perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user 23
produksi sitokin anti inflamasi seperti IL-10. Glukokortikoid menyebabkan pergeseran dari respon Th1 ke respon Th2, dimana akan terjadi peningkatan produksi
IL-4, IL-10 dan IL-13 Ramirez, 1996. Glukortikoid mengurangi reaksi inflamasi dengan menurunkan ekspresi
molekul adhesi, menekan pengeluaran enzim proteolisis dan menghambat aktivitas cyclo-oxygenase dan sintesis nitric oxide. Penghambatan sintesis nitric oxide dan
aktivitas cyclo-oxygenase 2 tidak hanya menurunkan regulasi reaksi inflamasi tetapi juga memiliki efek positif pada hemodinamik dengan mengurangi produksi
vasodilator dan faktor pro-koagulan. Aksi utama glukokortikoid selama respon stres dapat dilihat pada tabel 2 Marik dan Zaloga, 2002.
Bila glukokortikoid digunakan untuk masa kerja yang singkat kurang dari 1 minggu maka jarang terjadi efek samping yang serius. Bila diberikan untuk waktu
beberapa bulan atau tahun, timbul supresi adrenal, sedangkan pemberian dengan dosis harian 100 mg kortisol atau lebih selama lebih dari 2 minggu akan terjadi
sindroma Cushing iatrogenik Medrol, 2005.
2.9.1 Steroid dalam tubuh
Secara konvensional aktivasi produksi kortisol timbul melalui aktivasi corticotropin releasing hormon-adrenocorticotropic hormon CRH-ACTH. CRH
hipotalamus mengaktifasi kelenjar pituitari untuk mengeluarkan ACTH yang selanjutnya akan memacu kortek adrenal untuk memproduksi kortisol dan
dehydroepiandrosterone. Sekresi CRH terjadi secara pulsatif dan ini diikuti oleh pengeluaran ACTH secara pulsatif. Sistem simpatis susunan syaraf pusat akan
menstimulasi hipotalamus untuk memproduksi CRH Marik dan Zaloga, 2002.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user 24
Kortisol bentuk kortikosteroid yang disekresi oleh kortek adrenal pada orang sehat tanpa stress mempunyai kadar diurnal sesuai dengan rangsangan kortikotropin
yang disekresi oleh kelenjar pituitaria. Sekresi kortikotropin dirangsang oleh Corticotropin Releasung Hormon CRH, di mana 10 dalam bentuk bebas. Pada
keadaan infeksi beratsepsis, trauma, luka bakar, dan operasi akan terjadi peningkatan sekresi kortisol akibat peningkatan sekresi hormon kortikotropin dan
CRH . Mekanisme feed back tidak bekerja maksimal sehingga variasi diurnal sekresi kortisol tidak normal. Gangguan pada mekanisme aksis hipotalamus-pituitari-adrenal
dikatakan disebabkan oleh banyaknya sitokin di dalam sirkulasi pada keadaan tersebut. Pada keadaan ini juga terjadi penurunan corticosteroid-binding globulin
CBG sehinggga kortisol bebas akan semakin tinggi. Proses inflamasi dikatakan dapat memecah ikatan CBG dengan kortisol oleh
enzim neutrofil elastase. Sitokin pro inflamasi juga dapat meningkatkan kortisol di jaringan karena sitokin ini dapat merubah metabolisme kortisol perifer dan
meningkatkan afinitas reseptor glukokortikoid terhadap kortisol. Tetapi tingginya kadar sitokin inflamasi pada sepsis secara langsung dapat menghambat sintesa
kortisol oleh adrenal. Pemberian terapi kortikosteroid jangka lama dapat menekan sekresi kortikotropin dan CRH akan menimbulkan atropi adrenal terutama jika
diberikan hidrokortison 30 mg sehari selama lebih dari 3 minggu. Pada keadaan kadar sitokin yang rendah dalam darah, jaringan akan lebih sensitif terhadap kortisol
dibandingkan dengan keadaan sitokin tinggi yang akan menyebabkan resistensi. Hal ini menandakan perlunya respon adrenal yang normal untuk dapat mengontrol
inflamasi. Hal ini sering disebut sebagai functional adrenal insufficiency atau relative adrenal insufficiency artinya walaupun kadar kortisol tinggi tetapi belum cukup
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user 25
untuk menekan proses inflamasi Marik dan Zaloga, 2002 ; Cooper dan Stewart, 2003.
Keadaan critical illness juga dapat menyebabkan gangguan respon dari kortisol. Keadaan tersebut disebabkan adanya gangguan dari aksis hipotalamus-
pituitari-adrenal, sehingga terjadi insufisiensi kortisol. Sintesis kortisol pada adrenal dapat mengalami kekurangan, hal ini disebabkan adanya infark pituitary, perdarahan
adrenal, septikaemia dan sepsis. Pada keadaan sepsis dimana terjadi peningkatan sitokin pro-inflamasi, dapat menghambat sintesis kortisol dari adrenal Guntur,2008.
Tes untuk menentukan terdapat respon atau tidak ada respon dilakukan tes dengan memberikan 250 µg kortikotropin stimulasi dan diabsorbsi selama 30-
60menit. Apabila terjadi peningkatan berarti masih dalam keadaan refrakter, tetapi sebaiknya penggunaan steroid tidak perlu menunggu hasil tes tersesbut Cooper dan
Stewart, 2003 Tes untuk menentukan terdapat respon atau tidak ada respon dilakukan tes dengan memberikan 250 µg kortikotropin stimulasi dan diabsorbsi
selama 30-60 menit.Apabila terjadi peningkatan berarti masih dalam keadaan refrakter, tetapi sebaiknya penggunaan steroid tidak perlu menunggu hasil tes
tersebut Cooper dan Stewart, 2003.
Tabel 2.4 Aksi Glukokortikoid Selama Respon Stres
Efek Kardiovaskuler - Menjaga tonus vaskluer
- Mengatur permeabilitas vaskuler - Meningkatkan sensitifitas vaskuler terhadap katekolamin
- Mengatur pengeluaran kalium dan potasium
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user 26
- Mengatur pengeluaran air - Meningkatkan sintesis dan afinitas reseptor
β adrenergik Efek Anti Inflamasi
- Mengurangi produksi sitokin pro inflamasi TNF- α, IL-1β, IL-6
- Meningkatkan sintesis sitokin anti inflamasi IL-10, IL-Ira - Menurunkan ekspresi molekul adhesi
- Menghambat sintesis kemokin - Menghambat sintesis phospholipase A2
- Menghambat sintesis cyclooxygenase-2 - Menghambat sintsesis nitric oxide Synthase
Efek Metabolik - Menstimulasi glukoneogenesis
- Menghambat ambilan glukosa di jaringan perifer - Menstimulasi glikogenolisis di hepar
- Aktivasi proses lipolisis
Dikutip dari : Marik dan zaloga, 2002 Titik tangkap pemberian kortikosteroid dosis rendah pada inflamasi adalah
mengurangi respon inflamasi sistemik, sebagai vasopressor, menghambat produksi sitokin pro inflamasi, menghambat produksi mediator-mediator inflamasi seperti
cyclooksigenase-2, menurunkan adhesi leukosit ke endotel Anane dan Caillon, 2003.
Kortikosteroid mampu memblok jalur inflamasi melalui sejumlah jalur. Antara lain kortikosteroid mampu menghambat produksi prostaglandin melalui i
induksi dan aktivasi annexin-1, ii induksi MAPK fosfatase-1, dan iii menekan transkipsi cyclooksigenase-2. Kortikostreroid juga dapat menghambat produksi
sitokin-sitokin pro inflamasi melalui penghambatan aktivasi NFKB. Rhen dan Cidlowski,2005
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user 27
MD MD
- -
2 2
CD14 CD14
LPS LPS
bp bp
TLR4 TLR4
My D88 My D88
TRAF6 TRAF6
IRAK IRAK
NF NF
- -
K K
B B
ENDOTOKSIN ENDOTOKSIN
M M
Φ Φ
Target Genes
TNF-
α
IL-6 IL-12
IL-1 IL-8
CYTOKINES
Guntur,2008;Sepsis Forum
TGF β-1
- Insulin Treatment - Metformin
- Low dos Kortikosteroid - Statin
- Oestrogen
Gambar 2.8 Titik tangkap steroid dosis rendah pada inflamasi dikutip dari : Guntur, 2008
Pemberian kortikosteroid dosis rendah dapat mengurangi respon inflamasi sistemik, sebagai vasopresor, menghambat produksi sitokin pro inflamasi,
menghambat produksi mediator-mediator pro inflamasi, dan menurunkan adhesi leukosit ke endotel Anane dan Cailon, 2003. Selain itu penggunaan kortikosteroid
mampu menurunkan ekspresi IL-6 dan iNOS sebagai pemicu apoptosis yang diinduksi oleh sejumlah rangsangan inflamasi Sorrels dan Sapolsky, 2007;Roth dan
Hanspeter, 2004, sehingga kortikosteroid dosis rendah akan menghambat ekspresi NF-KB maupun caspase Szabo dkk., 2002.
Dalam hubunganya dengan apoptosis, kortikosteroid menunjukkan efek berupa penekanan maupun potensiasi terhadap proses apoptosis. Kortikosteroid yang
dilepaskan selama inflamasi terlihat meningkatkan apoptosis timosit Moran dkk.,
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user 28
2005, yang dimediatori oleh induksi caspase-9 Oberholzer dkk., 2001. Sebaliknya kortikosteroid mempunyai efek anti apoptosis pada netrofil, sel epitel, dan fibroblas
Moran dkk., 2000 . Penggunaan klinik kortikosteroid sebagai anti inflamasi merupakan terapi
paliatif, dalam hal ini penyebab penyakit tetap ada hanya gejalanya yang dihambat. Sebenarnya hal inilah yang menyebabkan obat ini banyak digunakan untuk berbagai
penyakit, bahkan sering disebut live saving drug, tetapi juga mungkin menimbulkan reaksi yang tidak diingini. Karena gejala inflamasi ini sering digunakan sebagai dasar
evaluasi terapi inflamasi, maka pada penggunaan glukokortikoid kadang-kadang terjadi masking efek, dari luar penyakit nampaknya sudah sembuh tetapi infeksi di
dalam masih terus menjalar Guntur, 2004.
2.9.2 Metilprednisolon
