasi darah dan meningkatkan pembentukan bekuan darah.
D-Dimer tinggi sebagai marker VTE pada kanker?
Schutgens RE, dkk telah melaporkan gambaran predektiv value dari penilaian D-Dimer pada pasien kanker dengan DVT. Dalam studi tersebut 23% dari 218 pasien sebagiannya berkembang menjadi keganasan selama pertengahan follow up 34 bulan. Mereka menemukan tingginya D- Dimer > 4000 ug/L berhubungan dengan insidensi kanker kususnya pada pasien yang berumur dibawah 60 tahun.(9)
Pada studi ini dilaporkan juga bahwa pasien dengan nilai D-Dimer lebih dari 8 mg/ml memiliki tingkat insidensi malignansi dibandingkan pasien dengan D-Dimer yang nilai sama atau dibawah dari 8 mg/ml (p 8 mg/ml merupakan prediktor dari pasien thrombosis dengan malignasi.
Universitas Sumatera Utara
Prevalensi dari malignansi pada kedua studi kohort dari pasien-pasien ini tampak sama (22,2% vs 23%).(9) PROFILAKSIS VTE Operasi. Tanpa pencegahan, pasien kanker yan menjalani operasi akan mengalami resiko DVT yang dibuktikan dengan venografi mencapai 20-40%, dengan kejadian PE 1%. Pemberian antikoagulan sebagai pencegahan VTE/PE pasien keganasan yang menjalani operasi sangat direkomendasikan.
Tabel 1.Studi Surgical Oncology Pemberian profilaksis sebelum operasi dengan dosis rendah injeksi UFH 5000 IU 2 jam sebelum operasi dan dilanjutkan setiap 8-12 jam setelah operasi menunjukkan pengurangan insiden VTE setelah operasi dan kejadian PE yang fatal. Pemberian LMWH secara tunggal sub kutan setiap 24 jam memiliki efektivitas yang sama.(3) Mismetti dkk dalam suatu meta analisa melaporkan bahwa tidak ada perbedaan antara LMWH dengan UFH pada timbulnya simptomatik VTE, perdarahan mayor, transfusi darah atau kematian. Berapa lama waktu yang harus diberikan untuk profilaksis masih menimbulkan pertanyaan dan perdebatan. Berqvist dkk melaporkan rendahnya insiden VTE pada pasien kanker yang diberikan profilaksis LMWH sedikit selama 1 bulan setelah operasi. Dari trial yang dilakukan Rasmussen dkk melaporkan dari 343 pasien kanker yang menjalani operasi mayor abdomen yang diberikan Dalteparin 5000 IU sekali perhari selama 7 hari (1 minggu) dan dilanjutkan selama 21 hari (3 minggu). Kemudian dilakukan venografi setelah 28 hari, ternyata insidens cumulative VTE turun menjadi dari 16,3% pada profilaksis jangka pendek menjadi 7,3% setelah profilaksis jangka waktu lama.(6)
Universitas Sumatera Utara
Kateter vena sentral. Hasil dari percobaan klinik melaporkan efektivitas dari profilaksis warfarin untuk mengurangi kejadian VTE selama pemakaian CVC. Monreal dkk membuktikan pemberian Dalteparin dengan dosis 2500 IU/hari selama 90 hari setelah digunakan CVC.(6)
Kemoterapi. Tak banyak penelitian yang dilaporkan tentang profilaksis primer pasien kanker yang akan menjalani kemoterapi. Levine et all memberikan warfarin dosis rendah 1 mg setiap hari selama 6 minggu (INR 1,3-1,9) atau placebo secara random pada 311 pasien kanker payudara stadium IV yang menjalani kemoterapi, mendapatkan penurunan resiko relative thrombosis pada kelompok warfarin (p=0,03) tanpa meningkatkan resiko perdarahan.(10)
TERAPI
Prinsipnya baku pengobatan dengan antikoagulan kejadian VTE pada pasien kanker tak berbeda dengan pasien non kanker. Pemberian LMWH subkutan atau UFH intravena memberikan hasil yang sama efektifnya. Standar terapi pada episode pertama VTE dengan heparin selama 5-7 hari diikuti dengan anti koagulan oral dengan warfarin (INR 2-3) selama 3-6 bulan.(3)
Levine et all melaporkan pasien dengan DVT (kanker dan bukan kenker) yang diberikan UFH intavena selama dirumah sakit atau diberikan sub kutan LMWH di rumah. Kedua grup menerima oral antikoagulan selama 3 bulan. Tidak ada perbedaan yang ditemukan dari angka kejadian VTE pada kedua grup. Tapi, angka kejadian VTE dari 103 pasien kanker sebesar 14% dibandingkan angka kejadian 4% dari 317 pasien yang bukan kanker (p=0,001).(3)
Pada penelitian jangka panjang LMWH (Canthanox tral dan CLOT trial) dengan Warfarin. Pada Cantahanox trial tak ditemui perbedaan bermakna kejadian VTE, namun kecenderungan perdarahan lebih tinggi pada warfarin.(11) Hasil Clot trial menunjukkan pemberian Dalteparin 200 IU/kgBB/sc sekali sehari satu bulan dikuti dengan 150 IU/kgBB selama 5 bulan dibanding kelompok kontrol Dalteparin 5-7 hari diikuti Warfarin selama 6 bulan (INR 2-3) pada 672 pasien kanker dan akut VTE. Menunjukkan Dalteparin menurunkan resiko kekambuhan selama 6 bulan (8 vs 16%,HR0,48,p=0,002). (12)
PROGNOSIS
Dari Henri TS et all melaporakan pada lebih dari 34.000 pasien kanker dengan diagnosa DVT setelah 1 tahun memiliki kecenderungan berlanjutnya penyakit (semakin parah) dan prognosa yang lebih buruk dibandingkan penderita kanker yang tidak VTE.(13)
Universitas Sumatera Utara
Prandoni et al menemukan 54 dari 84 pasien dengan DVT meninggal dalam 8 tahun selama masa follow up. Pada suatu studi dilaporkan dari 399 pasien dengan PE (73 orang dengan kanker), frekuensi terbanyak penyebab kematian dalam satu tahun adalah penderita kanker (35 persen).(13) KESIMPULAN Kanker dapat menyebakan trombosis yang diakibatkan oleh gangguan aliran darah, endotel dan kondisi hiperkoagulabilitas. Komplikasi thrombosis yang tersering adalah DVT dan PE. Insidensi VTE pada pasien kanker di Amerika Seriakat setiap tahunnya diperkirakan 1 per 200. Terdapat beberapa penyebab trombosis pada kanker. Kanker sendiri sebagai mekanisme yang mendasarinya. Interaksi sel host dan sel kanker akan menyebabkan kerusakan endotel. Sel kanker sendiri bersifat prokoagulan (cancer procoagulation/CP) dimana kedua keadaan ini akan bersifat trombogenik yang akhirnya terjadi thrombosis. Kejadian thrombosis pada pasien kanker akan semakin meningkat antara lain karena : jenis tumor, stadium, letak atau lokasi tumor, terapi anti tumor (kemoterapi, hormone terapi, operasi), imobilisasi, katerter vena sentral, VTE sebelumnya. Kanker yang cenderung kuat/sering untuk terjadinya VTE adalah kanker otak, pancreas dan ovarium. Dan yang umum terjadi VTE pada kanker payudara, kolorektal dan paru Profilaksis yang baik dan pengobatan yang tepat akan meningkat survival rate pasien kanker dengan DVT.
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR PUSTAKA
1. Dennis LK, Eugene B et all (editor). Harrison’s Principles of Manual Medicine. Hypercoagulable State. McGraw Hill, 2005; 16th edition; 277-280.
2. Rodger L. Bick, M.D., Ph.D.. Cancer-Associated Thrombosis. N Engl J Med; 349;2:109-111.
3. Anna Falanga, Alfonso Vignoli. Venous Thromboembolism In Oncology. Experimental Oncology, 2004; 26:11-14.
4. Levine M, Lee AY, Kakkar AK: Cancer and Thrombosis.In:Hemostasis and Thrombosis,5th Ed (eds).RW Colman, VJ Marder et all. Lippicont Williams & Wilkins, Philadelphia, Chapter 85,2005, pp 1251-1262.
5. Mary Cushman. Epidemiology and Risk Factors for Venous Thrombosis. Semin Hematol 44:62-69.
6. Frederick R, Levine M. Concultative Hemostasis and Thrombosis: Trombosis and Cancer.2nd ed. Chapter 23. 2007,p 389-402.
7. Mousa SA. Anticoagulants in Thrombosis and Cancer:The Missing Link. Seminars in Thrombosis and Hemostasis; 2002. Vol 28;1:45-53.
8. Bick RL. Cancer associated thrombosis. N Eng J Med 2003;349:109-11. 9. Schutgens RE, Beckers MM, Haas FJ, Biesma DH. The predictive value of D-
dimer measurement for cancer in patients with deep vein thrombosis. Haematologica 2005; 90:214-9. 10. Levine M et all:Duoble blind trial of very low dose warfarin for prevention of throboembolism in stage IV breast cancer.1994. Lancet 343:886-89. 11. Meyer G; Marjanovic Z; Valcke J; Lorcerie B; Gruel Y; Solal-Celigny P; Le Maignan C; Extra JM; Cottu P; Farge D. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002 Aug 12-26;162(15):1729-35. 12. Lee AY; Levine MN; Baker RI; Bowden C; Kakkar AK; Prins M; Rickles FR; Julian JA; Haley S; Kovacs MJ; Gent M. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003 Jul 10;349(2):146-53. 13. Henrik TS et all: Prognosis Of Cancers Associated With Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2000;343:1846-50.
Universitas Sumatera Utara
TROMBOSIS PADA KANKER
OLEH
dr. M ARON PASE
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/ RSUP. H. ADAM MALIK 2011
Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Trombosis adalah proses pembentukan bekuan darah didalam pembuluh darah atau ruang jantung. Bekuan darah disebut thrombus, yang berakibat pada gangguan aliran darah ke jaringan atau organ. Kejadian thrombosis pada pasien kanker akan semakin meningkat antara lain karena : jenis tumor, stadium, letak atau lokasi tumor, terapi anti tumor (kemoterapi, hormone terapi, operasi), imobilisasi, katerter vena sentral, VTE sebelumnya.
Makalah ini secara umum membahas mengenai kejadian thrombosis pada pasien kanker. Makalah ini dibuat untuk memenuhi salah satu kewajiban dalam pendidikan di Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU. Kritikan dan koreksi bersifat membangun demi kesempurnaan tulisan ini sangat kami harapkan.
Puji dan syukur kita panjatkan kepada Allah SWT, dan penulis mengucapkan terima kasih kepada Dr. Dairion Gatot, SpPD,KHOM, selaku pembimbing, atas pengarahan dan bimbingan yang diberikan dalam penulisan makalah ini. Semoga tulisan ini bermanfaat bagi penulis dan pembaca.
Hormat Saya,
Dr. M. Aron Pase
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
I. PENDAHULUAN
II. INSIDENSI DAN FAKTOR RESIKO
II.1. Jenis Keganasan II.2. Kemoterapi II.3. Terapi hormonal II.4. Kateter Vena Sentral II.5. Operasi
III. PATOGENESIS TROMBOSIS
IV. PROFILAKSIS VTE
V. TERAPI
VI. PROGNOSIS
VII. KESIMPULAN
VIII. DAFTAR PUSTAKA
1
2
2 3 4 4 4
5
6
7
7
8
Universitas Sumatera Utara
TROMBOSIS PADA KANKER
M Aron Pase
PENDAHULUAN
Trombosis adalah proses pembentukan bekuan darah didalam pembuluh darah atau ruang jantung. Bekuan darah disebut thrombus, yang berakibat pada gangguan aliran darah ke jaringan atau organ.(1)
Trombosis telah diidentifikasi akibat komplikasi dari kanker oleh Trousseau pada tahun 1865 dan kombinasi dari kedua kondisi ini masih sering disebut “Trousseau’s syndrom”. Ironisya Trousseau sendiri terkena DVT pada tahun Januari 1867 dan meninggal karena kanker lambung pada Juni 1867. Trombosis vena yang paling sering terkena dibandingkan arteri akibat komplikasi ini. Dan kadangkala menjadi petanda dari kanker. Karena ditemukan 20% pasien yang datang dengan sumbatan pada vena dalam (DVT) atau emboli paru, ternyata dikemudian hari menjadi kanker.(2)
Terdapat beberapa penyebab trombosis pada kanker. Kanker sendiri sebagai mekanisme yang mendasarinya. Interaksi sel host dan sel kanker akan menyebabkan kerusakan endotel. Sel kanker sendiri bersifat prokoagulan (cancer procoagulation/CP) dimana kedua keadaan ini akan bersifat trombogenik yang akhirnya terjadi thrombosis.(2,3)
Kejadian thrombosis pada pasien kanker akan semakin meningkat antara lain karena : jenis tumor, stadium, letak atau lokasi tumor, terapi anti tumor (kemoterapi, hormone terapi, operasi), imobilisasi, katerter vena sentral, VTE sebelumnya. Kanker yang cenderung kuat/sering untuk terjadinya VTE adalah kanker otak, pancreas dan ovarium. Dan yang umum terjadi VTE pada kanker payudara, kolorektal dan paru.(4)
Insidensi VTE pada pasien kanker di Amerika Seriakat setiap tahunnya diperkirakan 1 per 200. Dan diperkirakan sebanyak 1.372.910 dari kasus kanker yang baru di tahun 2005 terdapat kejadian VTE sebanyak 6.868. Pasien kanker dengan kejadian trombotik akut memilki 4-8 kali resiko kematian daripada yang tidak kanker.(4)
Kanker dan thrombosis merupakan topik yang hangat dan sering kali dibicarakan dalam beberapa dekade terakhir karena bahasannya menarik dengan angka kekerapan yang masih tinggi serta patogenesis yang komplek.
Universitas Sumatera Utara
INSIDENSI DAN FAKTOR RESIKO Di Amerika Serikat total kejadian sumbatan vena dalam (DVT)/Emboli paru (EP)
adalah 117 per 100.000 populasi pertahunnya, sehingga dapat diperkirakan secara kasar akan diadapatkan kejadian DVT dan PE pada pasien kanker 1 per 200 orang pertahunnya. Dalam suatu studi kohort yang mencakup 66.329 pasien dengan kanker, insidens dari VTE selama 6 bulan setelah diagnosa ditegakkan adalah 12,4 per 1000. (5) Kejadian thrombosis pada pasien kanker akan semakin meningkat diakibatakan oleh beberapa faktor, yaitu: jenis tumor, stadium, letak atau lokasi tumor, terapi anti tumor (kemoterapi, hormone terapi, operasi), imobilisasi, katerter vena sentral, VTE sebelumnya.(4)
Gmbr 1. Penyebab trombosis kanker Jenis Keganasan. Beberapa laporan menyebutkan beberapa jenis kanker memberikan kecenderungan lebih tinggi terjadinya VTE. Kanker yang melibatkan tulang, ovarium, otak, pankreas dan limfoma memiliki hubungan insiden yang tinggi terjadinya thrombosis setelah 6 bulan diagnosa ditegakkan 37.2, 32.6, 32.1, 22.7, dan 17 sampai 20 per 1000, secara berturut-turut. Kanker ovarium, pankreas, paru, lambung dan keganasan hematologi memiliki resiko tinggi terjadinya VTE sebelum diagnosa ditegakkan. Jenis histopatologi tertentu seperti adenokarsinoma tipe produksi musin positip merupakan faktor predisposisi terjadinya VTE. (5)
Universitas Sumatera Utara
Tabel 1. Insidens Trombosis pada Jenis Tumor (6)
Studi
Tipe Tumor*
Jmlh Pasien Trombosis (%)
Brandes
Glioma maligna
75 24.0
Weiil
Germ cell
179 8.4
Blom
Paru
537 4.4
Solit
Prostat
30 17.0
Von Tempelhoff Ovarium
47 10.6
Wun
Servik (Cisplatin,radiasi dgn
75
22.6
epo)
Wun
Servik (Cisplatin,radiasi dgn
72
2,7
epo)
Lavey
Servik (Cisplatin,radiasi dgn
53
13.0
epo)
Ottinger
Non Hodgkin limfoma
593 6.6
Seifter
Hodgkin limfoma
177 6.0
DeStefano
Leukemia
379 6.3
*Pasien dengan advanced cancer yang diberikan kemoterapi. (dari Levine M, Lee AY, Kakkar AK: Cancer and Thrombosis.In:Hemostasis and Thrombosis,5th Ed (eds).RW Colman, VJ Marder et all.
Lippicont Williams & Wilkins, Philadelphia, Chapter 85,2005, pp 1251-1262.
Kemoterapi. Meningkatkan resiko thrombosis melalui kerusakan akut melalui dinding pembuluh darah (bleomisin, carmustin, vinka alkaloid), bukan akut pada endotel (doksorubisin), menurunkan kadar antikoagulan alamiah (growth factor menurunkan protein C dan protein S) L Asparginase menurunkan antitrombin III.(6) Sedangkan tamoxifen tidak diketahui bagaimana mekanismenya yang jelas menyebabkan thrombosis. (2) Beberapa laporan juga menyebutkan kemoterapi adjuvant dan neoadjuvan memberikan resiko tinggi terjadinya VTE. (2)
Tabel 2. Insidens Trombosis dgn Agen kemoterapi (6)
Studi
Tumor
Zangari, 2001
Kabbinavar, 2003
Hurwitz, 2004 Miller, 2005
Mieloma Kemoterapi + Talidomid Hanya kemoterapi Kanker Kolorektal
5 FU + Leucovorin (L) 5 FU + L + Bevazicumab (5 mg/BB) 5 FU + L + Bevazicumab (10 mg/BB) 5 FU + L 5 FU + L + Bevazicumab Kanker payudara metastase
Pasien
87 134
36 35 33 411 402
Trombosis (%)
35.0 15.0
2.9 14.2 6.2 16.2 19.4
Universitas Sumatera Utara
Capecitabine
215 5.6
Capecitabine + Bevazicumab
229 7.4
Miller, 2005
Paclitaxel
330 0.3
Paclitaxel
342 1.2
(NB: Levine M, Lee AY, Kakkar AK: Cancer and Thrombosis.In:Hemostasis and Thrombosis,5th Ed (eds).RW Colman, VJ Marder et all. Lippicont Williams &
Wilkins, Philadelphia, Chapter 85,2005, pp 1251-1262.
Terapi hormonal. Dengan terapi hormonal dapat meningkatkan resiko 50 % terjadi VTE. Tamoxifen yang mirip esterogen (agonis), dapat meningkatkan faktor koagulan, disamping juga menurunkan AT III dan protein C. Dilaporakan oleh Sapner dan Pritchard kejadian VTE lebih tinggi pada kombinasi Tamoxipen dibanding hanya satu saja.(5)
Kateter Vena Sentral. Permukaan trombogenik pada kateter dapat mengaktivasi platelet dan protease serin, seperti faktor XII dan X. Dan dilaporkan lebih lanjut resiko meningkatnya VTE pada kateter vena sentral yaitu a) resiko keteter lubang tiga > lubang dua > lubang satu. b) lebih berhubungan dengan ukuran daripada tipe/merk tertentu. c)resiko lebih tinggi pada pemasangan di vena subclavia kiri daripada kanan. d) adanya tumor intratorakal.(6)
Operasi. Pasien kanker yang dilakukan tindakan operasi akan memiliki dua kali peningkatan resiko thrombosis dibandingkan dengan pasien yang tidak kanker pada operasi yang sama. Penilaian resiko thrombosis selama operasi tergantung pada jenis operasi dan faktor predisposisi pasien (umur lebih dari 40 tahun, adanya komorbiditas, obesitas, varises vena, infeksi, adanya trombofilia).(6)
PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI (2,6,7,8)
Trias Virchow. Pasien dengan kanker memiliki berbagai penyebab untuk berlanjut menjadi VTE. Virchow mengusulkan teori tentang patogenesis terjadinya thrombus yang melibatkan aliran darah, endotel dan kondisi hiperkoagulabilitas. Pasien kanker sering mengalami gangguan aliran darah akibat stasis aliran darah, hal ini dikarenakan lamanya tirah baring atau obtruksi aliran vaskular akibat kompresi luar atau invasi langsung tumor ke vaskular. Akibatnya akan terjadi penurunan clearance faktorfaktor pembekuan yang teraktivasi, menimbulkan hipoksia endotel. Gangguan fungsi pembuluh darah terjadi karena invasi sel tumor atau kemoterapi sendiri.
Status hiperkoagulasi terjadi karena terjadinya perubahan pada kompenen pembekuan darah (terjadi 50-70% pasien kanker). Hal ini terjadi melalui aktivasi langsung faktor Xa oleh tumor prokoagulan yang hanya disekresi oleh sel tumor. Selain itu akibat diproduksinya musin asam sialat, yang dapat mengaktifkan faktor X secara non enzimatik dan akhirnya pasien kanker akan memiliki status hiperkoagulasi dengan pathogenesis yang begitu kompleks.
Universitas Sumatera Utara
Gmbr 2. Mekanisme Trombosis pada Kanker
Tumor prokoagulan. Subtans dari sel tumor seperti sistein protease dan faktor jaringan memiliki sifat prokoagulan aktivasi. Prokoagulan ini dapat mengaktivasi secara langsung faktor X (menjadi Xa) dan faktor jaringan yang dapat menginduksi aktivasi faktor VII (menjadi VIIa). Interaksi antara sel pasien (teraktifasinya : monosit, makrofag, trombosit dan sel endotel) dengan sel tumor. Monosit dan makrofag akan mengeluarkan interleukin -1 (IL-1) dan interleukin -6 (IL-6) yang menyebabkan kerusakan endotel dan “sloughing” sel endotel pembuluh darah, sehingga bersifat trombogenik. Khususnya interaksi dengan makrofag akan mengaktifkan trombosit, faktor XIII dan faktor X, yang akan meningkatkan pembentukan thrombin dan selanjutnya menjadi thrombosis. Sel kanker juga melepaskan vesikel plasma membrane ke dalam sirkulasi darah dan meningkatkan pembentukan bekuan darah.
D-Dimer tinggi sebagai marker VTE pada kanker?
Schutgens RE, dkk telah melaporkan gambaran predektiv value dari penilaian D-Dimer pada pasien kanker dengan DVT. Dalam studi tersebut 23% dari 218 pasien sebagiannya berkembang menjadi keganasan selama pertengahan follow up 34 bulan. Mereka menemukan tingginya D- Dimer > 4000 ug/L berhubungan dengan insidensi kanker kususnya pada pasien yang berumur dibawah 60 tahun.(9)
Pada studi ini dilaporkan juga bahwa pasien dengan nilai D-Dimer lebih dari 8 mg/ml memiliki tingkat insidensi malignansi dibandingkan pasien dengan D-Dimer yang nilai sama atau dibawah dari 8 mg/ml (p 8 mg/ml merupakan prediktor dari pasien thrombosis dengan malignasi.
Universitas Sumatera Utara
Prevalensi dari malignansi pada kedua studi kohort dari pasien-pasien ini tampak sama (22,2% vs 23%).(9) PROFILAKSIS VTE Operasi. Tanpa pencegahan, pasien kanker yan menjalani operasi akan mengalami resiko DVT yang dibuktikan dengan venografi mencapai 20-40%, dengan kejadian PE 1%. Pemberian antikoagulan sebagai pencegahan VTE/PE pasien keganasan yang menjalani operasi sangat direkomendasikan.
Tabel 1.Studi Surgical Oncology Pemberian profilaksis sebelum operasi dengan dosis rendah injeksi UFH 5000 IU 2 jam sebelum operasi dan dilanjutkan setiap 8-12 jam setelah operasi menunjukkan pengurangan insiden VTE setelah operasi dan kejadian PE yang fatal. Pemberian LMWH secara tunggal sub kutan setiap 24 jam memiliki efektivitas yang sama.(3) Mismetti dkk dalam suatu meta analisa melaporkan bahwa tidak ada perbedaan antara LMWH dengan UFH pada timbulnya simptomatik VTE, perdarahan mayor, transfusi darah atau kematian. Berapa lama waktu yang harus diberikan untuk profilaksis masih menimbulkan pertanyaan dan perdebatan. Berqvist dkk melaporkan rendahnya insiden VTE pada pasien kanker yang diberikan profilaksis LMWH sedikit selama 1 bulan setelah operasi. Dari trial yang dilakukan Rasmussen dkk melaporkan dari 343 pasien kanker yang menjalani operasi mayor abdomen yang diberikan Dalteparin 5000 IU sekali perhari selama 7 hari (1 minggu) dan dilanjutkan selama 21 hari (3 minggu). Kemudian dilakukan venografi setelah 28 hari, ternyata insidens cumulative VTE turun menjadi dari 16,3% pada profilaksis jangka pendek menjadi 7,3% setelah profilaksis jangka waktu lama.(6)
Universitas Sumatera Utara
Kateter vena sentral. Hasil dari percobaan klinik melaporkan efektivitas dari profilaksis warfarin untuk mengurangi kejadian VTE selama pemakaian CVC. Monreal dkk membuktikan pemberian Dalteparin dengan dosis 2500 IU/hari selama 90 hari setelah digunakan CVC.(6)
Kemoterapi. Tak banyak penelitian yang dilaporkan tentang profilaksis primer pasien kanker yang akan menjalani kemoterapi. Levine et all memberikan warfarin dosis rendah 1 mg setiap hari selama 6 minggu (INR 1,3-1,9) atau placebo secara random pada 311 pasien kanker payudara stadium IV yang menjalani kemoterapi, mendapatkan penurunan resiko relative thrombosis pada kelompok warfarin (p=0,03) tanpa meningkatkan resiko perdarahan.(10)
TERAPI
Prinsipnya baku pengobatan dengan antikoagulan kejadian VTE pada pasien kanker tak berbeda dengan pasien non kanker. Pemberian LMWH subkutan atau UFH intravena memberikan hasil yang sama efektifnya. Standar terapi pada episode pertama VTE dengan heparin selama 5-7 hari diikuti dengan anti koagulan oral dengan warfarin (INR 2-3) selama 3-6 bulan.(3)
Levine et all melaporkan pasien dengan DVT (kanker dan bukan kenker) yang diberikan UFH intavena selama dirumah sakit atau diberikan sub kutan LMWH di rumah. Kedua grup menerima oral antikoagulan selama 3 bulan. Tidak ada perbedaan yang ditemukan dari angka kejadian VTE pada kedua grup. Tapi, angka kejadian VTE dari 103 pasien kanker sebesar 14% dibandingkan angka kejadian 4% dari 317 pasien yang bukan kanker (p=0,001).(3)
Pada penelitian jangka panjang LMWH (Canthanox tral dan CLOT trial) dengan Warfarin. Pada Cantahanox trial tak ditemui perbedaan bermakna kejadian VTE, namun kecenderungan perdarahan lebih tinggi pada warfarin.(11) Hasil Clot trial menunjukkan pemberian Dalteparin 200 IU/kgBB/sc sekali sehari satu bulan dikuti dengan 150 IU/kgBB selama 5 bulan dibanding kelompok kontrol Dalteparin 5-7 hari diikuti Warfarin selama 6 bulan (INR 2-3) pada 672 pasien kanker dan akut VTE. Menunjukkan Dalteparin menurunkan resiko kekambuhan selama 6 bulan (8 vs 16%,HR0,48,p=0,002). (12)
PROGNOSIS
Dari Henri TS et all melaporakan pada lebih dari 34.000 pasien kanker dengan diagnosa DVT setelah 1 tahun memiliki kecenderungan berlanjutnya penyakit (semakin parah) dan prognosa yang lebih buruk dibandingkan penderita kanker yang tidak VTE.(13)
Universitas Sumatera Utara
Prandoni et al menemukan 54 dari 84 pasien dengan DVT meninggal dalam 8 tahun selama masa follow up. Pada suatu studi dilaporkan dari 399 pasien dengan PE (73 orang dengan kanker), frekuensi terbanyak penyebab kematian dalam satu tahun adalah penderita kanker (35 persen).(13) KESIMPULAN Kanker dapat menyebakan trombosis yang diakibatkan oleh gangguan aliran darah, endotel dan kondisi hiperkoagulabilitas. Komplikasi thrombosis yang tersering adalah DVT dan PE. Insidensi VTE pada pasien kanker di Amerika Seriakat setiap tahunnya diperkirakan 1 per 200. Terdapat beberapa penyebab trombosis pada kanker. Kanker sendiri sebagai mekanisme yang mendasarinya. Interaksi sel host dan sel kanker akan menyebabkan kerusakan endotel. Sel kanker sendiri bersifat prokoagulan (cancer procoagulation/CP) dimana kedua keadaan ini akan bersifat trombogenik yang akhirnya terjadi thrombosis. Kejadian thrombosis pada pasien kanker akan semakin meningkat antara lain karena : jenis tumor, stadium, letak atau lokasi tumor, terapi anti tumor (kemoterapi, hormone terapi, operasi), imobilisasi, katerter vena sentral, VTE sebelumnya. Kanker yang cenderung kuat/sering untuk terjadinya VTE adalah kanker otak, pancreas dan ovarium. Dan yang umum terjadi VTE pada kanker payudara, kolorektal dan paru Profilaksis yang baik dan pengobatan yang tepat akan meningkat survival rate pasien kanker dengan DVT.
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR PUSTAKA
1. Dennis LK, Eugene B et all (editor). Harrison’s Principles of Manual Medicine. Hypercoagulable State. McGraw Hill, 2005; 16th edition; 277-280.
2. Rodger L. Bick, M.D., Ph.D.. Cancer-Associated Thrombosis. N Engl J Med; 349;2:109-111.
3. Anna Falanga, Alfonso Vignoli. Venous Thromboembolism In Oncology. Experimental Oncology, 2004; 26:11-14.
4. Levine M, Lee AY, Kakkar AK: Cancer and Thrombosis.In:Hemostasis and Thrombosis,5th Ed (eds).RW Colman, VJ Marder et all. Lippicont Williams & Wilkins, Philadelphia, Chapter 85,2005, pp 1251-1262.
5. Mary Cushman. Epidemiology and Risk Factors for Venous Thrombosis. Semin Hematol 44:62-69.
6. Frederick R, Levine M. Concultative Hemostasis and Thrombosis: Trombosis and Cancer.2nd ed. Chapter 23. 2007,p 389-402.
7. Mousa SA. Anticoagulants in Thrombosis and Cancer:The Missing Link. Seminars in Thrombosis and Hemostasis; 2002. Vol 28;1:45-53.
8. Bick RL. Cancer associated thrombosis. N Eng J Med 2003;349:109-11. 9. Schutgens RE, Beckers MM, Haas FJ, Biesma DH. The predictive value of D-
dimer measurement for cancer in patients with deep vein thrombosis. Haematologica 2005; 90:214-9. 10. Levine M et all:Duoble blind trial of very low dose warfarin for prevention of throboembolism in stage IV breast cancer.1994. Lancet 343:886-89. 11. Meyer G; Marjanovic Z; Valcke J; Lorcerie B; Gruel Y; Solal-Celigny P; Le Maignan C; Extra JM; Cottu P; Farge D. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002 Aug 12-26;162(15):1729-35. 12. Lee AY; Levine MN; Baker RI; Bowden C; Kakkar AK; Prins M; Rickles FR; Julian JA; Haley S; Kovacs MJ; Gent M. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003 Jul 10;349(2):146-53. 13. Henrik TS et all: Prognosis Of Cancers Associated With Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2000;343:1846-50.
Universitas Sumatera Utara