Perbedaan Kadar Apolipoprotein-B pada Diabetes Melitus Tipe 2 Terkontrol dan Tidak terkontrol

(1)

PERBEDAAN KADAR APOLIPOPROTEIN B

PADA DIABETES MELITUS TIPE 2 TERKONTROL DAN

TIDAK TERKONTROL

T E S I S

BUDI DARMANTA SEMBIRING

097111005 / PK

PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS ILMU

PATOLOGI KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS

SUMATERA UTARA/ RSUP H. ADAM MALIK MEDAN


(2)

PERBEDAAN KADAR APOLIPOPROTEIN B

PADA DIABETES MELITUS TIPE 2 TERKONTROL DAN

TIDAK TERKONTROL

T E S I S

Untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik di Bidang Ilmu Patologi Klinik / M. Ked (Clin.Path) pada Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara

BUDI DARMANTA SEMBIRING

097111005 / PK

PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS ILMU

PATOLOGI KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/ RSUP H. ADAM MALIK

MEDAN


(3)

Judul Tesis : Perbedaan Kadar Apolipoprotein-B pada Diabetes Melitus Tipe 2 Terkontrol dan Tidak terkontrol

Nama Mahasiswa : Budi Darmanta Sembiring Nomor Induk Mahasiswa : 097111005 / PK

Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Patologi Klinik

Menyetujui Komisi Pembimbing

Pembimbing I

Prof. dr. Burhanuddin Nasution, SpPK-KN, KGEH

Pembimbing II

DR. Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD

Disahkan oleh :

Ketua Departemen Patologi Klinik Ketua Program Studi Departemen FK-USU/RSUP H. Adam Malik Patologi Klinik FK-USU/

Medan RSUP H. Adam Malik Medan

Prof. dr. Adi Koesoema Aman, SpPK-KH

NIP. 19491011 1979 01 1 001 NIP. 1948711 1979 03 2 001

Prof.DR.dr.Ratna Akbari Gani, SpPK-KH


(4)

Telah diuji pada

Tanggal : 4 November 2013

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : Prof. dr. Adi Koesoema Aman, SpPK-KH ...

Anggota : 1. Prof. DR. dr. Ratna Akbari Ganie, SpPK-KH ...

2. Prof. dr. Burhanuddin Nasution, SpPK-KN, KGEH ...

3. DR. dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD ...

4. Prof. dr. Herman Hariman, Ph.D, SpPK-KH ...

5. dr. Ricke Loesnihari, M.Ked (Clin Path), SpPK-K...


(5)

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji dan syukur saya ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa oleh karena kasih karunia-Nya, sehingga saya dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Sumatera Utara dan dapat menyelesaikan karya tulis (tesis) yang berjudul

Perbedaan Kadar Apolipoprotein-B pada Diabates Melitus Tipe 2 Terkontrol dan Tidak Terkontrol.

Selama mengikuti pendidikan dan proses penyelesaian penelitian untuk karya tulis ini, saya telah banyak mendapat bimbingan, petunjuk, bantuan dan pengarahan serta dorongan baik moril dan materil dari berbagai pihak sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan dan karya tulis ini.

Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan. Oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati, penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak untuk perbaikan di masa yang akan datang.

Pada kesempatan ini, perkenankanlah penulis menyampaikan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar–besarnya kepada : 1. Yth, Prof. dr. Burhanuddin Nasution, SpPK-KN, KGEH sebagai

pembimbing saya yang telah banyak memberikan bimbingan, petunjuk, pengarahan, bantuan dan dorongan selama dalam pendidikan dan proses penyusunan, sampai selesainya tesis ini.

2. Yth, DR. dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD, pembimbing II dari Departmen Penyakit Dalam FK-USU/RSUP Hj Adam Malik Medan, yang sudah memberikan banyak bimbingan, petunjuk, pengarahan dan bantuan mulai dari penyusunan proposal, selama dilaksanakan penelitian sampai selesainya tesis ini.

3. Yth, Prof. dr. Adi Koesoema Aman, SpPK-KH, FISH selaku Ketua Departemen Patologi Klinik yang banyak memberikan bimbingan dan


(6)

kesempatan sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik.

4. Yth, Prof. DR. dr. Ratna Akbari Ganie, SpPK-KH, FISH Ketua Program Studi di Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Yang telah banyak membimbing, mengarahkan dan memotivasi sejak awal pendidikan dan menyelesaikannya.

5. Yth, Prof. dr. Herman Hariman, PhD, SpPK-KH, FISH, selaku Sekretaris Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang memberikan bimbingan, pengarahan dan masukan selama saya mulai pendidikan sampai menyelesaikan penulisan tesis ini.

6. Yth, dr. Ricke Loesnihari M.ked (clin Path), SpPK-K selaku Sekretaris Program Studi di Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, yang telah banyak membimbing, mengarahkan dan memotivasi sejak awal pendidikan dan menyelesaikannya.

7. Yth, Prof. dr. Iman Sukiman (Alm), SpPk-KH, FISH, dr. R. Ardjuna M Burhan, DMM, SpPK-K (Alm), dr. Muzahar, DMM, SpPK-K, dr. Zulfikar Lubis, SpPK-K, dr. Tapisari Tambunan, SpPK-KH, dr. Ozar Sanuddin SpPK-K, dr. Farida Siregar, SpPK, dr. Ulfah Mahidin, SpPK, dr. Chairul Rahmah, SpPK, dr. Lina spPK dan dr. Nelly Elfrida SpPK, semuanya guru-guru saya yang telah banyak memberikan petunjuk, arahan selama saya mengikuti pendidikan Spesialis Patologi Klinik dan selama penyelesaian tesis ini. Hormat dan terimakasih saya ucapkan kepada Yanti, yang banyak membantu dalam urusan administrasi dibagian Patologi Klinik.

8. Yth, dr. Arlinda Sari Wahyuni, MKes, yang telah memberikan bimbingan, arahan dan bimbingan di bidang statistik selama saya memulai penelitian sampai selesainya tesis saya, terima kasih banyak saya ucapkan.


(7)

9. Ucapan terima kasih juga saya ucapkan kepada seluruh teman-teman sejawat Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, para analis dan pegawai, serta semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, atas bantuan dan kerja sama yang diberikan kepada saya, sejak mulai pendidikan dan selesainya tesis ini. Khususnya kepada teman-teman group Serologi terima kasih atas dukungan serta masa-masa indah yang pernah kita jalani bersama. Kepada Yasmine, Amie, Nindia, Tutut, Linda, Dyna, Dame Fernando, Dewi, Dian terima kasih atas saran-sarannya, serta sudah menjadi teman diskusi yang baik selama penulisan tesis ini.

10. Hormat dan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Rektor Universitas Sumatera Utara, Direktur rumah Sakit umum Pusat H. Adam Malik yang telah memberikan kesempatan dan menerima saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik.

11. Terimakasih serta cinta yang tak terhingga saya sampaikan kepada ayahanda Cari Sembiring (Alm) dan ibunda Piah Ukur br Brahmana

yang telah membesarkan, mendidik serta memberikan dorongan moril dan materil serta cintanya kepada ananda selama ini. Tanpa beliau berdua mungkin ananda tidak dapat menjadi seperti ini. Tidak ada satu kata pun yang dapat mewakili perasaan ananda atas cinta dan kasih sayang kalian berdua. Selain itu terima kasih juga saya ucapkan untuk mertua saya Bersih Ginting dan Muliate br Sembiring yang telah memberikan dorongan moril dan materil kepada saya dan keluarga 12. Begitu juga ucapan terimakasih yang sebesarbesarnya kepada adik

-adik saya, Monta A. Sembring, SP, Dedi Abdinta Sembiring, SE, Roymanta Sembiring, ST, Agus R Sembiring, SE, dan Layasna br Sembiring, SKM serta adik ipar saya semuanya yang memberikan dorongan, bantuan moril dan materil kepada saya dan keluarga.


(8)

13. Akhirnya terimakasih yang tiada terhingga saya sampaikan kepada istri saya tercinta Tringani br Ginting, SST yang telah mendampingi saya dengan penuh pengertian, perhatian, memberikan motivasi dan pe-ngorbanan selama saya mengikuti pendidikan sampai saya dapat menyelesaikan pendidikan ini. Juga untuk anak-anakku yang tersayang Nidya Age Octabrina br Sembiring, Selly Yohana Primta br Sembiring yang telah banyak kehilangan perhatian dan kasih sayang selama saya mengikuti pendidikan.

Semoga tesis ini bermanfaat bagi kita semua dan semoga Tuhan Yang Maha Kuasa memberkati kita semua.

Medan, November 2013

Penulis,

dr. Budi Darmanta Sembiring


(9)

DAFTAR ISI

Lembar Pengesahan Tesis... Lembar Penetapan Panitia Penguji... Ucapan Terima Kasih... Daftar Isi ... Daftar Tabel... Daftar Gambar ... Daftar Lampiran ... Daftar Singkatan ... Abstrak/Abstrac ... i ii iii viii xi xii xiii xiv xv

BAB I PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang ... 1.2. Perumusan Masalah ... 1.3. Hipotesa Penelitian ... 1.4. Tujuan Penelitian ... 1.4.1. Tujuan umum... 1.4.2. Tujuan Khusus... 1.5. Manfaat Penelitian...

1 4 4 4 4 4 5

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Diabetes Melitus……….... 2.1.1 Definisi Diabetes Melitus…………..………. 2.1.2 Klasifikasi Diabetes Melitus ……….

2.1.3 Kriteria Diagnosa Diabetes Melitus ……… 2.1.4 Diabetes Melitus Tipe 2 ……… 2.1.5 Patofisiologi Diabetes Melitus ……….. 2.1.6 Dislipidemia pada Diabetes ………. 2.2 Lipid Dan Lipoprotein ………

6 6 6 7 9 9 11 12


(10)

2.3 Apolipoprotein B ……….. 2.3.1 Metabolisme Apolipoprotein B ……….. 2.3.2 Patogenese Dislipidemia pada Diabetes Melitus .. 2.3.3 Apo-B sebagai marker aterosklerosis ……… 2.3.4 Faktor yang mempengaruhi apo-B ………. 2.4 Pemantauan kadar HbA1c pada Diabetes ………

12 15 18 20 22 23

BAB 3 METODE PENELITIAN

3.1. Rancangan Penelitian………..… 3.2. Tempat dan Waktu Penelitian………..… 3.3. Populasi dan subyek penelitian ……….

3.3.1 Populasi penelitian ………. 3.3.2 Subyek penelitian ……… 3.3.2.1 Kriteria inklusi ……… 3.3.2.1 Kriteria ekslusi ……… 3.4. Perkiraan Besar Sampel………. 3.5 Analisa Data ……… 3.6. Ethical Clearance dan Informed Consent... 3.7. Bahan dan Cara Kerja……….… 3.7.1. Bahan yang diperlukan……….... 3.7.2. Anamnese dan Pemeriksaan Fisik……….... 3.7.3. Pengambilan dan pengolahan sampel……….…

3.7.3.1 Pengambilan Sampel ……….. 3.7.3.2 Pengolahan Sampel ……… 3.7.4. Pemeriksaan laboratorium……….…. 3.7.4.1. Pemeriksaan Kadar Gula Darah……….… 3.7.4.2. Pemeriksaan profil Lemak……….… 3.7.4.3. Pemeriksaan apolipoprotein B ... 3.7.4.4. Pemeriksaan HbA1c ... 3.7.5. Pemantapan kualitas... 3.7.5.1. Kalibrasi Pemeriksaan Laboratorium...

26 26 26 26 26 27 27 27 27 27 27 27 28 28 28 28 28 28 29 32 33 34 34


(11)

3.7.5.2. Pemantapan kualitas pemeriksaan

kadar Apo B ... 3.8 Batasan Definisi Operasional... 3.9. Alur Penelitian ...

35 36 37

BAB 4 HASIL

4.1. Karakteristik Subyek penelitian ……….. 4.2. Korelasi apo-B dengan LDL pada DM tidak terkontrol….. 4.3. Korelasi apo-B dengan HbA1c pada DM tidak terkontrol …

38 39 40

BAB 5 PEMBAHASAN……… 41

BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. Kesimpulan……… 6.2. Saran ..……….…

44 44

Daftar Pustaka………..………..

Lampiran ... 45 52


(12)

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Kriteria Diagnostik Diabetes Melitus……….. Tabel 2.2 Jenis Apolipoprotein………...…. Tabel 3 Pemantapan Kualitas Pemeriksaan apo-B ……… Tabel 4 Karakteristik Subyek Penelitian ……….………

8 13 36 38


(13)

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Gambar 2.2 Gambar 2.3 Gambar 3.1 Gambar 3.2 Gambar 4.1 Gambar 4.2

Stuktur Lipid protein …..………..……….. Transport Lipid ………...……… Kerangka Konsep………... Kalibrasi Apo-B………... Alur Penelitian………... Hubungan Apo-B dengan LDL .………... Hubungan Apo-B dengan HbAc...………...

12 18 24 35 37 39 40


(14)

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Lembaran Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian.. 52

Lampiran 2 Formulir Persetujuan Setelah Penjelasan... 53

Lampiran 3 Status Pasien... 54

Lampiran 4 Ethical Clearance FK-USU... 56

Lampiran 5 Data Penelitian... 57

Lampiran 6 Daftar Riwayat Hidup...59


(15)

DAFTAR SINGKATAN

ADA : American Diabetes Assosiation DM : Diabetes Melitus

PJK : Penyakit Jantung Koroner

NCEP/ATP III : National Cholesterol Education Program Adult Panel Treatment III

LDL : Low Density Lipoprotein HDL : High Density Lipoprotein VLDL : Very Low Density Lipoprotein

TG : Trigliserida

Apo B : Apolipoprotein B Ox-LDL : Oksidasi LDL

NIDDM : Non Insulin Dependent Diabetes Melitus

PP : Post Prandial

KGD : Kadar Gula Darah GLUT-2 : Glukosa Transporter-2 GLUT-4 : Glukosa Transporter-4 IRS : Insulin Reseptor Substrate AGEs : Advanced Glycosilated Products LPL : Lipoprotein Lipase

HL : Hepatic Lipase

CETP : Cholesterol Ester Transport Protein LCAT : Lecithin-Cholesterol Acyl Transferase


(16)

PERBEDAAN KADAR APOLIPOPROTEIN B PADA DIABETES TIPE 2 TERKONTROL DAN TIDAK TERKONTROL

Budi Darmanta Sembiring(1), Burhanuddin Nasution(1), Dharma Lindarto(2)

1Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera

Utara/RSUP H.Adam Malik Medan.

2 Departemen Ilmu Penyakit Dalam Divisi Endokrinologi, Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP H. Adam Malik Medan

Abstrak

Latar Belakang : Apolipoprotein-B (apo-B) merupakan protein komponen utama dari lipoprotein aterogenik seperti VLDL, IDL, LDL. Pada DM tipe 2 apo-B mendapat perhatian menjadi salah satu indikator perkembangan penyakit arteri koroner dibandingkan dengan lipid dan lipoprotein lainnya.

Tujuan : Untuk mengetahui perbedaan kadar apo-B pada penderita DM tipe 2 dengan KGD terkontrol dan DM tipe 2 dengan KGD tidak terkontrol yang dapat memperkirakan besarnya risiko penyakit jantung koroner (PJK) pada penderita DM tipe 2 terkontrol dan tidak terkontrol

Metode : Penelitian dilakukan dengan metode potong lintang pada 33 orang penderita DM tipe 2 dengan KGD terkontrol (HbA1c ≤ 7) dan 33 orang orang penderita DM tipe 2 dengan KGD tidak terkontrol (HbA1c ˃ 7) di departemen Patologi Klinik bekerjasama dengan departemen Penyakit Dalam bagian Endokrin RSUP H. Adam Malik Medan periode Mei 2013 sampai dengan Juli 2013.

Hasil : Nilai apo-B secara signifikan meningkat pada DM yang tidak terkontrol dibanding DM terkontrol 114,1 ± 23,5 vs 100 ± 20,1 ( p= 0.011 ). Pada uji korelasi antara apo-B dengan LDL dijumpai korelasi yang kuat (r = 0.8410, p:<0.0001) dan korelasi yang lemah antara apo-B dengan HbA1c (r = 0.2895, p:<0.0184)

Kesimpulan : Didapatkan perbedaan bermakna antara kadar apo-B pada DM tipe 2 dengan KGD terkontrol dibandingkan DM tipe 2 dengan KGD tidak terkontrol dan terdapat korelasi yang kuat antara apo-B dengan LDL.


(17)

THE DIFFERENCES OF APOLIPOPROTEIN B LEVELS IN CONTROLLED AND UNCONTROLLED TYPE 2 DIABETES

Budi Darmanta Sembiring(1) Burhanuddin Nasution,(1) Dharma Lindarto,(2)

1Clinical Pathology Departement , Faculty of Medicine , Sumatera Utara

University/ Adam Malik Hospital Medan

2 Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Faculty of

Medicine, Sumatera Utara University/Haji Adam Malik Hospital,Medan

ABSTRACT

Background : Apolipoprotein-B (apo-B) is the major protein component of atherogenic lipoproteins such as VLDL, IDL, LDL. Type 2 DM apo-B act a better indicator of the progression of coronary artery disease compared with other lipids and lipoproteins .

Objective : To determine differences in levels of apo-B in patients with type 2 diabetes mellitus controlled and uncontrolled blood sugar levels then for further can estimate the magnitude of the risk of coronary heart disease (CHD) in patients with type 2 diabetes controlled and un- controlled

Methods : The study was conducted with a cross-sectional method on 33 patients with controlled blood sugar levels; HbA1c ≤ 7 and 33 of patients with uncontrolled blood sugar levels; HbA1c ˃ 7 in Clinical Pathology department in collaboration with the department of Internal Medicine Endocrine in H Adam Malik Hospital in Medan period May 2013 until July 2013.

Results : The value of apo - B was significantly increased in uncontrolled diabetes compare controlled DM 114.1 ± 23.5 vs 100 ± 20.1 ( p = 0.011). we found a strong correlation between LDL and apo - B ( r = 0.8410, p : < 0.0001 ) and a weak correlation between apo-B with HbA1c ( r = 0.2895, p : < 0.0184 ).

Conclusion : There were significant differences between the levels of apo-B in controlled compared with uncontrolled type 2 diabetes and there is a strong correlation between the levels of apo-B with LDL.

Keyword : Apolipoprotein - B , lipid profile , diabetes mellitus type 2


(18)

PERBEDAAN KADAR APOLIPOPROTEIN B PADA DIABETES TIPE 2 TERKONTROL DAN TIDAK TERKONTROL

Budi Darmanta Sembiring(1), Burhanuddin Nasution(1), Dharma Lindarto(2)

1Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera

Utara/RSUP H.Adam Malik Medan.

2 Departemen Ilmu Penyakit Dalam Divisi Endokrinologi, Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP H. Adam Malik Medan

Abstrak

Latar Belakang : Apolipoprotein-B (apo-B) merupakan protein komponen utama dari lipoprotein aterogenik seperti VLDL, IDL, LDL. Pada DM tipe 2 apo-B mendapat perhatian menjadi salah satu indikator perkembangan penyakit arteri koroner dibandingkan dengan lipid dan lipoprotein lainnya.

Tujuan : Untuk mengetahui perbedaan kadar apo-B pada penderita DM tipe 2 dengan KGD terkontrol dan DM tipe 2 dengan KGD tidak terkontrol yang dapat memperkirakan besarnya risiko penyakit jantung koroner (PJK) pada penderita DM tipe 2 terkontrol dan tidak terkontrol

Metode : Penelitian dilakukan dengan metode potong lintang pada 33 orang penderita DM tipe 2 dengan KGD terkontrol (HbA1c ≤ 7) dan 33 orang orang penderita DM tipe 2 dengan KGD tidak terkontrol (HbA1c ˃ 7) di departemen Patologi Klinik bekerjasama dengan departemen Penyakit Dalam bagian Endokrin RSUP H. Adam Malik Medan periode Mei 2013 sampai dengan Juli 2013.

Hasil : Nilai apo-B secara signifikan meningkat pada DM yang tidak terkontrol dibanding DM terkontrol 114,1 ± 23,5 vs 100 ± 20,1 ( p= 0.011 ). Pada uji korelasi antara apo-B dengan LDL dijumpai korelasi yang kuat (r = 0.8410, p:<0.0001) dan korelasi yang lemah antara apo-B dengan HbA1c (r = 0.2895, p:<0.0184)

Kesimpulan : Didapatkan perbedaan bermakna antara kadar apo-B pada DM tipe 2 dengan KGD terkontrol dibandingkan DM tipe 2 dengan KGD tidak terkontrol dan terdapat korelasi yang kuat antara apo-B dengan LDL.


(19)

THE DIFFERENCES OF APOLIPOPROTEIN B LEVELS IN CONTROLLED AND UNCONTROLLED TYPE 2 DIABETES

Budi Darmanta Sembiring(1) Burhanuddin Nasution,(1) Dharma Lindarto,(2)

1Clinical Pathology Departement , Faculty of Medicine , Sumatera Utara

University/ Adam Malik Hospital Medan

2 Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Faculty of

Medicine, Sumatera Utara University/Haji Adam Malik Hospital,Medan

ABSTRACT

Background : Apolipoprotein-B (apo-B) is the major protein component of atherogenic lipoproteins such as VLDL, IDL, LDL. Type 2 DM apo-B act a better indicator of the progression of coronary artery disease compared with other lipids and lipoproteins .

Objective : To determine differences in levels of apo-B in patients with type 2 diabetes mellitus controlled and uncontrolled blood sugar levels then for further can estimate the magnitude of the risk of coronary heart disease (CHD) in patients with type 2 diabetes controlled and un- controlled

Methods : The study was conducted with a cross-sectional method on 33 patients with controlled blood sugar levels; HbA1c ≤ 7 and 33 of patients with uncontrolled blood sugar levels; HbA1c ˃ 7 in Clinical Pathology department in collaboration with the department of Internal Medicine Endocrine in H Adam Malik Hospital in Medan period May 2013 until July 2013.

Results : The value of apo - B was significantly increased in uncontrolled diabetes compare controlled DM 114.1 ± 23.5 vs 100 ± 20.1 ( p = 0.011). we found a strong correlation between LDL and apo - B ( r = 0.8410, p : < 0.0001 ) and a weak correlation between apo-B with HbA1c ( r = 0.2895, p : < 0.0184 ).

Conclusion : There were significant differences between the levels of apo-B in controlled compared with uncontrolled type 2 diabetes and there is a strong correlation between the levels of apo-B with LDL.

Keyword : Apolipoprotein - B , lipid profile , diabetes mellitus type 2


(20)

BAB I PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Menurut American Diabetes Assosiation (ADA) 2010, Diabetes Melitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya. Pasien yang di diagnosis Diabetes Melitus (DM) terbukti rentan terhadap aterosklerosis dan penyakit jantung koroner (PJK), terutama DM tipe 2. Pasien-pasien ini memiliki mortalitas dan morbiditas yang tinggi terhadap penyakit kardiovaskuler.1

Diabetes Melitus (DM) saat ini merupakan penyakit yang banyak dijumpai di seluruh dunia. World Health Organization (WHO) memprediksi adanya peningkatan jumlah penderita DM yang cukup besar untuk tahun-tahun mendatang. Prevalensi DM di seluruh dunia diperkirakan sekitar 4%. Prevalensinya akan terus meningkat dan diperkirakan tahun 2025 akan mencapai 5,4%.2 Untuk Indonesia, WHO memperkirakan kenaikan jumlah pasien dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun 2030.2 Indonesia merupakan negara keempat dengan prevalensi DM tertinggi di dunia. Menurut Riskesdas 2007 prevalensi DM di Indonesia adalah 5,7%, dengan jumlah kasus sebanyak 84.473 kasus, dimana DM menempati urutan ketiga dari penyebab kematian di Indonesia.2

Prevalensi DM yang paling banyak dijumpai adalah DM tipe 2 (Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus, NIDDM), yang seringkali tidak dapat


(21)

dirasakan gejalanya pada stadium awal, dan tidak terdiagnosa sampai bertahun-tahun, sampai terjadi komplikasi dari penyakit ini. DM tipe 2 umumnya ditemukan pada usia dewasa, walaupun dapat terjadi pada anak-anak. Jumlah penderita DM tipe 2 diperkirakan 90-95 % dari seluruh kasus DM.1,3

Dislipidemia sering menyertai DM tipe 2 yang lebih toksik terhadap endotel pembuluh darah dibanding non DM sehingga resiko terjadinya PJK, stroke maupun penyakit pembuluh darah perifer pada DM tipe 2 menjadi 2-4 kali lebih sering daripada non DM.4,5

Kelainan dalam komposisi lipoprotein pada DM sering dijumpai. Sedangkan DM sendiri merupakan faktor resiko timbulnya PJK, dan faktor resiko ini akan lebih meningkat bila disertai kelainan dari fraksi lipoprotein. Kelainan yang paling sering dijumpai adalah peningkatan kadar trigliserida dan VLDL.6,7

Menurut kriteria National Cholesterol Education Program Adult Panel Treatment I II (NCEP/ATP III), peningkatan kadar kolesterol LDL merupakan faktor resiko utama penyakit arteri koroner dan juga merekomendasikan profil lipid puasa kadar kolesterol total, LDL, HDL dan trgliserida. Namun studi terbaru menunjukkan bahwa apo-B memberikan informasi yang lebih baik tentang resiko penyakit arteri koroner.8,9

Berbagai penelitian seperti studi kardiovaskular Quebec (2003) meng-konfirmasikan bahwa apolipoprotein-B merupakan faktor resiko yang kuat untuk meyebabkan penyakit arteri koroner dan mempunyai pengaruh yang besar dibandingkan pengukuran profil lipid.10


(22)

Sniderman et al, (2010) apo-B mengukur jumlah partikel aterogenik secara tepat daripada LDL oleh karena itu bila kadar apo-B sangat tinggi perlu diperhatikan penatalaksanaannya.11 `

Faraj M et al,(2006), apo-B merupakan prediktor utama untuk penanda inflamasi pada perempuan pascamenopause dengan obesitas.12

Benn M (2007) di Denmark, memantau secara prospektif 9231 orang perempuan dan laki-laki asimtomatik selama 8 tahun dan mendapatkan bahwa peningkatan apo-B memprediksi kejadian kardiovaskuler iskemik pada kedua jenis kelamin daripada kolesterol LDL. Hasil serupa didapatkan oleh Chien et al (2007) di cina.13,14Ayaz K Mallick et al,2011, Hubungan Apo-B dengan LDL (r = 0,712, p ˂ 0,001).15

Kontrol glikemik yang ketat mampu memperbaiki dislipidemia, oleh karena itu pemantauan DM dapat dilakukan dengan pemeriksaan Hemoglobin AIC, non-enzimatik glikosidasi N-terminal valin yang mengakibatkan AIc yang berlangsung di eritrosit dan tergantung pada tingkat glukosa untuk 120 hari, yang sesuai dengan masa hidup eritrosit.15,16

HbA1c tidak hanya biomarker yang dapat diandalkan untuk kontrol glikemia tetapi juga sebagai prediktor yang baik untuk dislipidemia.17,18

Oleh karena dislipidemia dengan peningkatan apo-B lebih aterogenik dibandingkan fraksi lipoprotein LDL pada penyakit PJK dengan DM tipe 2, terlebih pada kontrol glikemia yang tidak baik maka peneliti ingin melihat perbedaan kadar apo-B pada penderita DM tipe 2 dengan kadar gula darah terkontrol dan tidak terkontrol. KGD dikatakan terkontrol bila HbA1c ≤ 7 %.19


(23)

1.2. Rumusan Masalah

Apakah ada perbedaan kadar apo-B pada penderita DM tipe 2 yang terkontrol dengan tidak terkontrol

1.3. Hipotesa Penelitian

Ada perbedaan kadar apo-B pada DM tipe 2 yang terkontrol dengan tidak terkontrol

1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1. Tujuan umum

Melihat perbedaan kadar apo-B pada penderita DM tipe 2 Terkontrol dengan tidak terkontrol.

1.4.2. Tujuan khusus

1. Menganalisa perbedaan kadar apo-B pada penderita DM tipe 2 terkontrol dengan tidak terkontrol

2. Melihat hubungan Apo B dengan LDL pada penderita DM tipe 2 terkontrol dengan tidak terkontrol

3. Melihat hubungan Apo B dengan HbA1c pada penderita DM tipe 2 terkontrol dengan tidak terkontrol.


(24)

1.5. Manfaat Penelitian

Hasil penelitian ini diharapkan dapat bermanfaat untuk :

a. Memperluas pengetahuan tentang peranan apo-B sebagai prediktor yang kuat untuk penyakit jantung koroner

b. Menjadikan pemeriksaan Apo-B sebagai marker partikel aterogenik dan evaluasi terapi DM untuk mencegah progresifitas aterosklerosis sehingga diharapkan dapat mencegah penyakit jantung koroner.


(25)

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. DIABETES MELITUS 2.1.1 Definisi Diabetes Melitus

Diabetes melitus (DM) merupakan suatu penyakit kronik yang ditandai dengan adanya hiperglikemi sebagai akibat berkurang produksi insulin, ataupun gangguan aktivitas insulin atau keduanya. Keadaan ini mengakibatkan gangguan metabolisme terhadap karbohidrat, lemak maupun protein.20,21,22

Penderita DM tipe 2 hampir 85 % menimbulkan komplikasi kronik baik makrovaskular maupun mikrovaskular. Penyakit kardiovascular merupakan peyebab mortalitas dan morbiditas tertinggi di negara maju dan juga di Indonesia. Kelainan yang mendasarinya adalah proses aterosklerosis dengan pembentukan plak pada arteri. Karena proses aterosklerosis berlangsung lambat maka proses tersebut bisa dicegah, maka penting adanya penanda atau faktor resiko yang dapat mendeteksi aterosklerosis dan penyakit jantung koroner (PJK). Salah satu faktor resiko utama PJK adalah kelainan lipid-lipoproteinemia.23

2.1.2. Klasifikasi Diabetes Melitus

Ada berbagai klasifikasi DM yang dipakai sekarang ini, seperti klasifikasi DM menurut American Diabetes Association (ADA), World Health Organization (WHO).20,21 Klasifikasi DM yang dipakai di Indonesia menurut


(26)

Konsensus PERKENI (Perkumpulan Endokrin Indonesia) 2006sesuai dengan klasifikasi DM menurut ADA 1997.(20,23) Dalam hal ini DM dibagi menjadi 4 kelas.

Klasifikasi DM menurut PERKENI20

1.

2.

3.

4.

Diabetes Melitus Tipe 1 (destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi insulin absolut)

Diabetes Melitus Tipe 2 (bervariasi mulai yang dominan resistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai yang dominan defek sekresi insulin disertai resistensi insulin)

DM Tipe Lain

A. Defek genetik fungsi sel beta B. Defek genetik kerja insulin C. Penyakit Endokrin Pankreas D. Endokrinopati

E. Karena obat/zat kimia F. Infeksi

G. Sebab imunologi yang jarang

H. Sindrom genetik lain yang berkaitan dengan DM

Diabetes Melitus Gestasional

2.1.3. Kriteria Diagnostik Diabetes Melitus

Diagnosis klinis DM umumnya akan dipikirkan bila ada keluhan khas DM berupa poliuria, polidipsia, polifagia, lemah, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya. Jika dijumpai keluhan yang khas dan


(27)

pemeriksaan kadar glukosa darah (KGD) sewaktu ≥ 200 mg/dl sudah cukup untuk menegakkan diagnosa DM. Hasil pemeriksaan KGD puasa ≥ 126 mg/dl juga digunakan untuk patokan diagnosis DM. Untuk kelompok tanpa keluhan khas DM, hasil pemeriksaan KGD yang baru satu kali saja abnormal, belum cukup kuat untuk menegakkan diagnosis DM. diperlukan pemastian lebih lanjut dengan mendapatkan sekali lagi angka abnormal, baik KGD puasa ≥ 126 mg/dl, KGD sewaktu ≥ 200 mg/dl pada hari yang lain, atau hasil tes toleransi glukosa oral (TTGO) yang abnormal.20,23,25,26

Pada tahun 2009, Komite Ahli Internasional yang mencakup perwakilan dari ADA, International Diabetes Federation (IDF), dan The European Association for the Study of Diabetic (EASD) merekomendasikan penggunaan tes A1C untuk mendiagnosa diabetes, dengan ambang batas

≥6,5%21, dan ADA mengadopsi kriteria ini di 2010.22

Tabel 2.1. Kriteria Diagnostik Diabetes Melitus20 1. A1C ≥6.5%. Pemeriksaan harus dilakukan di

laboratorium mengunakan metode yang disertifikasi oleh NGSP dan sesuai standar pemeriksaan DCCT.* 2. Glukosa Plasma Puasa ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l). Puasa

didefinisikan dengan tidak ada intake kalori selama minimal 8 jam.*

3. Glukosa Plasma Dua-jam ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) dengan OGTT. Pemeriksaan harus dilakukan sesuai ketetapan WHO, menggunakan glukosa yang setara dengan 75 g glukosa anhydrous yang dilarutkan dalam air.

4. Pasien dengan gejala klasik dari hiperglikemia atau krisishiperglikemik, glukosa plasma random ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l).

*Jika tidak ada hiperglikemi yg tegas, criteria 1-3 harus dikonfirmasi dengan pemeriksaan ulang.


(28)

2.1.4 Diabetes Melitus tipe 2

Diabetes Melitus Tipe 2, Diabetes melitus Tidak Tergantung Insulin (DMTTI) atau Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM) umumnya ditemukan pada usia dewasa (resiko tinggi pada usia di atas 40 tahun), walaupun dapat terjadi pada anak-anak. Jumlah penderita DM tipe 2 diperkirakan 90-95 % dari total penderita DM. Penyebab utama DM tipe 2 adalah adanya defisiensi insulin dan atau resistensi insulin. Resistensi insulin ditemukan pada lebih 90 % kasus dan merupakan penyebab terbanyak pada DM tipe 2.27,28

DM tipe 2 berhubungan dengan interaksi faktor genetik dan lingkungan (obesitas, nutrisi, aktivitas fisik) yang mengakibatkan terjadinya resistensi insulin dan penurunan sekresinya. Dalam perjalanannya diabetes sering diketahui ketika sekresi insulin sudah menurun.29

2.1.5. Patofisiologi Diabetes Melitus

Resistensi insulin merupakan proses yang pertama terjadi pada patogenesis DM tipe 2 yang kemudian diikuti dengan gangguan sekresi hormon insulin. Mekanisme yang menyebabkan terjadinya resistensi insulin seperti : meningkatnya asam lemak bebas dan sitokin peradangan, Sedangkan gangguan sekresi disebabkan oleh toksisitas glukosa dan lipid.30

Molekul glukosa dalam darah akan memasuki sel beta pankreas melalui Glukosa Transporter-2 (Glut-2) menuju mitokondria sel beta, kemudian dengan bantuan enzim glukokinase di metabolisme menghasilkan Adenin Tri Phosphate (ATP). Jumlah ATP dalam sel beta akan meningkat


(29)

dan menyebabkan suatu saluran tempat keluar masuknya ion kalium di sel beta ATP Dependent Kalium Channels (ADKC) menjadi tertutup sehingga ion kalium tertahan dan menumpuk didalam sel beta. Hal ini menyebabkan perubahan potensial membrane sel beta (terjadi depolarisasi) dan berakibat terbukanya saluran lain yang disebut Voltage Dependent Calsium Channel (VDCC). Ion kalsium masuk ke dalam sel beta,hal ini akan merangsang terjadinya eksositosis dari granul (sekresi insulin).31,32

Insulin mempasilitasi masuknya glukosa kedalam otot, adiposa dan jaringan lain dengan cara difusi dengan bantuan hexose transporters. Hormon insulin akan berikatan pada reseptor sel target (insulin reseptor substrate / IRS) yang kemudian mengaktifasi phosphatydylinositol kinase (PI-3 kinase) dan sebagai transporter utama untuk uptake glukosa adalah Glukosa Transporter 4 ( GLUT-4). Pada resistensi insulin asam lemak bebas akan menurunkan signal IRS untuk mengaktifasi PI-3 melalui protein kinase C sehingga uptake glukosa darah berkurang oleh GLUT-4. Bila hal ini terjadi pada jaringan adiposa dan otot rangka maka akan menyebabkan peningkatan gula darah 2 jam setelah makan, sedangkan bila terjadi pada jaringan hati akan menyebabkan peningkatan kadar gula darah puasa yang terjadi karena proses glukoneogenesis.30,32

Resistensi insulin berhubungan dengan peningkatan sensitivitas sel β

pankreas dan keadaan hiperinsulinemia merupakan suatu mekanisme

kompensasi. Hal ini terjadi karena hipertropi sel β pankreas disebabkan oleh

rangsangan radikal bebas dari mitokondria pada awalnya sedangkan akhirnya akan menyebabkan gangguan sekresi hormon insulin melalui percepatan


(30)

terjadinya proses apoptosis, hal terakhir ini menerangkan hubungan antara toksisitas lemak dan glukosa yang didasari ketidakseimbangan produksi radikal bebas dan antioksidan.33

Keadaan hiperglikemia menyebabkan terbentuknya AGEs (Advanced Glycosilated End Products) yang merupakan salah satu produk sebagai penanda modifikasi protein sebagai akibat reaksi glukosa pereduksi terhadap asam amino. Akumulasi AGEs diberbagai jaringan merupakan sumber utama radikal bebas sehingga mampu berperan dalam peningkatan stress oksidatif serta terkait dalam pathogenesis komplikasi diabetes aterosklerosis dan kerusakan endotel.

2.1.6. Dislipidemia pada Diabetes

Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida serta penurunan kadar kolesterol HDL.34,35

Diabetes Melitus (DM) dan dislipidemia merupakan faktor resiko penyakit Jantung Koroner (PJK) disamping faktor resiko lain yang dapat dicegah seperti hipertensi, obesitas dan merokok. Selain itu dislipidemia juga sering dijumpai sebagai akibat dari DMnya sendiri. Kedudukan lipid dalam kardiovascular sangat penting , kolesterol dan fosfolipid adalah komponen vital membrane sel, sedangkan trigliserida merupakan sarana transport asam lemak dalam hepar dan usus ke miokard (untuk energi) dan endotel (sebagai substrat sintesis prostaglandin).


(31)

2.2. LIPID DAN LIPOPROTEIN

Berdasarkan densitasnya lipoprotein dapat dikelompokkan menjadi kilomikron, very low density lipoprotein (VLDL), intermediate density lipoprotein (IDL), Low density lipoprotein (LDL), dan high density lipoprotein (HDL), kilomikron lipoprotein (a).36

Setiap jenis lipoprotein mempunyai apolipoprotein tersendiri, seperti VLDL, IDL, dan . LDL,mengandung Apo B-100, sedangkan kilomikron mengandung Apo B-48, Apo A1, Apo A2, Apo A3 ditemukan terutama pada lipoprotein HDL dan kilomikron.36

Apo-B merupakan dislipidemia yang paling sering terjadi pada DM tipe 2.37

Gambar 2.1 Struktur Lipoprotein

Sumber : Adam John MF,2006

2.3. APOLIPOPROTEIN B

Didalam plasma lipid tidak larut dalam air (Hidrofobik) agar dapat larut dalam air perlu membentuk kompleks lipid-protein yang dikenal dengan


(32)

apolipoprotein atau apoprotein.Terdapat berbagai jenis lipoprotein bergantung pada kandungan lipid dan jenis apoproteinnya.36

Tabel 2.2 Jenis Apolipoprotein, Lipoprotein, dan Tempat sintesis38

Apolipoprotein Lipoprotein Tempat Sintesis

A-I Kilomikron, HDL Hepar, Usus halus

A-II HDL Hepar

B-48 Kilomikron Usus halus

B-100 VLDL, IDL, LDL Hepar

C-1 Kilomikron,VLDL,HDL Hepar,Paru,Kulit, Testis, Limpa C-II Kilomikron,VLDL,HDL Hepar, Usus halus C-III Kilomikron,VLDL,HDL Hepar, Usus halus

E Kilomikron, VLDL,

HDL

Hepar, Otak, Kulit, Testis, Limpa

(a) Lipoprotein (a) Hepar

sumber : Davis PG, Wagganer JD.10

Ada dua apo-B yaitu apo B-48 dan apo B-100. Apo B-48 disintesa di usus kecil dan memainkan peranan sangat penting dalam metabolism lipoprotein plasma. Apo B-48 ini ada dalam kilomikron remnant, terdiri dari setengah dari daerah N-terminal apo B-100 dan merupakan hasil pengeditan mRNA post transcriptional dengan memberhentikan kodon di dalam usus halus. Apo-B adalah ligan fisiologi utama untuk reseptor LDL. Apo-B adalah protein monomer yang besar,mengandung 4536 asam amino, disintesa dihati dan diperlukan untuk pembentukan VLDL, sedangkan Apo B-48 mengandung 2152 asam amino dan esensial untuk pembentukan kilomikron dan absorpsi lemak makanan dalam usus. Apo B-100 juga ditemukan dalam bentuk IDL dan LDL setelah penghapusan apo A, E dan C. Jadi Apo-B terdiri dari very low density lipoprotein (VLDL), intermediate-density lipoprotein (IDL) dan low-density lipoprotein (LDL). Kadar plasma yang tinggi dari apo B-100 adalah sebuah prediktor yang kuat dari peningkatan resiko kardiovascular.


(33)

Selanjutnya, semua lipoprotein yang dianggap atherogenik termasuk LDL, IDL, lipoprotein (a), dan sisa VLDL yang kaya trigliserida dan kilomikron, mengandung apo-B sebagai elemen struktural utama. Oleh karena itu, pemahaman mekanisme molekular yang mengatur biogenesis lipoprotein yang mengandung apo-B dan dapat memberikan target terapeutik baru untuk pencegahan penyakit jantung koroner.38,39

Apo-B merupakan protein sekretori, agar dapat di sekresikan, protein tersebut digabungkan ke dalam VLDL.VLDL ini terdiri dari inti berupa lipid netral (trigliserida dan ester kolesterol) dikelilingi oleh satu lapis struktur amfiphatik (fosfolipid, kolesterol tanpa esterifiksasi) dimana apo B-100 terikat. VLDL ini terbentuk dalam dua langkah, yang pertama terjadi selama translasi dan translokasi dari apo B-100 kedalam lumen reticulum endoplasma (ER). Pada langkah kedua apo B-100 berhubungan dengan lipid, membentuk VLDL yang terjadi diluar retikulum endoplasma.

Langkah pertama terjadi selama biosintesis apo B-100 dan translokasi melalui translokon ke dalam lumen ER. Selama proses ini, apo B-100 yang merupakan bagian dari lipid, membentuk lipoprotein primordial, sebuah pra- VLDL. Lipoprotein ini diisolasi dari retikulum endoplasma. Partikel primordial dengan apo B-100 masih dipertahankan dalam sel, sedangkan apo B-48 meninggalkan sel untuk disekresikan. Retensi ini tergantung pada struktur antara asam amino 3266 dan 4082 di apo B-100. Pra VLDL berisi trigliserida dan fosfolipid dan terkait erat dengan membran endoplasma retikulum.

Translasi apo B-100 dikatalisis oleh protein transfer yang disebut sebagai transfer protein mikrosoma trigliserida (MTP: microsomal triglyceride


(34)

transfer protein). Pentingnya MTP untuk pembentukan VLDL diilustrasikan dengan pengamatan bahwa MTP adalah gen untuk abeta-lipoproteinaemia, yaitu ketidakmampuan untuk membentuk apo-B. Struktur MTP mengandung kantong hidrofobik yang terlibat dalam transfer lipid. MTP ini berinteraksi dengan apo-B, dan membantu menerjemahkan lipid dari apo B-100, juga membentuk kantong pengikat lipid yang melibatkan struktur amfiphatik -sheet di apo B-100. Kantung-kantung pengikat lipid, mendapatkan lipid dari transfer protein.

Langkah kedua dalam pembentukan VLDL pertama kali diperoleh dari mikroskop immunoelektron, di mana kehadiran bentuk non VLDL dari apo-B di reticulum endoplasma kasar dan kehadiran apo-B yang bebas tetesan lipid dalam retikulum endoplasma halus telah ditunjukkan. Apo-B yang mengandung VLDL muncul pada gabungan antara retikulum endoplasma kasar dan halus.

2.3.1. Metabolisme apolipoprotein B.

Lipid plasma utama terdiri atas kolesterol, trigliserida, phosfolipid dan free fatty acid. Namun karena lipid ini bersifat tidak larut dalam air (hidrofobik) maka agar dapat larut dalam plasma perlu membentuk kompleks lipid-protein atau lipoprotein. Plasma lipoprotein sendiri, berdasarkan densitasnya, terdiri atas: kilomikron, VLDL, LDL dan HDL.36

Metabolisme apolipoprotein B pada dasarnya terbagi atas:39,40 1. Sistem transpor eksogen.


(35)

Kolesterol ester dan trigliserida merupakan hasil dari perubahan kolesterol dan lemak bebas yang masuk lewat asupan makanan yang diserap di usus halus. Kedua zat ini bersama dengan posfolipid dan apolipoprotein akan membentuk lipoprotein dalam bentuk kilomikron (mempunyai apo B-48) dan disekresi kedalam system limfatik, selanjutnya memasuki sirkulasi sistemik. Meskipun mereka memainkan peran yang lebih kecil dalam struktur dan metabolism kilomikron, apo AI dan A-IV juga termasuk dalam lipoprotein yang dilepaskan dari usus, sedangkan apo CI, C-II, C-III, dan E yang tergabung dalam lipoprotein dalam peredaran darah sebagai hasil transfer dari HDL. Penggabungan apo C-II dalam partikel kilomikron sangat penting bagi katabolisme trigliserida, apolipoprotein ini befungsi sebagai kofaktor untuk enzim lipoprotein lipase (LP). LPL, yang melekat pada permukaan lumen sel endotel kapiler melalui heparin sulfat-proteoglikan, menghidrolisis asam lemak trigliserida. Sebagian besar apo-A dan apo-C dipindahkan ke

HDL dan sisanya untuk katabolisme oleh hati. Hal ini dapat terjadi melalui reseptor LDL atau melalui LDL receptor related protein (LRP). Apo E berfungsi sebagai ligan untuk reseptor kedua.

2. Sistem transpor endogen

Transportasi kolesterol dan trigliserida yang disintesis oleh hati mulai terjadi melalui pelepasan VLDL, yang mengandung apo B-100 dan apo CI, C-II, C-III, dan E. Seperti kilomikron Apo C-II berfungsi sebagai kofaktor untuk LPL, yang menghidrolisis sebagian besar trigliserida dalam VLDL. Hidrolisis ini menghasilkan partikel IDL. Selanjutnya hidrolisis oleh LPL dan lipase hati (HL) mengakibatkan hilangnya sebagian besar trigliserida, serta


(36)

sebagian apo E, meninggalkan partikel LDL, yang berisi kolesterol teresterifikasi yang merupakan komponen utama lipid dan apo B-100 sebagai apolipoprotein utama. Apo B-100 dikenali oleh reseptor LDL pada hati dan jaringan lainnya, yang terdapat dalam lipoprotein, membuat kolesterol tersedia untuk struktur membran sel dan sintesis hormon steroid. Mengenai metabolisme kilomikron dan VLDL, hanya apo C-II sebagai kofaktor untuk LPL, sedang apo C-III menghambat LPL dan aktivitas HL. Oleh karena itu, rasio apo C-II dan apo C-III adalah penting dalam mengatur konsentrasi plasma trigliserida, serta VLDL dan LDL.

Pada saat sintesa reseptor LDL jumlahnya terbatas atau reseptor tidak memiliki afinitas yang tepat untuk apo-B (misalnya pada kelainan genetik pada keluarga hiperkolesterolemia), atau ketika asupan makanan lemak tinggi (yang menyebabkan down-regulasi dari sintesis reseptor LDL), akan meningkatkan konsentrasi kolesterol plasma yang tidak normal. Akibat kelebihan kolesterol yang mengandung apo-B, terutama LDL, dapat masuk dalam makrofag dan sel busa dalam tunika intima pembuluh darah melalui reseptor scavenger (CD36, SR-A), yang tidak memerlukan ligan apolipoprotein yang spesifik. Reseptor scavenger ini memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk LDL dalam bentuk teroksidasi. LDL teroksidasi juga berkontribusi pada peradangan pembuluh darah dan menghambat nitric oxide (NO), sebuah vasodilator yang potensial.

3. Jalur Reverse Cholestrol Transport

Suatu proses yang membawa kolesterol dari jaringan kembali ke hepar. HDL merupakan lipoprotein yang berperan pada jalur ini.


(37)

Gambar 2.2 Transport Lipid

2.3.2. Patogenesa Dislipidemia pada Diabetes Melitus

Dislipidemia yang terjadi pada DM dapat bersifat kuantitatif maupun kualitatif, yang mendasari hal tersebut adalah terjadinya resistensi insulin pada DM. Kelainan kuantitatif diantaranya hipertrigliseridemia, peningkatan LDL dan penurunan HDL. Sedangkan kualitatif diantaranya terbentuknya VLDL1, small dense LDL dan HDL kaya trigliserida.41

Pada DM dengan resistensi insulin, hipertrigliseridemia dan peningkatan pembentukan VLDL disebabkan oleh aktifitas hormon sensitif lipase sehingga lipolisis meningkat, menyebabkan peningkatan asam lemak bebas di hati sebagai bahan trigliserida endogen.42 Berkurangnya kerja insulin


(38)

menyebabkan aktifasi microsomal transfer protein (MTP) memindahkan TG ke apo B membentuk preVLDL1, disamping hal tersebut penurunan phospotydilinositol triphospat 3 (PIP3) pada DM meningkatkan aktifasi ADP ribosylasi factor 1 untuk pembentukan VLDL1 dari preVLDL1, disamping hal tersebut PIP3 juga berhubungan dengan penurunan degradasi apoB.41,42 VLDL1 kaya trigliserida dibandingkan VLDL2 yang dibentuk pada keadaan normal, VLDL1 merupakan substrat untuk terbentuknya small dense LDL dan HDL kaya trigliserida.42,43 Hiperglikemia penderita DM juga mengaktifasi lipidogenesis melalui aktifasi carbohydrate responsive element binding protein yang meningkatkan enzim acetylCoA carboxylase dan fatty acid synthase.42

Pada penderita DM ditemui penurunan aktifitas lipoprotein lipase yang menyebabkan hambatan degradasi trigliserida pada VLDL1, disamping hal tersebut glycation pada apoB, apoC, apoE menyebabkan gangguan katabolisme VLDL1.41.44 Pada resistensi insulin aktifitas enzim cholesteryl ester transfer protein (CETP) meningkat, hal ini menyebabkan pertukaran trigliserida dan kolesterol ester dari VLDL1 ke HDL dan LDL. HDL dan LDL kaya trigliserida merupakan substrat dari hepatic lipase yang akan menghasilkan small dense LDL dan small HDL, small HDL akan terfiltrasi melalui ginjal.41.45

Small dense LDL karena ukuran yang kecil dan katabolisme yang terganggu lebih mudah masuk dan berikatan pada proteoglycan subendotel pembuluh darah.46 LDL glycation dengan adanya ion metal (besi) dapat mengalami autoksidasi terutama pada asam amino lysine apoB.47.48 Phospolipid dan kolesterol ester dari Small dense LDL pada subendotel dapat


(39)

mengalami oksidasi oleh myeloperoxidase dan heme. Glycation dan oksidasi ini menyebabkan afinitas LDL kepada makrofag meningkat (scavenger reseptor) untuk membentuk foam cell. Lisis foam cell meningkatkan pelepasan sitokin, kemokin dan faktor jaringan (prokoagulan) yang akan membentuk plak aterom sebagai awal proses aterosklerosis.48.49

Dari penelitian telah terbukti bahwa pengukuran apo-B merupakan prediktor PJK yang lebih baik dan akan memberikan tambahan pada pemeriksaan lipid dan lipoprotein yang sangat penting untuk diagnosis. Pada beberapa keadaan dimana terdapat peningkatan jumlah partikel LDL yang kecil padat, kadar LDL mungkin normal tetapi ditemukan peningkatan apo-B. Kelebihan produksi apo-B akan menyebabkan peningkatan penangkapan LDL oleh dinding arteri karena afinitas apo-B yang lebih besar terhadap bahan-bahan interstisial, dan ini merupakan penyebab PJK.

2.3.3. Apolipoprotein B sebagai Marker Aterosklerosis

Seperti telah disebutkan diatas ada dua apolipoprotein B, yaitu apo B48 dan apo B-100. Apo B-48 membawa trigliserida dan kolesterol dari usus ke dalam sirkulasi sistemik, menyimpan sebagian besar trigliserida dalam jaringan adipose dan otot dengan membersihkan hampir semua kolesterol sebagai partikel kilomikron remnan di hati. Setiap partikel lipoprotein berisi salah satu molekul apo B-48 atau satu molekul apo B-100 dan karena itu total apo B sama dengan jumlah apo B-48 dan apo B-100. Partikel lipoprotein apo B-100 terdiri dari VLDL, intermediate-density lipoprotein (IDL), LDL. VLDL adalah partikel lipoprotein yang kaya trigliserida yang disekresikan oleh hati.


(40)

Masing-masing mengandung satu molekul apo B-100. VLDL membawa trigliserida dari hati ke jaringan adiposa dan otot, danmemainkan peran kunci dalam mempertahankan homeostasis kolesterol dalam hati. Setelah sebagian besar inti trigliserida dihapus, VLDL menjadi LDL, partikel lebih kecil yang diperkaya ester kolesterol daripada trigliserida. Sedangkan IDL mempunyai ukuran dan komposisi yang sedang antara VLDL dan LDL, dan untuk tujuan klinis, mereka dikelompokkan dengan LDL.50

Studi klinis telah menetapkan bahwa kolesterol dan trigliserida yang tinggi dan rendahnya kadar kolesterol HDL terkait dengan peningkatan resiko PJK. Tetapi dalam uji klinis yang baru menyelidiki hubungan apolipoprotein dengan aterosklerosis sebagai faktor resiko terjadinya PJK. Pengukuran kadar apo-B secara metodologis mempunyai keunggulan dibandingkan pengukuran kolesterol LDL. Dimana LDL sering dihitung dengan meng- gunakan parameter formula Friedewald. Yang mempunyai kelemahan rendahnya kadar LDL. Menurut Scarnagl et al, Perhitungan dengan parameter kolesterol LDL sering tidak akurat bila kadar trigliserida diatas 400 mg/dl. Sebaliknya pemeriksaan apo-B dapat diukur secara langsung, akurat dan tepat dan tidak memerlukan sampel darah puasa, sesuai dengan standart internasional, murah dilakukan. Konsentrasi apo-B plasma mencerminkan jumlah lipoprotein aterogenik yang beredar dalam sirkulasi. Risiko yang ditimbulkan dari partikel apolipoprotein B berhubungan dengan ukuran dan jumlah apo-B dan lamanya apo-B dibersihkan dari plasma. Kilomikron dibersihkan sangat cepat, dalam waktu 5-10 menit, VLDL lebih lambat antara 2-4 jam, dan LDL dikeluarkan setelah 3-5 hari. Kilomikron dan VLDL remnan


(41)

dapat menembus dinding arteri, oleh karena itu, berkontribusi penting untuk risiko aterosklerosis. Karena heterogenitas apo-B yang berbeda dalam ukuran dan komposisi, maka apo-B merupakan penanda lebih akurat risiko aterosklerosis daripada kolesterol.50

2.3.4 Faktor-faktor yang Mempengaruhi Kadar Apolipoprotein B

Pemeriksaan kadar apolipoprotein B, biasanya dilakukan bersama-sama dengan tes lipid yang lain untuk membantu menentukan seseorang terhadap risiko aterosklerosis, misalnya penyakit kardiovaskuler.38

Peningkatan kadar apolipoprotein B dapat disebabkan oleh keadaan-keadaan dibawah ini :

1. Diabetes melitus 2. Hipotiroid

3. Sindroma nefrotik 4. Hamil.

Penurunan kadar apolipoprotein B dipengaruhi oleh kondisi-kondisi yang mempengaruhi produksi atau sintesisnya di dalam hati, yaitu keadaan-keadaandibawah ini :

1. Hipertiroid 2. Gizi buruk

3. Penurunan berat badan 4. Sirosis hepatis.38


(42)

2.4. Pemantauan Kadar Hemoglobin Terglikosilasi (HbA1c) Pada Diabetes

Tujuan pengobatan dan pengelolaan penderita DM adalah untuk menjaga agar kadar glukosa darahnya tetap terkontrol, untuk menghindari

≤terjadinya komplikasi vaskular tanpa menimbulkan komplikasi hipoglikemia.

Pemeriksaan kadar glukosa darah hanya menunjukkan kadar sewaktu diperiksa saja, maka diperlukan pemeriksaan yang dapat memantau kadar glukosa rata-rata selama beberapa waktu. Pemeriksaan itu adalah kadar hemoglobin terglikosilasi ( HbA1c ). 51

HbA1c memberikan gambaran kadar glukosa rata-rata selama 100 – 120 hari (2-3 bulan) sebelumnya, sehingga dapat dipakai sebagai pemantauan kontrol diabetes. HbA1c digunakan sebagai metode pemantauan yang sangat akurat, sesuai dengan usia eritrosit. Berdasarkan ADA merekomendasikan kadar HbA1c yang normal adalah ≤ 6,5% .52 HbA1c tidak hanya biomarker yang dapat diandalkan untuk kontrol glikemia tetapi juga sebagai prediktor yang baik untuk dislipidemia.18,19

Pemeriksaan glukosa puasa dan 2 jam post prandial, bersama-sama dengan HbA1c akan membantu penderita DM. meningkatkan kedisiplinan dan memberikan gambaran yang jelas tentang mutu. pengelolaan, sehingga komplikasi DM baik yang akut maupun yang kronis dapat dihindari.53


(43)

2.3 Kerangka Konsep

Genetik

Lingkungan

Hiperglikemia

Glikasi Hb

DM Tipe 2

DM Tipe 2 Terkontrol HbA1c ≤ 7%

DM Tipe 2 Tidak Terkontrol

HbA1c ˃ 7 ̷%

APO B

Aterosklerosis

Gangguan Sekresi insulin

Resistensi


(44)

BAB 3

METODE PENELITIAN

3.1. Rancangan Penelitian

Jenis penelitian ini adalah analitik observasional. Rancangan penelitian cross sectional (potong lintang) dimana penelitian terhadap sampel hanya dilakukan satu kali saja dan tidak dilakukan tindak lanjut.

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di Departemen Patologi Klinik dan bekerja sama dengan Divisi Endokrinologi Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP Haji Adam Malik Medan. Penelitian dilakukan pada bulan Mei 2013 sampai dengan Juli 2013 di Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran USU / RSUP H. Adam Malik Medan.

3.3. Populasi dan Subyek Penelitian 3.3.1. Populasi Penelitian :

Populasi penelitian adalah penderita DM tipe 2 yang berobat ke Poliklinik Umum dan Poliklinik Endokrinologi Departemen Penyakit Dalam RSUP Haji Adam Malik Medan.

3.3.2 Subyek Penelitian :

Subjek penelitian adalah semua penderita DM tipe 2 yang berobat ke Poliklinik Umum dan Endokrinologi Departemen Penyakit Dalam RSUP Haji Adam Malik Medan yang memenuhi kriteria subjek penelitian.


(45)

3.3.2.1 Kriteria Inklusi Subjek Penelitian :

1. Penderita DM tipe 2 2. Umur 35 – 65 tahun

3. Bersedia ikut dalam penelitian

3.3.2.2 Kriteria Eksklusi :

1. Penderita gagal ginjal kronik 2. Penderita sirosis hati

3. DM tipe I dan tiroidism

3.4. Perkiraan Besar Sampel

Metode pengambilan sampel tehnik non probability dengan pen-dekatan consecutive sampling, dengan perkiraan besar sampel minimum dari subjek yang diteliti dipakai rumus :

n1 = n2 =

n1 = n2 =

n1 = n2 =

n1 = n2 = 33,08

2α : Tingkat kepercayaan 95 % α = 5 %, 2α = 1,96 2β : Power 80 %, β = 20, 2β = 0,841

δ : Standart deviasi kadar apo B pada DM tipe 2 δ = 36,3

μ= μ : Perbedaan kadar apo B = 25


(46)

3.5. Analisa Data

Analisa data dilakukan dengan menggunakan program Statistical Package for the Social Science (SPSS) versi 17.0. Untuk melihat perbandingan kadar apo-B pada DM tipe 2 dengan kadar gula darah terkontrol dengan tidak terkontrol digunakan uji T-independent . Gambaran karakteristik disajikan dalam bentuk tabulasi dan dideskripsikan. Untuk melihat hubungan apo-B dengan LDL dan hubungan apo-B dengan HbA1c pada DM tipe 2 terkontrol dengan tidak terkontrol dipakai korelasi Pearson. Hasil tes dikatakan bermakna bila nilai p<0.05.

3.6. Ethical Clearance dan Informed Consent

Ethical clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan dengan Nomor : 291/KOMET/FK USU/2013.

Informed consent diperoleh secara tertulis dari subjek penelitian yang menyatakan bersedia ikut dalam penelitian setelah mendapat penjelasan mengenai maksud dan tujuan dari penelitian ini.

3.7 Bahan dan Cara Kerja 3.7.1 Bahan yang diperlukan

Sampel yang digunakan dalam penelitian ini adalah darah tanpa antikoagulan dan dengan antikoagulan.


(47)

3.7.2 Anamnesa dan Pemeriksaan Fisik

Anamnesa dilakukan dengan wawancara berpedoman pada daftar pertanyaan pada status dan keterangan yang ada pada status. Pemeriksaan fisik dilakukan pada posisi penderita berbaring. Seluruh data dan hasil pemeriksaan dicatat dalam status khusus penelitian.

3.7.3 Pengambilan dan Pengolahan Sampel 3.7.3.1 Pengambilan Sampel Darah

Untuk pemeriksaan kadar gula darah sampel darah diambil dari darah vena mediana cubiti, sebelumnya pasien dipuasakan 10 – 12 jam. Tempat punksi vena terlebih dahulu dilakukan tindakan aseptik dengan alkohol 70% dan dibiarkan kering, kemudian dilakukan punksi.

Darah diambil dengan menggunakan Venoject sebanyak 7 cc, 2 cc dimasuk-kan kedalam tabung yang berisi antikuagulan EDTA untuk pemeriksaan HbA1c, kemudian 5 cc dimasukkan kedalam tabung plastik tanpa anti-koagulan untuk pemeriksaan profil lemak dan apo-B.

3.7.3.2 Pengolahan Sampel

Darah tanpa antikoagulan dibiarkan dalam suhu ruangan selama 30 menit, Kemudian disentrifus dengan kecepatan 3000 rpm selama 15 menit.

3.7.4. Pemeriksaan Laboratorium 3.7.4.1 Pemeriksaan Kadar Gula Darah

Pemeriksaan dilakukan dengan metode enzimatik berdasarkan reaksi hexokinase (Uv test) dengan alat outomatic Cobass 6000 C501.


(48)

Sampel yang digunakan adalah serum.

Hexokinase mengkatalisis fosforilasi glukosa oleh ATP untuk membentuk glukosa-6-fosfat dan ADP. Mengikuti reaksi, enzim kedua, glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PDH) digunakan untuk katalisis oksidasi dari glukosa-6-fosfat oleh NADP+ untuk membentuk NADPH.

D-glucose + ATP HK D-glucose-6-phosphate + ADP

D-glucose-6-phosphate + NADP+ G6PDH D-6-phosphogluconate+ NADPH+ H+

3.7.4.2 Pemeriksaan Profil Lemak

Pemeriksaan dilakukan dengan metode enzimatik kolorimetrik dengan aoutomatic cobass 6000 C501.

Bahan sampel adalah serum.

Prinsip pemeriksaan masing-masing sebagai berikut :

1. Kolestrol total adalah dengan tes enzimatik kolorimetrik CHOD-PAP (Cholestrol oxidase-phenazone anti peroxidase)

Prinsip :

Kolesterol ester diurai oleh reaksi cholesterol esterase menghasilkan kolesterol bebas dan asam lemak

Cholesterol esters + H2O CE cholesterol +RCOOH

Oksidasi kolesterol kemudian menkatalisa oksidasi dari cholest – 4- en-3-one dan hydrogen peroksida

Cholesterol + O2 CHOD cholest – 4- en-3-one + H2O2

Pada reaksi peroksidase, hydrogen peroksidase membentuk efek oxidative coupling dari phenol dan 4-aminoantipyrine untuk membentuk warna merah quinine-imine


(49)

2H2O2 + 4-AAP + Phenol POD quinine-imine dye + 4 H2O

Intensitas warna yang terbentuk berbanding lurus dengan konsentrasi kolesterol. Hasil ditentukan dengan mengukur peningkatan absorben pada 512 nm

2. Trigliserida dengan tes enzimatik kolorimetrik Prinsip:

Trigliserida di hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL) menjadi gliserol dan asam lemak

Trigliserida LPL gliserol + asam lemak

Gliserol kemudian mengalami fosforilasi menjadi gliserol-3-fosfat oleh ATP pada reaksi katalisasi oleh enzim gliserol kinase (GK)

Gliserol + ATP GK gliserol-3-fosfat + ADP

Oksidasi dari gliserol-3-fosfat di katalisasi oleh enzim gliserol fosfat oksidase (GPO) untuk menghasilkan dihidroksiaseton fosfat dan hidrogen peroksidase (H2O2)

Gliserol-3-Fosfat + O2 GPO Dihidroksiaseton fosfat +H2O2

Pada peroksidase (POD), efek hidrogen peroksidase mengalami ikatan oksidatif dengan 4-klorofenol dan 4-aminofenazon menghasilkan warna merah dari pewarna quinoneimine. Diukur pada panjang gelombang 512 nm. Peningkatan absorben berbanding lurus dengan konsentrasi trigliserida dalam sampel.


(50)

3. HDL dengan tes enzimatik kolorimetrik Prinsipnya

Konsentrasi kolesterol dari HDL-C ditentukan secara enzimatik oleh kolesterol esterase dan kolesterol oksidase yang berikatan dengan Polyethylene Glycol (PEG). Kolesterol ester dipecah secara kuantitatif menjadi kolesterol bebas dan asam lemak oleh kolesterol esterase. Kolesterol dioksidasi oleh kolesterol oksidase menjadi ∆4-cholestenone dan hidrogen peroksidase

HDL-C ester + H2O PEG- kolesterol esterase HDL-C + RCOOH

HDL-C + O2 PEG- kolesterol oksidase ∆4-cholestenone + H2O2

Intensitas warna dari pewarna biru quinoneimine dibentuk berbanding lurus dengan konsentrasi HDL-C. Hal ini ditentukan dengan mengukur peningkatan absorben pada panjang gelombang 583 nm.

2H2O2 + 4-aminoantipyrine + HSDA + H+ Peroksidase pigmen biru ungu

+4H2O

HSDA = Sodium N-(2-hydroxy-3-sulfopropyl) -3,5 dimethoxyaniline.

4. LDL didapatkan dengan tes enzimatik kolorimetrik Prinsipnya :

LDL kolesterol ester Kolesterol esterase kolesterol+asam lemak bebas LDL kolesterol + 02Kolesterol oxidase ∆4 -kolestenone+H2O

2H2O2 + 4-aminoantipyrine + HSDA +H2O + H peroxidase pigmen

Biru ungu+5H2O


(51)

HSDA = Sodium N-(2-hydroxy-3-sulfopropyl)-3,5-dimethoxyaniline

Intensitas warna zat biru-ungu ini yang terbentuk secara langsung sebanding dengan konsentrasi kolesterol yang diukur dengan photometer.

Reagen - working solutions :

R1 MOPS (3-morpholinopropane sulfonic acid buffer) : 20,1 mmol/L. pH 6,5 ; HSDA : 0,96 mmlo/L ; ascorbate oxidase : ≥ 50 μkat/L,

peroxidase (horseradish): 167 μkat/L ; preservative

R2 MOPS (3-morpholinopropane sulfonic acid buffer) : 20,1 mmol/l. pH 6,8 ; MgSO4.7H2O : 8,11 mmlo/l ; 4-aminoantipyrine : 2,46 mmol/L

cholesterol esterase : ≥ 50 μkat/L, cholesterol oxidase : 33,3 μkat/L ; peroxidase (horseradish): 334 μkat/L ; detergent ; preservative.

Cara Kerja : Alat dan program ready

Kadar LDL kolesterol diukur secara automatisasi pada panjang gelombang 600 nm. Hasil pemeriksaan dilaporkan dalam mg/dl.

Kalkulasi analit dengan faktor konversi :

mmol/L x 38,66 = mg/dl atau mg/dl x 0,0259 = mmol/L

3.7.4.3 Pemeriksaan Apolipoprotein B

Pemeriksaan ini dilakukan dengan metode immunoturbidimetric test, dengan alat . analyzer Cobas 6000 C 501.

Prinsipnya :

Human apolipoprotein B membentuk suatu endapan dengan anti serum spesifik yang ditentukan secara turbidimetrik di panjang gelombang 340 nm.


(52)

Reagen :

R1 : TRIS buffer : 50 mmol/L, pH 8,0; polyethylene glycol : 4,2%; detergent; pengawet dalam vial A (cairan).

SR : Anti- human apolipoprotein B antibody (domba); TRIS buffer : 100mmol/L, pH 8,0; pengawet dalam vial C (cairan)

Cara Kerja : Alat dan program siap

Kadar Apolipoprotein B diukur secara otomatik pada panjang gelombang 340 nm. Hasil pemeriksaan dilaporkan dalam mg/dL. Kalkulasi analit dengan faktor konversi : g/L x 35,7 = µmol/L, g/L x 100 = mg/dL, mg/dL x 0,357 = µmol/L.

Nilai target :

Perempuan : 0,60-1,17 g/L

n = 150 : 60-117 mg/dL atau 2.27-4.43 µmol/L Laki-laki : 0,66-1,33 g/L

n = 150 (66-133 mg/dL atau 2,50-5,04 µmol/L)

Sampel stabil : 1 hari 20-250C , 1 minggu 2-80C, 6 bulan pada -200C

3.7.4.4 Pemeriksaan HbA1c

Prinsip Pemeriksaan : Total konsentrasi Hb dan HbAIc ditentukan setelah hemolisis dari antikoagulan specimen darah secara keseluruhan.Total Hb di ukur secara kolorimeter, HbAIc diukur menggunakan alat Automatic Cobas 6000 C 501 system menggunakan monoclonal antibodies yang kemudian

ditambahkan partikel lateks. Antibodi berikatan dengan fragmen β-N –terminal dari HbAIc.


(53)

Sisa dari antibodi yang bebas kemudian beraglutinasi dengan polimer sintetik yang membawa multiple copies struktur β-N –terminal dari HbAIc. Perubahan di dalam kekeruhan berhubungan terbalik dengan jumlah ikatan glycopeptides dan kemudian diukur menggunakan turbidimetrically pada 552 nm.

3.7.5 Pemantapan Kualitas

Hasil dari suatu pemeriksaan laboratorium dapat berkualitas baik bila dilakukan pemantapan kualitas untuk mencegah terjadinya kesalahan dalam pemeriksaan. Untuk itu sebelum diakukan pemeriksan terlebih dahulu dilakukan kalibrasi alat.

Pemeriksaan yang baik apabila test tersebut memenuhi syarat teliti (precision), akurat (acuration) dengan batas nilai yang dikeluarkan oleh pabriknya (ada nilai targetnya). Ketepatan merupakan prasyarat dari ketelitian.

3.7.5.1 Kalibrasi Pemeriksaan Laboratorium

Untuk kalibrasi pemeriksaan Apo B dengan alat Cobas 6000 Analyzer, dilakukan dengan menggunakan control assay C.f.a.s (calibrator for automated system) lipid Cat. No. 12172623.

Kalibrasi ini berguna untuk menentukan konsentrasi standart pada kurva kalibrasi sehingga didapat kurva kalibrasi yang bersifat linier.

Kalibratornya dalam bentuk serbuk yang diencerkan dengan NaCl 0,9% yang digunakan sebagai kalibrasi nol yang dilaksanakan secara


(54)

otomatis oleh instumen. Selama penelitian kalibrasi dilakukan sekali pada waktu membuka reagen baru.

Grafik 3.1 Kalibrasi Apo-B

3.7.5.2 Pemantapan Kualitas Pemeriksaan Kadar Apo-B

Pemeriksaan Apo-B dilakukan dengan analyzer Cobas 6000 C 501 yang mengitung analite konsentrasi dari masing-masing sampel. digunakan assay control Precinorm L Cat. No 10781827. Pemantapan kualitas dilakukan dengan cara mengerjakan sample penelitian bersama-sama dengan assayed control. Selama penelitian, kontrol kualitas pemeriksaan ApoB dilakukan sebanyak 4 kali bersamaan dengan pemeriksaan sampel, dengan nilai target yang akan dicapai.


(55)

Tabel 3. Pemantapan Kualitas Pemeriksaan Kadar Apo B

No Tanggal Pemeriksaan

Kelompok Pemeriksaan

Nilai Kontrol (mg/dl)

Nilai Target (mg/dl)

1. 27-03-2013 N= 10 48 43.5 - 51.1

2. 10-04-2013 N=15 51 43.5 - 51.1

3 23-04-2013 N=18 46 43.5 - 51.1

4 26-06-2013 N=23 47 43.5 - 51.1

3.8. Batasan Definisi Operasional

1. Diabetes Melitus

Disebut DM apabila didapati gejala klinis dan pada pemeriksaan laboratorium didapatkan KGD puasa ≥126 mg / dl, KGD 2 jam PP ≥ 200 mg/dl.

2. Apolipoprotein B

Merupakan protein utama yang membentuk lipoprotein.

Apo B diukur berasal dari serum penderita DM dengan kadar gula darah terkontrol dan tidak terkontrol.

Sampel serum diambil setelah pasien berpuasa selama minimal 8-12 jam diukur dengan metode Imunoturbidimetri.

Nilai normal : laki-laki : 66-133 mg/dl Perempuan : 60-117 mg/dl


(56)

3. HbA1c

HbA1c (glycated hemoglobin) merupakan gold standard untuk

menentukan kontrol gula darah pada penderita DM. Apo B diukur berasal dari serum penderita DM dengan kadar gula darah terkontrol dan tidak terkontrol. Suatu DM dikatakan terkontrol baik bila kadar HbA1c ≤ 7 %, sedangkan DM tidak terkontrol bila HbA1c ˃ 7 %.27

3.9. Alur Penelitian

Subjek Penelitian Pasien Poliklinik ENDOKRINOLOGI RSUP

HAM

Anamnesa & Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan LAB KGD, Lipid Profil

DM Tipe 2

APO B

Eksklusi

1.Tidak bersedia ikut dalam penelitian 2.DM tipe 1

3.Gagal ginjal 4.Sirosis hati 5.Tiroidism

DM Tipe 2 terkontrol HbA1c, ≤ 7 %

DM Tipe 2 tidak terkontrol HbA1c, ˃ 7 %


(57)

BAB 4

HASIL PENELITIAN

Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui perbedaan kadar apo-B pada pasien DM tipe 2 dengan kadar gula darah (KGD) terkontrol dan tidak terkontrol, dilaksanakan mulai Mei 2013 sampai Juli dengan 2013. Subjek penelitian adalah penderita DM tipe 2 yang berobat ke Poliklinik Endokrinologi Departemen Penyakit Dalam RSUP Haji Adam Malik Medan, dengan kriteria diagnosa dari Perkeni tahun 2006. Pada subjek penelitian dilakukan anamnesa dan pemeriksaan laboratorium. Data tersebut dicatat didalam status khusus penelitian.

Subjek penelitian penderita DM tipe 2 dengan KGD terkontrol berjumlah 33 orang yaitu 16 orang laki-laki dan 17 orang perempuan dengan kisaran umur 42-65 tahun. Subjek penderita DM tipe 2 dengan KGD tidak terkontrol berjumlah 33 orang yaitu 18 orang laki-laki dan 15 orang perempuan dengan kisaran umur 47-65 tahun.

Tabel 4. Karakteristik Subjek Penelitian Pada Kedua Kelompok

Variabel DM Terkontrol (n=33) DM Tidak terkontrol (n=33) p Jenis kelamin (n,%)

Laki-laki Perempuan 16 (48.5) 17 (51.5) 18 (54.5) 15 (45.5)

Umur ( tahun) (x±SD) 54.09 ± 8.11 56.60 ± 5.57 0.147

Kolesterol total(x±SD) 190 ± 37,4 211,6 ± 39,4 0.026*

Trigliserida (x±SD) 144.3 ± 57,9 139,4 ± 69,8 0,756 LDL (x±SD) 131 ± 26,4 156 ± 36,4 0.002*

HDL (x±SD) 50 ± 12,8 53 ± 13 0,340 HbAIC (x±SD) 6.27 ± 0.54 9.39 ± 1.85 0.000* Apo B (x±SD) 100 ± 20,1 114,1 ± 23,5 0.011* *Uji kemaknaan dengan t-independent, bermakna jika p<0,05


(58)

Dari tabel diatas terlihat bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna kadar trigliserida diantara penderita DM tipe 2 KGD terkontrol dan tidak terkontrol dimana keduanya tidak menunjukkan keadaan hipertrigliseridemia, nilai rata-rata trigliserida DM tipe 2 dengan KGD terkontrol lebih tinggi dari DM tipe 2 KGD tidak terkontrol. Walaupun kadar HDL tidak berbeda bermakna tetapi kadarnya dibawah nilai normal (>65mg/dl). Nilai kolesterol dan LDL me- nunjukkan perbedaan bermakna diantara kedua subjek penelitian. Terdapat perbedaan bermakna kadar apo-B diantara penderita DM tipe 2 kadar gula darah terkontrol dan tidak terkontrol (p=0.011).

Gambar 4.1 Hubungan Apo-B dengan LDL DM Tidak Terkontrol

Hubungan antara nilai LDL dan apo-B pada penderita DM tipe 2 KGD tidak terkontrol diuji menggunakan korelasi pearson.

Dijumpai hubungan yang kuat dijumpai antara LDL dan apo-B dengan r: 0.8410, p: <0.0001 serta arah hubungan yang positif.


(59)

Gambar 4.2 Hubungan Apo-B dengan HbA1c pada DM Tidak Terkontrol

Hubungan yang bermakna (p:0.0184), juga dijumpai antara apo-B dengan HbA1c pada penderita DM tipe 2 tetapi dengan kekuatan hubungan lemah ( 0.2895 ).


(60)

BAB V PEMBAHASAN

Dari hasil beberapa penelitian dikatakan bahwasanya terdapat peningkatan kadar apo-B pada penderita DM tipe 2.54.55 Hammed dkk mendapatkan perbedaan bermakna nilai non kolesterol HDL diantara penderita DM tipe 2 KGD terkontrol dan tidak terkontrol.56 Martin dkk me-`nyatakan nilai apo-B lebih baik dari LDL dalam hubungan dengan terjadinya kalsifikasi arteri koroner pada penderita DM tipe 2.57 Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan nilai apo-B diantara penderita DM tipe2 dengan KGD terkontrol dan tidak terkontrol.

Pada tabel 4. terlihat perbedaan bermakna nilai total kolesterol, LDL dan apo-B diantara penderita DM tipe 2 KGD terkontrol dan tidak terkontrol, hal ini sejalan dengan penelitian dari Hammed dkk.56 Nilai total kolesterol meningkat pada DM tipe 2 dengan KGD tidak terkontrol disebabkan karena hiperglikemia merangsang lipogenesis melalui carbohydrate responsive element binding protein yang merupakan jalur tidak tergantung insulin, juga peningkatan aktifasi sterol regulatory element binding protein oleh asam lemak dari lipolisis.42.44 Nilai LDL pada DM tipe 2 dengan KGD tidak terkontrol disebabkan peningkatan pembentukan VLDL1 dan terjadinya glikasi apo-B LDL menyebabkan gangguan pembersihannya dari sirkulasi yang normalnya 3 hari menjadi 14 hari.44.58

Pada penderita DM terjadi hypertrigliseridemic hyper apoB, akan tetapi pada penderita DM tipe 2 KGD tidak terkontrol aktifasi enzim CETP dan hepatic lipase lebih besar dari DM KGD terkontrol, ini mendasari nilai


(61)

rata-rata TG DM tipe 2 KGD tidak terkontrol pada penelitian ini lebih rendah dari terkontrol.39,57 Dari 66 penderita DM tipe 2 pada penelitian ini hanya 10 (15%) penderita yang nilai TG nya > 200 mg/dl, hal ini juga didapati oleh Ahmad dkk dimana dari 86 penderita DM tipe 2, 64 (74%) nilai TG-nya 130 ± 40 mg/dl. Tetapi setelah dilakukan pengukuran TG setelah makan 59% mengalami peningkatan (251 ± 58 mg/dl).59 Peningkatan TG setelah makan ini di-sebabkan kompetisi kilomikron dan VLDL1 terhadap lipoprotein lipase.44

Pada penelitian ini nilai HDL mengalami penurunan disebabkan katabolisme yang meningkat oleh aktifasi CETP dan hepatic lipase. Nilai HDL tidak bermakna diantara pria dan wanita (tabel 4.) disebabkan penurunan estrogen pada wanita mempengaruhi sex hormone binding globulin.60

Nilai apo-B meningkat pada DM tipe 2 dengan KGD tidak terkontrol disebabkan peningkatan sintesis apolipoprotein B yaitu VLDL1, IDL, LDL dan small dense LDL. Hal ini terbukti dari hubungan antara LDL dan apo-B pada penelitian ini r: 0.8410, p: <0.0001 serta arah hubungan yang positif (grafik 4.1), Hal ini sesuai yang dijumpai oleh Ayaz K Mallick dkk dimana hubungan apo-B dengan LDL (p=0.001, r = 0.712).22

HbA1c berhubungan dengan hiperglikemia dan glikasi dari apo-B, walaupun terdapat hubungan bermakna antara apo-B dan HbA1c tetapi kekuatannya lemah (grafik 4.2), hal ini juga dijumpai oleh Hammed dkk yang mendapatkan nilai hubungan antara HbA1c dan non HDL kolesterol pada DM tipe 2 tidak terkontrol adalah ( p=0.000, r = 0.228 ).55 Hal ini didasari oleh pembentukan small dense LDL berhubungan dengan keadaan hipertrigliseridemia (VLDL1) sedangkan glikasi apo-B berhubungan dengan


(62)

scavenger reseptor pada makrofag.44,61 Peningkatan apo-B tidak terbatas pada penderita DM tetapi juga dapat dijumpai pada penderita metabolik sindrom.45,61

Small dense LDL mempunyai ukuran yang kecil (<250 A) dan densitas yang besar (1.044–1.060 g/ml) menyebabkan partikel ini lebih mudah masuk dan berikatan pada proteoglycan subendotel pembuluh darah.44,,61 Disamping glikasi asam amino lisin dari partikel apo-B, pada sub endotel pembuluh darah kolesterol ester dan phosphatidylcholine dari small dense LDL juga dapat mengalami oksidasi oleh peroksidase yang merupakan target scavenger reseptor makrofag.48

Terjadinya kalsifikasi arteri koroner berhubungan dengan peningkatan apo-B daripada LDL, hal ini telah dibuktikan oleh Martin dkk. Hal ini disebabkan nilai LDL pada penderita DM lebih rendah dari yang sebenarnya disebabkan variasi jumlah kolesterol pada small dense LDL.44,57


(63)

BAB VI

KESIMPULAN DAN SARAN

VI.A. Kesimpulan

1. Nilai apo-B lebih tinggi pada penderita DM tipe 2 dengan KGD tidak terkontrol daripada DM tipe 2 dengan KGD terkontrol.

2. Terdapat hubungan positif yang kuat antara apo-B dengan LDL pada penderita DM tipe 2 yang tidak terkontrol

3. Terdapat hubungan yang lemah antara apo-B dengan HbA1c pada penderita DM tipe 2 yang tidak terkontrol.

VI.B. Saran

1. Dianjurkan melakukan pemeriksaan apo-B pada penderita DM tipe 2 terutama dengan keadaan peningkatan trigliserida disertai LDL yang Normal.

2. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui hubungan antara nilai trigliserida, small dense LDL dan apo-B.


(64)

DAFTAR PUSTAKA

1. Sidartawan S. Diagnosa dan Klasifikasi Diabetes Melitus Terkini dalam Penatalaksanaan Diabetes Melitus Terpadu : .2007:17.

2. Wild S, Roglic G, Green A, et al. Global prevalence of diabetes, estimates for year 2000 and projection for 2030. Diabetes Care 2004 : 27; 1047-53.

3. Laakso M. Epidemiology of type 2 diabetes. In : Goldstein BJ. Type 2 Diabetes Melitus, Principles and Practice, 2nd ed. Informa Healthcare, USA 2008 : 1-13.

4. Djokomoeljanto R. Dyslipidemia in Diabetes : Why Should it be Treated Early? :2006.11.

5. Suyono S. DislipidemiaPada Diabetes. Endokrinologi Klinik 1990 : 36.

6. Carlson LA, Bottiger LE,

in the stockholm prospective study. 60.

7. Hulley SB, Rosenman RH, Bawol RD, Brand RJ. Epidemiology as a guide to clinical decisions in the association between triglyceride and coronary heart disease, N Engl J Med. 1980:19;302(25):1383-9.

8. Krauss RM. Low density Lipoprotein and coronary artery disease. Am J Cardiol. 1995 : 75.

9. McBride PE. Triglyceride and risk for coronary heart disease. JAMA.2007; 298.


(65)

10. Barter PJ, Ballantine CM, Carmena R, et al. Apo B vs cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapi : report of the thirty person/ten-country panel. J Intern Med.2006 ; 247,259

11. Sniderman AD, Williams K, McQueen MJ, et al, When is equel not equel? J Clin Lipidol .2010 ; 4: 83-8.

12. Faraj M, Messier L, Bastard JP, et al. Apolipoprotein B ; Predictor of inflammatory Status in postmenopause overweight and obese women. Diabetologia. 2006;46 : 1637.

13. Benn M, Nordestgaard BG, Jensen GB, et al, Improving prediction of ischemic cardiovascular disease in the general population using apolipoprotein B : The Copenhagen City Heart Study. Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol. 2007 ; 27; 661-70.

14. Chien, K. L, Apolipoprotein B and non-high density lipoprotein cholesterol and the risk of coronary heart disease in Chinese. J Lipid Res 2007;48:2499-505.

15. Ayaz K Mallick, Ravindra M, Vivek R Joshi P et al, A study on apo b100/apo a-1 ratio in uncontrolled type 2 diabetes mellitus. Inter jour of app biol and phar tech. 2011:2 ; 379-384

16. Maassen JA, 'T Hart LM, Van Essen E. Mitochondria diabetes : molecular mechanism and clinical presentation. Diabetes. 2004 ; 53 : S103-9.

17. and serum lipids profile in type 2 diabetic patients : HbA1c predicts dyslipidemia.


(66)

18. Khan HA, Clinical significance of HbA1c as a marker of circulating lipids in male and female type 2 diabetic patients. 44(4):193-200

19. Ravipati G, Aronow WS, Ahn C, et al. Association of hemoglobin A1c level with the severity of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes. Endocr J (2006) 53: 45-50.

20. Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia 2006. PB PERKENI, Jakarta 2006 : 1-47.

21. Bennet PH, Knowler WC. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Glucose Homeostasis. In: Joslin’s Diabetes Mellitus 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins, USA 2006 : 332-41.

22. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2010. Diabetes Care. 2010;33(Suppl 1), S11-S61.

23. Gustaviani R. Diagnosis dan Klasifikasi Diabetes Melitus. Dalam : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI Jakarta 2006 :1857-1859

24. Suyono S. Diabetes melitus di Indonesia. Dalam : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI Jakarta 2006 :1852-56.

25. Suyono S. Kecenderungan peningkatan jumlah penyandang diabetes. Dalam : Soegondo S, Soewondo P, Subekti I. Penatalaksanaan Diabetes Melitus Terpadu. Balai Penerbitan FKUI Jakarta 2004 : 1-4.


(1)

Penderita DM Tidak Terkontrol

No Nama Umur Sex

Lipid Profile HB A1C APO. B Chol

Total TG HDL LDL

1 MTM 64 1 257 72 71 186 12 127

2 SBK 56 2 220 194 48 166 7.6 107

3 YM 47 1 237 136 46 202 8.7 141

4 NML 50 2 213 136 57 151 9.2 100

5 SG 51 1 228 106 90 135 14.8 98

6 AGST 54 2 259 202 52 213 8.3 146

7 RT 63 1 147 109 35 107 8.8 89

8 TS 58 1 247 189 39 202 9.2 144

9 DJR 65 1 263 140 54 205 12.8 147

10 SN 63 2 227 94 76 165 9.8 112

11 NG 62 1 175 74 47 134 7.8 88

12 KAS 58 1 214 149 56 158 9.8 112

13 LM 64 2 155 111 68 109 11.4 119

14 RG 60 2 180 114 39 130 8.1 89

15 AA 64 1 184 124 42 130 7.4 96

16 RMS 47 2 221 131 59 159 7.7 113

17 MBB 58 1 239 114 55 180 7.8 126

18 CZM 55 2 169 239 31 74 10.6 80

19 PRN 58 2 276 103 83 204 11.5 125

20 KSM 64 1 263 159 51 212 8.4 152

21 IS 52 1 131 130 58 121 8.7 65

22 HS 49 2 177 106 50 127 7.8 108

23 AW 58 1 195 208 54 116 8.5 99

24 MG 61 1 213 120 38 152 7.2 107

25 RNW 49 2 196 135 45 150 7.7 104

26 GS 51 1 149 74 53 85 11.2 91

27 LM 59 2 274 333 49 195 11.3 163

28 SHS 57 1 176 67 59 117 8.8 95

29 RP 47 1 212 373 43 131 11.2 115

30 TEA 57 1 219 67 43 171 7.3 118

31 SPN 51 2 226 131 53 164 10.2 119

32 BS 62 2 250 81 55 189 7.7 160

33 RS 60 2 203 100 52 151 10.8 113


(2)

Lampiran 6

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

I. IDENTITAS

Nama : dr. Budi Darmanta Sembiring

Tempat/Tgl. Lahir : Medan, 22 Mei 1968 Suku/Bangsa : Batak Karo / Indonesia

Agama : Kristent Protestant

Alamat : Jl. Samanhudi No. 326 Binjai, Sumatera Utara

II. KELUARGA

Nama Istri : Tringani br Ginting, SST

Nama Anak : 1. Nidya Age Octabrina br Sembiring 2. Selly Yohana Primta br Sembiring

Nama Ayah : Cari Sembiring (Alm)

Nama Ibu : Piah Ukur br Brahmana

III. PENDIDIKAN

1. SD Markus Medan, Tahun 1981 2. SLTP Persiapan Medan,Tahun 1984 3. SMA Tunas Kartika 2 Medan, Tahun 1987


(3)

4. Fak.Kedokteran Universitas Methodist Indonesia, Tahun 1998 5. Mengikuti Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP. H. Adam Malik Medan mulai : 1 April 2009 s/d Sekarang.

IV. RIWAYAT PEKERJAAN

1. Dokter PTT RSUD Bungo, Kabupaten Bungo, Propinsi Jambi.Tahun 1998 - 2001

2. Dokter PNS Puskesmas Tempilang, Kecamatan Tempilang, Kapupaten Bangka, Propinsi Kep.Bangka Belitung, Tahun 2001 – 2003.

3. Dokter PNS Puskesmas Tanah Tinggi, Kecamatan Binjai Timur, Kota Binjai, Sumatera Utara, Tahun 2004 – Sekarang.

4. PPDS Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP. H. Adam Malik Medan, mulai : 5 Juli 2009 s/d Sekarang.

V. ORGANISASI

1. Anggota IDI (Ikatan Dokter Indonesia)

2. Anggota Muda PDS PATKLIN (Perkumpulan Dokter Spesialis Patologi Klinik) Cabang Medan.


(4)

VI. PARTISIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH

SEBAGAI PEMBICARA (Presentasi Poster): NASIONAL 1. Pertemuan Ilmiah Tahunan X PDS Patklin, Hotel Grand Aston

Pontianak , 22 September 2011.

Peserta :Presentasi Poster: Perbandingan Kadar Asam Urat Pada Prediabetes dan Diabetes Melitus Tipe 2

2. The Malacca Strain Hematology-Oncology Symposia. Hotel JW. Marriot Medan 08-09 Oktober 2011.

Peserta : Presentasi Poster : THE CONTENT OF FIBRINOGEN IN DIABETIC DISLIPIDEMIA

PELATIHAN/WORKSHOP

1. Symposium A Paradigm Change in The Hematology Laboratory Testing. Hotel Grand Aston Medan, 27 Juli 2010.

2. Workshop Biomolekuler : Pemeriksaan Biomolekuler dengan Teknil Lightcycler Realtime PCR, FK-USU Medan, 9 Agustus 2010.

3. Seminar Disseminated Intra-Vascular Coagulation and Anemia. Hotel Swiss Bell Medan, 13 Desember 2010.

4. Bridging The Clinical Pathology Sciences After 35 Years of Being The Education Centre in Indonesia, Hotel JW Mariot, Medan 01 Maret 2011.

5. Clinical Chemistry and Haematology Hemostasis Update. Hotel Inna Dharma Deli Medan, 17 September 2011.


(5)

6. The 7th PHTDI - Workshop: Hemophilia and Supportive Treatment in Cancer. Hotel JW Marriott – Medan, 7 Oktober 2011.

7. The 7th PHTDI - Workshop: Thalassemia and Blood Transfusion. Hotel JW Marriott – Medan, 7 Oktober 2011.

8. Workshop : Hemostasis. PKB Patologi Klinik - Regional Sumbagut. Santika Premiere Dyandra Hotel & Convention – Medan, 14 Mei 2012. 9. Workshop : Infectious Disease, . PKB Patologi Klinik - Regional

Sumbagut. Santika Premiere Dyandra Hotel & Convention – Medan, 14 Mei 2012

VII. JOURNAL ILMIAH SELAMA MENJALANI PENDIDIKAN 1. Prevalence of Megaloblastic Anaemia in a Paediatric Unit

2. Comparison of 24 – hour Urinary Protein and Protein – to – Creatinine Ratio in the Assessment of Proteinuria.

3. Microbiology of diabetic foot infections in a teaching hospital in Malaysia : a retrospective study of 194 case.

4. Apolipoprotein B in Type 2 diabetics — a cross sectional study in a tertiary care set-up

5. The role of mean platelet as a predicting factor of asymptomatic coronary artery disease

6. Antioxidant Function of Nitric Oxide Synthase in a Methicillin sensitive Staphylococcus Aureus

7. Serodiagnosis of dengue infection using rafid immunochromatography test in patients with probable dengue infection


(6)

VIII. TULISAN ILMIAH SELAMA MENJALANI PENDIDIKAN

1. Penelitian Pola Kuman dan Sensitivitas Antimikroba pada Kultur Urin di RSUP HAJI ADAM MALIK Medan Periode Januari – Juni 2010 2. Imunophatogenesis Marker Virus Hepatitis B

3. Gagal Jantung Kongestif

4. Pemantapan kualitas dibidang kimia klinik 5. Pemeriksaan Laboratorium Kelenjar Hipofise

6. Pemeriksaan Sitogenetik pada AML with Recurrent Genetic Abnormalities.

7. Glomerulonefritis Akut yang disebabkan Kuman Streptococcus Pyogenes