BAB 2 SINDROMA TREACHER COLLINS
Sindroma Treacher Collins, yang dikenal sebagai disostosis mandibulofasial dan Sindroma Franceschetti-Zwahlen-Klein, merupakan kelainan genetik yang
diturunkan secara autosomal dominan dan biasanya terjadi secara bilateral. Karakterisitik dari Sindroma Treacher Collins meliputi hipoplasia tulang wajah,
terutama mandibula dan tulang zigoma, celah palatum, fisur palpebra yang miring ke bawah dengan koloboma pada kelopak mata bawah dan kelainan bentuk telinga
bagian luar.
1,2,3,4
Gejala yang ditimbulkan bervariasi dari ringan sampai parah. Pada pasien dengan dismorfologi kraniofasial yang parah dapat terdeteksi sebelum
kelahiran dengan USG, sedangkan pasien dengan dismorfologi kraniofasial yang ringan, mungkin terdiagnosis pada saat lahir.
3,6
2.1 Definisi
Sindroma Treacher Collins adalah kelainan yang diturunkan secara autosomal dominan yang timbul akibat penyimpangan dalam perkembangan struktur wajah
selama morfogenesis histodiferensiasi antara 20 hari dan minggu ke-12 IU.
9,11
Walaupun pertama sekali dilaporkan oleh Thompson 1846, sindroma ini dikenal masyarakat karena Berry dan terutama Treacher Collins 1900, dokter mata Inggris,
melaporkan 2 kasus dan mendeskripsikan komponen penting sindroma ini. Franceschetti dan Klein 1944 menulis revisi yang ekstensif tentang deskripsi kasus
Universitas Sumatera Utara
dan mengemukakan istilah “disostosis mandibulofasial” yang dikenal dalam literatur.
3,11
2.2 Etiologi
Sindroma Treacher Collins merupakan gangguan perkembangan kraniofasial yang disebabkan kelainan genetik. Kelainan genetik ini dapat terjadi karena
diturunkan oleh orang tua ataupun mutasi baru.
3,12
Pertama, terjadinya Sindroma Treacher Collins sebagai hasil dari mutasi de novo 60 dari kasus.
2,3,4,10
Ini berarti bahwa kedua orang tua pasien menurunkan gen yang normal kepada anaknya dan terjadinya mutasi akibat perubahan salah satu
gen.
12,13
Kedua, jika salah satu dari orang tua menderita Sindroma Treacher Collins maka dapat diasumsikan bahwa penyebab terjadinya sindroma ini diperoleh dari gen
orang tua yang diturunkan secara autosomal dominan kepada anaknya 40 dari kasus.
2,3,4,10,11
Terdapat probabilitas 50 bagi anak untuk menderita Sindroma Treacher Collins apabila salah satu dari orang tua memiliki gen abnormal pada
kromosom autosomal.
5,7,12,13
Namun, dapat terjadi hambatan secara klinis untuk mengetahui apakah orang tua pasien menderita sindroma ini. Karena orang tua pasien
mungkin hanya mengalami gejala yang ringan sehingga tidak terdeteksi.
12
Universitas Sumatera Utara
Gambar 1. Kelainan yang diturunkan secara autosomal dominan,
T mewakili gen dominan, yang menyebabkan terjadinya Sindroma Treacher Collins; t mewakili gen
resesif yang merupakan gen normal
14
2.3 Patogenesis
Terjadinya Sindroma Treacher Collins disebabkan karena adanya mutasi dari gen TCOF1. Gen TCOF1 terpeta dalam kromosom band 5q31.3-33.3. Gen ini
mengkode protein treacle, yang diperlukan dalam perkembangan kraniofasial yang normal.
2,6
Mutasi tunggal pada gen ini mengakibatkan terminasi prematur dari produk protein The Treacher Collins Syndrome Collaborative Group, 1996; Wise, 1997.
6
Dixon 1996 meninjau gambaran klinis dan molekular Sindroma Treacher Collins, dari total 20 mutasi gen TCOF1, 2 diantaranya merupakan mutasi nonsense,
5 terjadi insersi, 11 terjadi delesi, dan 2 terjadi mutasi penyambungan. Keseluruhan mutasi diamati menyebabkan terminasi kodon yang prematur, sehingga terjadi
Universitas Sumatera Utara
haploinsufisiensi dimana hal ini sebagai mekanisme molekular yang mendasari terjadinya sindroma ini. Menurut Dixon, selama perkembangan embrio, treacle
dinyatakan berada pada level puncak dalam lengkung brakhial pertama dan kedua.
6,9
Gambar 2. Dasar perkembangan anomali kraniofasial Sindroma Treacher Collins
2
2A.Pewarnaan Skeletal pada embrio tipe liar, 2B. Pewarnaan Skeletal pada embrio yang terkena STC menunjukkan keparahan hipoplasia frontonasal, 2C. Terjadi migrasi neural-
crest pada embrio tipe liar, 2D. Terjadi pengurangan populasi sel neural-crest yang parah pada embrio yang terkena STC, 2E. Pewarnaan untuk melihat apoptosis pada embrio tipe
liar menunjukkan rendahnya level kematian sel endogen, 2F. Pewarnaan untuk melihat apoptosis pada embrio yang terkena STC menunjukkan peningkatan tingkat kematian sel ,
2G. Pewarnaan untuk melihat proliferasi embrio tipe liar, 2H. Pewarnaan untuk melihat proliferasi yang terkena STC menunjukkan penurunan proliferasi sel, 2I. Pewarnaan untuk
melihat ribosom pada embrio tipe liar, 2J. Pewarnaan untuk melihat ribosom pada embrio yang terkena STC menunjukkan kekurangan biogenesis ribosom
Sel neural crest adalah populasi sel yang multipoten, stem dan progenitor, dibentuk dalam ektoderm neural pada batas dengan ektoderm non-neural sepanjang
sumbu tubuh selama awal embriogenesis. Sel neural crest menjalani sebuah transisi ephitelial-mesenkimal dan di region kranial, sel-sel ini dideliminasi dari ektoderm
neural dan bermigrasi ke jarak yang luas ke perifer wajah, menjadi tulang rawan, tulang, jaringan ikat dan jaringan saraf perifer di kepala. Kebanyakan kelainan
Universitas Sumatera Utara
kraniofasial diperkirakan disebabkan oleh defek pada pembentukan, proliferasi, migrasi dan atau diferensiasi dari sel neural crest kranial Gambar 2.
2,10
Treacle merupakan protein yang sangat sederhana yang dikode oleh TCOF1 dan berperan dalam biogenesis ribosom serta mengatur kelangsungan hidup
neuroepithelial dan proliferasi sel neural crest. Haploinsufisiensi TCOF1 mengurangi
biogenesis ribosom yang diukur dengan produksi 28s subunit dalam neuroepithelial dan sel neural crest, dimana defisiensi biogenesis ribosom berhubungan dengan
kurangnya proliferasi dalam sel neural crest dan sel neuroepithelial yang diamati pada mutan TCOF1. Akibat kekurangan biogenesis ribosom yang tidak dapat
mengimbangi kebutuhan seluler dan metabolik dari populasi sel yang berproliferasi tinggi, menyebabkan terjadinya aktivasi p53. Stabilisasi p53 mengaktifkan banyak
gen efektor proapoptotik, seperti Ccng1, Trp53inp1, Noxa, Perp dan Wig1, dalam neuroepithelium, yang secara kolektif bertanggungjawab terhadap tingginya tingkat
kematian jaringa n tertentu yang diamati dalam patogenesis Sindroma Treacher Collins.
2,10
Korelasi langsung antara stabilisasi nuklear protein p53, aktivasi transkripsi gen p53 dependent, dan induksi apoptosis neuroepithelial menunjukkan defisiensi
yang diamati dalam migrasi sel neural crest pada Sindroma Treacher Collins. Dari percobaan yang dilakukan, diketahui penghambatan p53 secara genetik berhasil
menghambat apoptosis neuroepithelial yang terjadi tanpa mengubah biogenesis ribosom yaitu dengan menghambat p53 secara genetik dan khemis, aktivitas Ccng1
diblok dan mengembalikan populasi migrasi sel neural crest dan mencegah
Universitas Sumatera Utara
hipoplasia kraniofasial dan menghasilkan perkembangan kraniofasial yang normal setelah dilahirkan.
2
Gambar 3. A. Gambar kiri menunjukkan perkembangan neuroepithelium yang normal, gambar tengah menunjukkan apoptosis neuroepithelium dan pengurangan
pembentukan dan migrasi sel neural crest, gambar kanan menunjukkan penghambatan p53 dan migrasi sel neural crest yang normal, B. Diagram alir yang menunjukkan
patogenesis terjadinya Sindroma Treacher Collins.
2
2.4 Manifestasi Klinis
