I. PENDAHULUAN
Kelompok hormon dengan jumlah hormon yang paling besar merupakan hormon-hormon yang bersifat hidrofilik dan terikat pada reseptor membran plasma sel
sasaran. Efek fisologis yang ditimbulkan kelompok hormon ini cepat dan terminasi efek pun berlangsung cepat. Hormon-hormon ini akan berkomunikasi dengan proses
metabolisme intraselluler melalui senyawa yang digolongkan sebagai second messenger.
1,2
Berdasarkan sistem second messenger yang terinduksi akibat pengikatan hormon dan reseptor membran plasma diketahui kelompok second messenger seperti
cAMP, cGMP, Ca2+, Inositol 1,4,5-trifosfat IP
3
, diasilgliserol dan tirosin kinase.
1,3,4
. Gambar 1. Selanjutnya dibawah ini akan dibahas molekul cAMP sebagai second messenger
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
GAMBAR 1. Pengaktifan second messenger oleh ikatan hormon dan reseptor membranplasma,httpwww. umanitoba.cafacultiesmedicinephysiologygrad_ students
II. Second Messenger cAMP
Konsep second messenger timbul dari pengamatan Earl Sutherland dan rekan- rekannya. Percobaan yang dilakukan Sutherland pada tahun 1950an telah membuka
terobosan utama ke arah pemahaman cara hormon bekerja pada tingkat molekuler. Tujuan awal adalah menentukan bagaimana Epineprin dan Glukagon menyebabkan
pemecahan glikogen, yaitu bentuk cadangan glukosa di hepar.
1
Sutherland menemukan bahwa hormon-hormon tadi berikatan pada reseptor-reseptor di membran plasma sel
hepar, di tempat itu juga memicu pembentukan cAMP. cAMP merupakan second messenger yang dibentuk dari senyawa ATP oleh
kerja enzim Adenilat Siklase dengan adanya Mg
2+
yang membentuk suatu kompleks dengan ATP untuk bertindak sebagai substrat untuk reaksi
.1,4
Mg
2+
ATP cAMP + PPi + H
+
Adenilat siklase
cAMP disintesis dengan mengubah ATP ke suatu bentuk siklik. Gugus 3’-OH pada unit ribosa menyerang gugus
α -fosforil ATP untuk ikatan fosfodiester, yang
disertai pembebasan pirofosfat. Reaksi ini bersifat agak endergonik
5
cAMP mempunyai peranan yang sangat menentukan dalam proses kerja
sejumlah hormon. Beberapa kriteria penelitian telah diterapkan untuk menentukan
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
apakah cAMP berperan sebagai second messenger dalam pelaksanaan aktifitas tertentu oleh suatu hormon, yaitu :
6
1. Adenilat siklase pada sel sasaran harus dapat dirangsang oleh hormon yang mempengaruhi sel itu.
2. Perubahan konsentrasi cAMP pada sel sasaran harus terjadi mendahului atau bersamaan dengan efek akhir rangsangan hormon. Keragaman konsentrasi
hormon harus sesuai dengan keragaman kadar cAMP 3. Efek biologik hormon harus dapat ditiru dengan dengan penambahan cAMP
atau senyawa yang sejenis pada sel sasarannya misalnya : dibutiril cAMP Konsentrasi cAMP dapat meningkat atau menurun oleh pengaruh berbagai
hormon. Epineprin meningkatkan kadar cAMP yang tinggi di dalam sel-sel otot dan perubahan yang relatif kecil dalam sel-sel hati
.
cAMP juga merupakan second messenger
untuk banyak hormon selain epinefrin. Beberapa hormon yang menggunakan cAMP sebagai second messenger adalah :
1,4,5
- -
Hormon perangsang
folikel Hormon perangsang folikel
- Hormon
lutein Hormon lutein
- Hormon
perangsang tiroid
d Hormon perangsang tiroi
- Gonadotropin korionik
- Kalsitonin
- Kortikotropin
- Epinefrin
- Norepinefrin
- Glukagon
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
- Vasopresin hormon antidiuretik
- Lipotropin
- Hormon
paratiroid -
Hormon perangsang
melanosit
Pengaktifan Adenilat Siklase
Enzim adenilat Siklase berada pada permukaan internal membran plasma mengkatalisasi pembentukan cAMP dari ATP. Adenilat siklase merupakan suatu
glikoprotein dengan BM 150.000 yang mengandung beberapa segemen transmembran. Pengaktifan enzim Adenilat siklase oleh hormon berlangsung dengan pengantaraan
protein pengatur yang tergantung GTP. Protein pengatur yang mengendalikan adenilat siklase ini disebut sebagai protein G stimulator diberi simbol Gs yang terdiri atas tiga
subunit α
, β
, γ
. Bila terdapat hormon, hampir semua Gs terdapat dalam bentuk yang tidak aktif, yaitu terikat dengan GDP.
1,6
Pengikatan hormon pada reseptor memicu pertukaran GDP terikat dengan GTP. Kompleks hormon reseptor berikatan pada protein G, merangsang pembebasan GDP
terikat dan memungkinkan GTP masuk. Subunit α
yang mengandung GTP Gs α
-GTP memisahkan diri dari subunit
βγ . Kemudian adenilat siklase diaktifkan oleh Gs
α -GTP.
Dengan demikian, aliran informasi adalah dari kompleks hormon reseptor ke Gs dan kemudian ke adenilat siklase.
1,6
Gambar 2
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
GAMBAR 2. Sistem pengaktifan cAMP, Devlin T M, PhD. 2002
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
cAMP biasanya secara relatif memiliki waktu paruh yang pendek dan didegradasi dengan cepat oleh cAMP fosfodiesterase. Adanya enzim hidrolisis ini menjamin proses
pergantian sinyal cAMP dengan cepat., dengan demikian juga penghentikan proses biologik yang cepat begitu stimulus hormonal dihilangkan.
Inhibitor fosfodiesterase adalah derivat metilxantin akan meningkatkan cAMP intrasel serta meniru atau memperpanjang masa kerja hormon
. 1,7
.Gambar 3
GAMBAR 3 . Pengaktifan dan hidrolisis cAMP, Raff A et al, 2002
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
I I
n n
b b
i i
s s
i i
A A
d d
e e
n n
i i
l l
a a
t t
S S
i i
k k
l l
a a
s s
e e
perantari inhibisi ini. Hormon yang melakukan inhibisi lase adalah:
-
aktifitas ribosiltransferase–ADP yang m
dan air dalam jumlah yang besar yang menimbulkan diare. Proses yang berlangsung Sejumlah interaksi hormon-reseptor akan menginhibisi adenilat siklase yang
akhirnya dapat menghambat pembentukan cAMP. Inhibisi ini biasanya terjadi melalui suatu kompleks subunit yang serupa dengan subunit yang merangsang adenilat siklase
kecuali bahwa subunit α
, α
i, mem terhadap adenilat sik
- Asetilkolin
- α
s
Adrenergik -
Angiotensin II
Somastostatin Beberapa kasus inhibisi seperti ini dapat juga tejadi melalui
βγ
. Toksin Pertusis
menghambat inaktifasi dari adenilat siklase melalui eningkatkan ribosilasi ADP pada subunit
α i
. 1,3
Selain itu, subunit α
dari protein Gs mengandung suatu GTPase intrinsik. GTP yang berikatan pada subunit-
α Gs terhidrolisis dalam jangka waktu beberapa menit
menjadi GDP oleh kerja enzim GTPase ini. Toksin kolera, yang dikenal sebagai
aktifator irreversibel enzim siklase, menyebabkan ribosilasi pada α
s, membuat inaktif enzim GTPase , dengan demikian
α s dibekukan dalam bentuk aktif. Inhibisi enzim ini
menimbulkan penghambatan hidrolisis GTP yang menyebabkan aktifitas adenilat siklase berlanjut terus. Pada sel intestinal aktifitas enzim ini selanjutnya akan
menyebabkan terbukanya saluran klorida yang menyebabkan kehilangan ion klorida
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
cepat ini menyebabkan keadaan serius yaitu dehidrasi dan kehilangan elektrolit.
. 1,3
Gambar 4
Cholera toxin Pertussis toxin
G G
A A
M M
B B
A A
R R
4 4
. .
P P
e e
n n
g g
h h
a a
m m
b b
a a
t t
a a
n n
i i
n n
h h
i i
b b
i i
s s
i i
a a
d d
e e
n n
i i
l l
a a
t t
s s
i i
k k
l l
a a
s s
e e
d d
a a
n n
p p
e e
n n
g g
h h
a a
m m
b b
a a
t t
a a
n n
G G
T T
P P
a a
s s
e e
http www. umanitoba.cafacultiesmedicinephysiologygrad_students
I I
I I
I I
. .
P P
E E
N N
G G
A A
K K
T T
I I
F F
A A
N N
P P
R R
O O
T T
E E
I I
N N
K K
I I
N N
A A
S S
E E
O O
L L
E E
H H
c c
A A
M M
P P
Efek cAMP terjadi melalui pengaktifan suatu protein kinase A PKA. PKA merupakan sebuah molekul heterotetramer terdiri atas 2 subunit pengatur R,
regulatory dan 2 subunit katalitik C, catalytic. Bila tidak terdapat cAMP, kompleks
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
R
2
C
2
secara katalitik tidak aktif. Pengikatan cAMP pada rantai pengatur akan membebaskan rantai katalitik yang memiliki aktifitas enzim.
1,4,6
Gambar 5 4 cAMP + R2C2 2 R-2cAMP + 2C
PKA yang sudah aktif ini kemudian mengkatalisis pemindahan fosfat fosforilasi dari ATP ke residu serin atau treonin yang spesifik pada banyak sasaran dan
mengakibatkan perubahan pada aktifitasnya. Terdapat lebih 100 buah enzim PKA dengan berbagai spesifisitas terhadap substratnya.
1,4,6
Pentingnya serta luasnya cakupan PKA dapat dilihat pada contoh-contoh berikut ini :
1. Pada metabolisme glikogen , foasforilasi dua enzim oleh PKA mengakibatkan pemecahan cadangan glukosa yang berupa polimer dan menghentikan sintesis
glikogen. 2.
Sel epitel mengandung saluran klorida yang disebut cystic fibrosis transmembrane regulator CFTR, pengatur hantaran transmembra pada fibrosis
kistik. Saluran ini terbuka pada fosforilasi ranah pengatur CFTR yang dikatalisis oleh PKA. Pengaturan saluran ini terganggu pada fibrosis kistik, kelainan genetik
yang paling terkenal dapat mematikan di antara bangsa-bangsa Kaukasus. 3. PKA merangsang ekspresi gen-gen spesifik melalui fosforilasi aktifator
transkripsi yang disebut cAMP–response element binding protein CREB
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
GAMBAR 5. Pengaktifan protein kinase oleh cAMP Devlin T M, PhD. 2002
IV. VASOPRESIN HORMON ANTIDIURETIK BEKERJA MELALUI PENGAKTIFAN cAMP
Kategori