MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI N-HEKSANOIL SALISILAMIDA
SKRIPSI
FIRDHA ANITA YULIANTI
MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI
N-HEKSANOIL SALISILAMIDA
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2013
SKRIPSI
FIRDHA ANITA YULIANTI
MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI
N-HEKSANOIL SALISILAMIDA
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2013
i
Lembar Pengesahan
MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI
N-HEKSANOIL SALISILAMIDA
SKRIPSI
Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada
Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Malang
2013
Oleh :
FIRDHA ANITA YULIANTI
NIM : 09040084
Disetujui Oleh :
Pembimbing I
Pembimbing II
Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt., MS.
NIP. 19571006 198503 1 003
ii
Engrid Juni Astuti, S. Farm., Apt.
NIP.
Lembar Pengujian
MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI
N-HEKSANOIL SALISILAMIDA
SKRIPSI
Telah Diuji dan Dipertahankan di Depan Tim Penguji
pada 27 Juli 2013
Oleh :
FIRDHA ANITA YULIANTI
NIM : 09040084
Disetujui Oleh :
Penguji I
Penguji II
Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt., MS.
NIP. 19571006 198503 1 003
Penguji III
Drs. H. Achmad Inoni, Apt.
NIP. 0020124205
Engrid Juni Astuti, S. Farm., Apt.
NIP.
Penguji IV
Dra. Uswatun Chasanah, M. Kes., Apt.
NIP. 114.0704.0448
iii
KATA PENGANTAR
Alhamdulillahhirobbil‘alamiin puji syukur ke hadirat Allah SWT atas
segala karunia serta limpahan rahmat-Nya, sehingga saya diridhoi untuk dapat
menyelesaikan skripsi yang berjudul Modifikasi Struktur Salisilamida Menjadi
N-Heksanoil Salisilamida guna memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana
Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas
Muhammadiyah Malang.
Perkenankanlah Saya mengucapkan terima kasih dan penghargaan yang sebesarbesarnya kepada :
1. Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt. selaku pembimbing utama
atas seluruh kesabaran, kasih sayang, dan ketelatenan yang telah diberikan
untuk membimbing serta memberikan dorongan moril sehingga skripsi ini
dapat terselesaikan dengan baik.
2. Ibu Engrid Juni Astuti, S. Farm., Apt. selaku pembimbing serta yang telah
tulus dan sabar membimbing serta memberikan dorongan moril sehingga
skripsi ini dapat terselesaikan dengan baik.
3. Bapak Drs. H. Achmad Inoni, Apt. selaku dosen penguji yang telah tulus
ikhlas dan penuh kesabaran untuk membimbing dan memberikan
dorongan moril serta banyak masukan pada penulisan maupun saat
pengerjaan skripsi ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik.
4. Ibu Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes., Apt selaku dosen penguji yang telah
memberikan saran dan masukan membangun untuk perbaikan skripsi ini.
5. Ibu Tri Lestari Handayani, S. Kep. Ners, Sp. Mat. selaku Dekan Fakultas
Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang akan fasilitas yang
telah diberi sehingga skripsi ini dapat terselesaikan
6. Bapak ibu jajaran dosen dan staf karyawan Program Studi Farmasi
Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan dukungan
serta memfasilitasi pengerjaan skripsi ini.
7. Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes., Apt selaku Ketua Program Studi
Farmasi Fakultas Ilmu kesehatan Univesitas Muhammadiyah Malang yang
iv
telah memberikan fasilitas dan dukungan serta kesempatan untuk dapat
menyelesaikan tugas akhir skripsi ini.
8. Ibu Sovia Aprina Basuki, S. Farm., Apt. selaku kepala Laboratorium
Kimia
Terpadu
Universitas
Muhammadiyah
Malang
yang
telah
memfasilitasi dan memberikan kemudahan terselesaikannya skripsi ini.
9. Universitas Brawijaya Malang dan mas Tegar dari ITD Kampus C Unair
Surabaya akan bantuannya dalam pengujian IR dan H-NMR sehingga
skripsi ini dapat terselesaikan dengan baik.
10. Kedua orangtua saya yang paling saya sayangi dan hormati, khususnya
ibunda tercinta yang selalu menguntai doa, mengulurkan cinta & kasih
sayang, memberikan pengorbanan sepanjang hidup beliau, dan pastinya
perhatian, dorongan, juga semangat yang begitu kuat untuk anaknya
sehingga skripsi ini dapat terselesaikan dengan penuh perjuangan. Untuk
yang tidak menemani tapi selalu tertanam dalam hati, karya ini adinda
persembahkan untukmu (Alm.) Ayahanda yang masih dan tetap akan
selalu kucinta.
11. Adikku satu-satunya tersayang, yang walaupun menjengkelkan, saya yakin
turut berupaya mendoakan agar skripsi ini terselesaikan dengan baik.
12. Teman-teman team skripsi kimia medisinal yang telah bekerja keras, jatuh
bangun bersama. We have to remember this moment guys! Onha, Artabah,
Aty, Gaya, Tika, Eka, Retno, Khair, Rezki, Rizal, dan Mirza.
13. For you FELOGA-AR- (Firdha/saya sendiri, Eka, Lita, Onha, Gaya, Aty,
Aminah, Rezki), terimakasih supportnya, kasih sayangnya, semua momen
yang tak terlupa, dan kebersamaannya. Thanks for everything.
14. Mas Muchlis terimakasih, pengajarannya tentang kimia organik,
farmakokinetik-farmakodinamik, kimed, dll, terimakasih pula atas kasih
sayangnya, kesabarannya menghadapi adinda.
15. Teman-teman angkatan 2009, terima kasih atas kebersamaan yang akan
kita kenang.
v
16. Mbak Susi & Mas Ferdi selaku Laboran Kimia Terpadu PS. Farmasi atas
semua waktu yang sudah diluangkan untuk saya, segala bantuannya dalam
memfasilitasi pengerjaan skripsi ini.
17. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu yang telah
membantu kelancaran skripsi ini.
Kesempurnaan hanya milik Allah SWT dan segala kesalahan sepenuhnya
dari manusia. Dengan segala kerendahan hati, penulis menyadari bahwa
penyusunan skripsi ini masih jauh dari kesempurnaan. Untuk itu penulis
mengharapkan masukan baik kritik maupun saran dari semua pihak. Akhir kata
semoga skripsi ini dapat bermanfaat baik bagi ilmu pengetahuan maupun para
pembaca.
Malang, 26 Juli 2013
Penulis
vi
RINGKASAN
Modifikasi struktur kimia telah banyak dilakukan dengan tujuan
diantaranya untuk mendapatkan senyawa dengan aktivitas yang lebih baik,
keselektivan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkin
dan kenyamanan yang lebih besar. Salisilamida merupakan salah satu golongan
OAINS ini mula kerjanya cepat dan toksisitasnya juga relatif lebih rendah
dibandingkan OAINS lainnya. Akan tetapi Salisilamida mengalami first past
metabolism dalam mukosa usus sehingga hanya sedikit yang masuk kedalam
sirkulasi sebagai zat aktif. Selain itu, durasinya pendek yang artinya Salisilamida
cepat dimetabolisme dari tubuh sehingga efek pereda nyeri yang dihasilkan
sangatlah singkat. Oleh karena alasan tersebut, diupayakanlah suatu modifikasi
struktur Salisilamida yaitu dengan menambah suatu gugus asil kedalam struktur
Salisilamida untuk meningkatkan aktivitasnya.
Modifikasi struktur Salisilamida dilakukan dengan cara mereaksikan
Salisilamida dengan Heksanoil klorida melalui reaksi asilasi menggunakan reaksi
Schotten-Baumann yang dimodifikasi. Pertama gugus amin dari Salisilamida akan
bertindak sebagai nukleofil kemudian menyerang gugus C karbonil dari Heksanoil
klorida sehingga terbentuklah senyawa N-Heksanoil Salisilamida. Selanjutnya
senyawa diuji kemurniannya yaitu dengan uji Kromatografi Lapis Tipis (KLT)
dan Titik lebur, serta diidentifikasi strukturnya menggunakan instrument
Spektrofotometer UV, IR, spektrometer 1H-NMR.
Senyawa hasil modifikasi yang diperoleh secara organoleptis berbentuk
padat berupa kristal hablur, berwarna putih, dan tidak berbau dengan persentase
hasil sebesar 0,68%. Berdasarkan uji kromatografi Lapis Tipis menggunakan tiga
eluen yaitu Kloroform-Etil asetat (3:7), N-Heksan-Metanol-Aseton (6:1:3), dan NHeksan-Metanol-Kloroform (6:1:3) terlihat noda tunggal dan berbeda nilai Rf
antara senyawa hasil modifikasi dengan Salisilamida sebagai senyawa induk. Pada
pemeriksaan Titik Lebur pemeriksaan jarak lebur menggunakan Meltingting Point
Stuart didapatkan rentang jarak lebur 134-135°C yang juga berbeda dari senyawa
induk. Identifikasi struktur menggunakan spektrofotometer UV-Vis didapatkan
puncak serapan maksimum pada pada panjang gelombang 297 & 231 nm,
kemudian dengan spektrofotometer IR dapat dilihat gugus fungsi -C=O tampak
pada bilangan gelombang 1679,88 dan 1614,31 cm-1, dan gugus fungsi N-H pada
bilangan gelombang 3188,11 cm-1, dan terakhir identifikasi struktur menggunakan
spektrometer 1H-NMR didapatkan bahwa senyawa memiliki 17 atom H.
Berdasarkan hasil analisis kualitatif dan kuantitatif tersebut di atas dapat
disimpulkan bahwa senyawa hasil modifikasi merupakan senyawa yang
diharapkan yaitu N-Heksanoil Salisilamida.
vii
ABSTRACT
Salicylamide is one of NSAID class that have weak therapeutic effect of
analgesic and antipyretic. Therefore, a novel Salicylamide derivative was
synthesized by modified Schotten-Baumann’s method on asilation reaction.
Reaction between Salicylamide and Hexanoyl chloride for 2 hours to produce NHexanoyl Salicylamide. Target compound purified by recrystalisation. The purity
was identified using Thin Layer Chromatography (TLC) & melting point test. The
yield percentage of target compound was 0,68%. Purified compound characterized
and identified by spectrometer 1HNMR, spectrofotometer FTIR KBr and UV.
Product compound form white crystal with melting range about 134-135oC.
Spectra of 1HNMR and FTIR KBr showed that pure N-Hexanoyl Salicylamide
was successfully synthesized.
Keyword: Salicylamide, N-Heksanoyl Salicylamide, Schotten-Baumann
viii
ABSTRAK
Salisilamida merupakan salah satu golongan OAINS yang kerja
analgesik-antipiretiknya lemah. Oleh karena itu, turunan Salisilamida, NHeksanoil Salisilamida telah disintesis dengan menggunakan metode SchottenBaumann yang dimodifikasi melalui reaksi asilasi. Salisilamida direaksikan
dengan Heksanoil klorida untuk bisa mendapatkan senyawa N-Heksanoil
Salisilamida. Senyawa hasil reaksi dimurnikan dengan rekristalisasi. Uji
kemurnian dilakukan dengan Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan uji titik lebur.
Persentase senyawa hasil yang didapat sebesar 0,68%. Senyawa hasil reaksi yang
murni diidentifikasi dengan spektrometer 1HNMR, spektrofotometer FTIR KBr
dan UV. Senyawa hasil berbentuk kristal berwarna putih dengan rentang titik
lebur antara 134-1350C. Berdasarkan spektra dari 1HNMR dan FTIR KBr
menunjukkan bahwa N-Heksanoil Salisilamida yang murni telah berhasil
disintesis.
Kata kunci: Salisilamida, N-Heksanoil Salisilamida, Schotten-Baumann
ix
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL........................................................................................
i
LEMBAR PENGESAHAN .............................................................................
ii
LEMBAR PENGUJIAN ..................................................................................
iii
KATA PENGANTAR .....................................................................................
iv
RINGKASAN ..................................................................................................
vii
ABSTRAK
..................................................................................................
viii
ABSTRAK .......................................................................................................
ix
DAFTAR ISI ..................................................................................................
x
DAFTAR TABEL ...........................................................................................
xiii
DAFTAR GAMBAR .......................................................................................
xiv
DAFTAR LAMPIRAN ....................................................................................
xv
BAB I PENDAHULUAN .............................................................................
1
1.1 Latar Belakang .........................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ....................................................................
3
1.3 Tujuan Penelitian ......................................................................
3
1.4 Manfaat Penelitian ....................................................................
3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ....................................................................
5
2.1
Tinjauan Umum Tentang Nyeri ...............................................
5
2.1.1 Definisi Nyeri ..................................................................
5
2.1.2 Klasifikasi Nyeri ............................................................
6
2.1.3 Reseptor Nyeri ................................................................
6
2.1.4 Mediator Nyeri ...............................................................
7
2.1.5 Mekanisme Penghantaran Nyeri ....................................
8
2.2 Terapi Nyeri..............................................................................
9
2.2.1 Terapi Non-Farmakologi.................................................
10
2.2.2 Terapi Farmakologi .........................................................
10
2.3 Tinjauan Senyawa Salisilamida ...............................................
13
2.4 Tinjauan Senyawa Heksanoil klorida ......................................
14
x
2.5 Tinjauan Mekanisme Reaksi Asilasi ........................................
15
2.6 Tinjauan Uji Kemurnian & Identifikasi Struktur .....................
15
2.6.1 Tinjauan Jarak Lebur ......................................................
15
2.6.2 Tinjauan Kromatografi Lapis Tipis.................................
16
2.6.3 Tinjauan Spektrofotometer UV-Vis ................................
16
2.6.4 Tinjauan Spektrofotometer Inframerah (IR) ...................
17
2.6.5 Tinjauan Spektrometer Resonansi Magnetik Inti
(1H-NMR) .......................................................................
17
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ..........................................................
19
3. 1
Kerangka Konseptual penelitian...............................................
19
3. 2
Skema Kerangka Konseptual Penelitian ..................................
21
BAB IV METODOLOGI PENELITIAN.........................................................
22
4.1
Bahan Penelitian .......................................................................
22
4.2
Alat Penelitian ..........................................................................
22
4.3
Tempat Penelitian .....................................................................
22
4.4
Waktu Penelitian ......................................................................
23
4.5
Metode Penelitian .....................................................................
23
4.5.1 Prosedur Modifikasi Struktur Salisilamida dan
Heksanoil klorida ............................................................
23
4.5.2 Kerangka Operasional .....................................................
24
4.5.3 Analisis Senyawa Hasil Modifikasi ...............................
24
4.5.4 Identifikasi Struktur Senyawa N-Heksanoil Salisilamida
25
BAB V HASIL PENELITIAN.........................................................................
26
5.1
Senyawa Hasil Modifikasi ........................................................
26
5.2
Analisis Senyawa Hasil Modifikasi..........................................
26
5.2.1 Pemeriksaan Organoleptis ...............................................
26
5.2.2 Pemeriksaan Kemurnian Senyawa ..................................
26
Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Modifikasi ......................
28
5.3
5.3.1 Identifikasi Senyawa Hasil Modifikasi dengan
Spektrofotometer UV ......................................................
5.3.2 Identifikasi Senyawa Hasil Modifikasi dengan
xi
28
Spektrofotometer IR .......................................................
29
5.3.3 Identifikasi Senyawa Hasil Modifikasi dengan
Spektrometer Resonansi Magnet Inti (1H-NMR) ...........
31
BAB VI PEMBAHASAN ................................................................................
35
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................
40
7.1
Kesimpulan ...............................................................................
40
7.2
Saran .........................................................................................
40
DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................
41
LAMPIRAN .......... ........................................................................................
43
xii
DAFTAR TABEL
Gambar
Halaman
V.1 Hasil pemeriksaan organoleptis senyawa hasil Modifikasi ..................... 26
V.2 Hasil pemeriksaan jarak lebur senyawa asetaminofen dan senyawa
hasil Modifikasi ....................................................................................... 26
V.3 Harga Rf senyawa asetaminofen dan hasil modifikasi dalam tiga
macam fase gerak ....................................................................................
27
V.4 Panjang gelombang senyawa hasil modifikasi dalam pelarut metanol
pada spektra ultraviolet ...........................................................................
27
V.5 Karakteristik spektra inframerah senyawa Salisilamida dan senyawa
hasil modifikasi .......................................................................................
31
V.6 Karakteristik spektra 1H-NMR senyawa Salisilamida ...........................
33
V.7 Karakteristik spektra 1H-NMR senyawa hasil modifikasi....................... 34
xiii
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
2.1
Skema hantaran nyeri nosiseptif....................................................... 9
2.2
Jalur biosintesis prostaglandin & mekanisme penghambatan
obatnya …......................................................................................... 12
2.3
Salisilamida....................................................................................... 13
2.4
Heksanoil klorida.............................................................................. 14
3.2
Skema kerangka konseptual.............................................................. 21
4.1
Bagan kerangka operasional............................................................. 24
5.1
Spektrum ultraviolet senyawa induk (Salisilamida) dalam metanol 28
5.2
Spektrum ultraviolet senyawa hasil modifikasi dalam metanol…… 29
5.3
Spektrum inframerah Salisilamida dalam pellet KBr....................... 30
5.4
Spektrum inframerah senyawa hasil modifikasi dalam pellet KBr.. 30
5.5
Spektra 1H-NMR senyawa Salisilamida dengan pelarut DMSO-D6 32
5.6
Spektra 1H-NMR senyawa hasil modifikasi dengan pelarut
DMSO-D6......................................................................................... 33
6.1
Struktur kimia senyawa N-Heksanoil Salisilamida........................... 39
xiv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1
Surat Pernyataan.........................................................................
43
2
Daftar Riwayat Hidup.................................................................
44
3
Perhitungan Persentase Hasil Modifikasi Senyawa Salisilamida
Menjadi N-Heksanoil Salisilamida.............................................. 45
xv
DAFTAR PUSTAKA
Anonim.1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Departemen Kesehatan
Republik Indonesia.
Anonim, 2012. Material Data Sheet of Hexanoyl chloride. [online] ada di:
http://www.sigmaaldrich.com/ [diakses pada 02 Juni 2013].
Baumann, TJ. 2002. Pain Management. In: Dipiro, J.T., Talbert, R. L., Yee, G.C.,
Matzke,
G.R.,
Wells
B.G.,
Posey,
L.M.,
Pharmacotherapy
A
Pathophysiology Approach. 5th Edition. Book 2. New York: Mc Graw Hill
Companies, Inc. p. 1103
Bresnick, S. 2004. Intisari Kimia Organik. Jakarta: Hipokrates
Dewoto, HR. 2011. Analgesik Opioid dan Antagonis. Dalam: Ganiswarna, SG.
(Eds.). Farmakologi dan Terapi Edisi5. Jakarta: Bagian Farmakologi
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Fessenden, RJ., Fessenden, JS. 1999. KiniaOrganik. Diterjemahkan oleh A. H.
Pudjatmaka. Jilid I, Edisi ke-3. Erlangga, Jakarta
Fields., Martin. 1995. Prinsip-prinsip Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: EGC.
Ganong, WF. 1999. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta: EGC.
Guyton, AC., Hall, JE. 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteranedisi 11. Jakarta:
EGC.
Katzung, BG. 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta: EGC.
Mutschler, E. 1991. Dinamika Obat. Buku Ajar Farmakologi dan Toksikologi,
Terj. Mathilda B dkk, Edisi ke-5, penerbit ITB, Bandung.
Neal, MJ. 2005. At a Glance FARMAKOLOGI MEDIS edisi 5. Jakarta: Erlangga
Patrick, GL. 1995. An Introduction To Medicinal Chemistry. United States:
Oxford University Press.
Pine, SH. Hendricson, JB., Cram, DJ., and Hammond, GS. 1988. Kimia Organik
II. Terjemahan: Roehyati, J., Susanti, W., terbitan keempat. Bandung: ITB
Press.
xvi
Priyanto. 2008. Farmakologi Dasar: Untuk Mahasiswa Keperawatan dan
Farmasi. Depok: Lembaga Studi dan Konsultasi Farmakologi.
Prof. Nadendla., RR. 2005. Principles of Organic Medicinal Chemistry. New
Delhi: New Age International (P) Limited Publishers.
Pudjono., Joyce., Jung, C. 2002. Sintesis dibenzoil resorsinol dari benzoil klorida
dan resorsinol Melalui Modifikasi Metode Schotten-Baumann. 5 (1).
Yogyakarta: SIGMA.
Purwanto., Susilowati, R. 2000. Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika.
Dalam: Siswandono., Soekardjo, B (Eds.). Kimia MedisinalEdisi 2.
Surabaya: Airlangga University Press.
Rohman, A., Gandjar, IG. 2012. Analisis Obat Secara Spektrofotometri dan
Kromatografi. Yogyakarta: Pustaka Pelajar.
Silverstein, RM., Kiemle, DJ. Webster FX. 2005 Spectrofotometric Identification
of Organik Compound. Seventh Edition. New York: John Willey and
Sons.
Siswandono. 2000. Metode Modifikasi Struktur Molekul Obat. Dalam:
Siswandono., Soekardjo, B (Eds.). Kimia Medisinal Edisi 1. Surabaya:
Airlangga University Press.
Smith, Janice. 2002. Organic chemistry. Taylor and francis group, LLC, Boca
Raton, FL,USA.
Sutrisno. 2010. Buku Ajar Instrumen Analisis Obat. Malang: UM Press.
Sweetman, SC. 2009. Martindale: The Complete Drug Reference. Thirty-sixth
Edition. London: Pharmaceutical Press.
Tjay, TH., Kirana, R. 2002. Obat-Obat Penting: Khasiat, Penggunaan, dan Efek
Sampingnya, Edisi Kelima. Jakarta: PT. Elex Media Komputindo.
Vogel, AI. 1986. A Text Book of Practical Chemistry Including Qualitative
Organic Analysis. 4th Ed. London: English Book Society and Longman
Green & Co Ltd.
Watson, DG. 2009. Analisis Farmasi Edisi 2. Jakarta: Kedokteran Jakarta.
Wilmana, PF. 2011. Analgesik-Antipiretik Analgesik Anti Inflamasi Nonsteroid
dan Obat Pirai. Dalam: Ganiswarna, SG. (Eds.). Farmakologi dan Terapi
xvii
Edisi 5. Jakarta: Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia.
xviii
BAB I
PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Setiap orang pasti pernah mengalami perasaan nyeri. Nyeri merupakan
suatu gejala klinik yang berupa perasaan sensoris dan emosional yang tidak enak
berkaitan dengan kerusakan jaringan. Keadaan psikis sangat mempengaruhi nyeri,
contohnya saat seseorang dalam keadaan emosi dapat memperhebat rasa nyeri.
Setiap individu memiliki ambang toleransi nyeri yang berbeda-beda (Tjay &
Rahardja, 2002). Pada umumnya ketika terjadi nyeri ringan maupun sedang
digunakan analgesik untuk mengurangi perasaan nyeri.
Analgesik merupakan zat yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat
secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa menghilangkan
kesadaran. Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgesik dibagi
menjadi dua golongan yaitu analgesik narkotik dan non narkotik (analgesikantipiretik). Analgesik narkotik dapat menekan sistem saraf pusat secara selektif,
digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang sedang sampai berat seperti pada
penderita kanker, serangan jantung akut, paska operasi dan kolik usus ataupun
ginjal. Bekerja dengan menduduki nosiseptor dalam otak dan spinal chord,
rangsangan reseptornya juga bisa menimbulkan efek eforia dan perasaan
mengantuk. Analgesik non narkotik sering disebut analgesik-antipiretik atau obat
anti inflamasi non steroid (OAINS). Bekerja pada perifer dan sentral sistem saraf
pusat. Obat golongan ini digunakan untuk mengatasi nyeri ringan sampai sedang,
menurunkan suhu badan, dan sebagai antiradang (Purwanto & Susilowati, 2000).
Seperti kita ketahui bahwa golongan OAINS mempunyai beberapa efek
samping yang timbul bersamaan dengan penggunaan obat. Salisilat contohnya,
memiliki aktivitas analgesik-antipiretik dan antirematik. Tetapi, tidak digunakan
secara oral karena terlalu toksik (Purwanto & Susilowati, 2000). Guna
meningkatkan efek farmakologis dari salisilat dan mengurangi efek sampingnya,
dilakukan modifikasi struktur dari salisilat. Salah satunya adalah dengan
mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam, ester atau amida.
1
2
Contohnya adalah bentuk ester dari salisilat yang banyak dikenal dengan aspirin
(Acidum Salicylic Acid/ASA).
Modifikasi struktur kimia telah banyak dilakukan dan menghasilkan
berbagai senyawa turunan, dengan tujuan diantaranya untuk mendapatkan
senyawa dengan aktivitas yang lebih baik, keselektivan yang lebih tinggi,
toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih
besar. Struktur kimia obat ternyata dapat menjelaskan sifat-sifat obat, dan unitunit struktur atau gugus molekul obat berkaitan dengan aktivitas biologisnya.
Salisilamida merupakan salah satu golongan OAINS turunan asam
salisilat. Berbeda dengan aspirin, salisilamida tidak terhidrolisis menjadi salisilat
dalam tubuh, mula kerjanya cepat, toksisitasnya juga relatif lebih rendah
dibandingkan OAINS lainnya. Akan tetapi, efek analgesik-antipiretiknya lemah
dibandingkan asamsalisilat karena Salisilamida mengalami first past metabolism
dalam mukosa usus sehingga hanya sedikit yang masuk kedalam sirkulasi sebagai
zat aktif, selain itu durasinya pendek yang artinya Salisilamida cepat
dimetabolisme dari tubuh sehingga lamanya waktu obat menghasilkan efek pereda
nyeri singkat (Wilmana & Gan, 2011). Oleh karena alasan tersebut dan dalam
rangka meningkatkan aktivitasnya, diupayakanlah suatu modifikasi struktur
Salisilamida yaitu dengan menambah suatu gugus senyawa kedalam struktur
Salisilamida.
Secara umum, aktivitas biologis suatu senyawa dipengaruhi oleh sifat
fisika kimianya. Sifat tersebut ditentukan oleh jumlah, macam, dan susunan atom
molekul obat. Sifat fisika kimia dapat dikelompokkan menjadi tiga yaitu sifat
lipofilik, elektronik, dan sterik. Sifat lipofilik terutama berkaitan dengan
kemampuan senyawa dalam menembus membran biologis. Sifat elektronik
berpengaruh pada penembusan obat dalam membrane biologis dan ikatan obat
reseptor. Sedangkan sifat sterik teruatama menentukan keserasian interaksi
molekul senyawa dengan reseptor dalam sel (Patrick, 1995).
Pada penelitian ini akan dilakukan reaksi asilasi gugus amin dari
Salisilamida dengan Heksanoil klorida menggunakan reaksi Schotten-Baumann
yang dimodifikasi. Proses ini mengikuti dasar hukum reaksi Substitusi
Nukleofilik-2 (SN2) dimana nukleofil akan menyerang gugus karbonil dari
3
elektrofil. Pada struktur Salisilamida, gugus –OH fenolik dan gugus amin dapat
bereaksi dengan Heksanoil klorida karena keduanya merupakan suatu nukleofil
(gugus penyerang), tetapi karena gugus amin lebih kuat keelektronegativannya
dibandingkan dengan gugus –OH fenolik oleh sebab itu reaksi asilasi terjadi pada
gugus amin. Sebagai media pelarut digunakan aseton yang merupakan pelarut
semi polar dan mampu melarutkan senyawa organik, juga berbagai garam. Pelarut
ini berperan meningkatkan kereaktivan nukleofil anion, dan pada akhir proses
mudah dihilangkan karena sifatnya yang dapat bercampur dengan sebagian air
serta mudah menguap pada titik didih 670C (Fessenden & Fessenden, 1999).
Secara teoritis, penambahan gugus Heksanoil klorida pada struktur Salisilamida
akan meningkatkan lipofilitas Salisilamida yang berujung pada meningkatnya
aktivitas biologis.
Beberapa pengujian dilakukan untuk senyawa hasil preparasi ini
diantaranya uji kemurnian dengan penentuan titik lebur menggunakan alat Melting
Apparatus, uji kromatografi lapis tipis yaitu dengan tiga macam fase gerak, uji
identifikasi
struktur
dengan
menggunakan
spektrofotometer
UV-VIS,
spektrofotometer inframerah (IR), dan spektrometer Nuclear Magnetic Resonance
(1H-NMR) (Silverstein, 2005).
1.2
Rumusan Masalah
Apakah senyawa Salisilamida dapat dimodifikasi melalui reaksi asilasi
antara senyawa Salisilamida dengan Heksanoil klorida?
1.3
Tujuan Penelitian
Mendapatkan senyawa baru turunan Salisilamida, yaitu N-Heksanoil
Salisilamida yang dimodifikasi melalui reaksi asilasi antara senyawa
Salisilamida dengan Heksanoil klorida.
1.4
Hipotesis
Senyawa N-Heksanoil Salisilamida dapat dimodifikasi melalui reaksi
asilasi antara senyawa salisilamida dengan Heksanoil klorida.
1.5
Manfaat Penelitian
Diharapkan dapat dihasilkan suatu senyawa baru turunan Salisilamida,
yaitu N-Heksanoil Salisilamida dalam rangka meningkatkan usaha
4
mendapatkan obat baru dengan aktivitas analgesik yang lebih baik dan
memiliki efek samping yang minimal.
FIRDHA ANITA YULIANTI
MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI
N-HEKSANOIL SALISILAMIDA
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2013
SKRIPSI
FIRDHA ANITA YULIANTI
MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI
N-HEKSANOIL SALISILAMIDA
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2013
i
Lembar Pengesahan
MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI
N-HEKSANOIL SALISILAMIDA
SKRIPSI
Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada
Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Malang
2013
Oleh :
FIRDHA ANITA YULIANTI
NIM : 09040084
Disetujui Oleh :
Pembimbing I
Pembimbing II
Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt., MS.
NIP. 19571006 198503 1 003
ii
Engrid Juni Astuti, S. Farm., Apt.
NIP.
Lembar Pengujian
MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI
N-HEKSANOIL SALISILAMIDA
SKRIPSI
Telah Diuji dan Dipertahankan di Depan Tim Penguji
pada 27 Juli 2013
Oleh :
FIRDHA ANITA YULIANTI
NIM : 09040084
Disetujui Oleh :
Penguji I
Penguji II
Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt., MS.
NIP. 19571006 198503 1 003
Penguji III
Drs. H. Achmad Inoni, Apt.
NIP. 0020124205
Engrid Juni Astuti, S. Farm., Apt.
NIP.
Penguji IV
Dra. Uswatun Chasanah, M. Kes., Apt.
NIP. 114.0704.0448
iii
KATA PENGANTAR
Alhamdulillahhirobbil‘alamiin puji syukur ke hadirat Allah SWT atas
segala karunia serta limpahan rahmat-Nya, sehingga saya diridhoi untuk dapat
menyelesaikan skripsi yang berjudul Modifikasi Struktur Salisilamida Menjadi
N-Heksanoil Salisilamida guna memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana
Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas
Muhammadiyah Malang.
Perkenankanlah Saya mengucapkan terima kasih dan penghargaan yang sebesarbesarnya kepada :
1. Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt. selaku pembimbing utama
atas seluruh kesabaran, kasih sayang, dan ketelatenan yang telah diberikan
untuk membimbing serta memberikan dorongan moril sehingga skripsi ini
dapat terselesaikan dengan baik.
2. Ibu Engrid Juni Astuti, S. Farm., Apt. selaku pembimbing serta yang telah
tulus dan sabar membimbing serta memberikan dorongan moril sehingga
skripsi ini dapat terselesaikan dengan baik.
3. Bapak Drs. H. Achmad Inoni, Apt. selaku dosen penguji yang telah tulus
ikhlas dan penuh kesabaran untuk membimbing dan memberikan
dorongan moril serta banyak masukan pada penulisan maupun saat
pengerjaan skripsi ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik.
4. Ibu Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes., Apt selaku dosen penguji yang telah
memberikan saran dan masukan membangun untuk perbaikan skripsi ini.
5. Ibu Tri Lestari Handayani, S. Kep. Ners, Sp. Mat. selaku Dekan Fakultas
Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang akan fasilitas yang
telah diberi sehingga skripsi ini dapat terselesaikan
6. Bapak ibu jajaran dosen dan staf karyawan Program Studi Farmasi
Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan dukungan
serta memfasilitasi pengerjaan skripsi ini.
7. Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes., Apt selaku Ketua Program Studi
Farmasi Fakultas Ilmu kesehatan Univesitas Muhammadiyah Malang yang
iv
telah memberikan fasilitas dan dukungan serta kesempatan untuk dapat
menyelesaikan tugas akhir skripsi ini.
8. Ibu Sovia Aprina Basuki, S. Farm., Apt. selaku kepala Laboratorium
Kimia
Terpadu
Universitas
Muhammadiyah
Malang
yang
telah
memfasilitasi dan memberikan kemudahan terselesaikannya skripsi ini.
9. Universitas Brawijaya Malang dan mas Tegar dari ITD Kampus C Unair
Surabaya akan bantuannya dalam pengujian IR dan H-NMR sehingga
skripsi ini dapat terselesaikan dengan baik.
10. Kedua orangtua saya yang paling saya sayangi dan hormati, khususnya
ibunda tercinta yang selalu menguntai doa, mengulurkan cinta & kasih
sayang, memberikan pengorbanan sepanjang hidup beliau, dan pastinya
perhatian, dorongan, juga semangat yang begitu kuat untuk anaknya
sehingga skripsi ini dapat terselesaikan dengan penuh perjuangan. Untuk
yang tidak menemani tapi selalu tertanam dalam hati, karya ini adinda
persembahkan untukmu (Alm.) Ayahanda yang masih dan tetap akan
selalu kucinta.
11. Adikku satu-satunya tersayang, yang walaupun menjengkelkan, saya yakin
turut berupaya mendoakan agar skripsi ini terselesaikan dengan baik.
12. Teman-teman team skripsi kimia medisinal yang telah bekerja keras, jatuh
bangun bersama. We have to remember this moment guys! Onha, Artabah,
Aty, Gaya, Tika, Eka, Retno, Khair, Rezki, Rizal, dan Mirza.
13. For you FELOGA-AR- (Firdha/saya sendiri, Eka, Lita, Onha, Gaya, Aty,
Aminah, Rezki), terimakasih supportnya, kasih sayangnya, semua momen
yang tak terlupa, dan kebersamaannya. Thanks for everything.
14. Mas Muchlis terimakasih, pengajarannya tentang kimia organik,
farmakokinetik-farmakodinamik, kimed, dll, terimakasih pula atas kasih
sayangnya, kesabarannya menghadapi adinda.
15. Teman-teman angkatan 2009, terima kasih atas kebersamaan yang akan
kita kenang.
v
16. Mbak Susi & Mas Ferdi selaku Laboran Kimia Terpadu PS. Farmasi atas
semua waktu yang sudah diluangkan untuk saya, segala bantuannya dalam
memfasilitasi pengerjaan skripsi ini.
17. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu yang telah
membantu kelancaran skripsi ini.
Kesempurnaan hanya milik Allah SWT dan segala kesalahan sepenuhnya
dari manusia. Dengan segala kerendahan hati, penulis menyadari bahwa
penyusunan skripsi ini masih jauh dari kesempurnaan. Untuk itu penulis
mengharapkan masukan baik kritik maupun saran dari semua pihak. Akhir kata
semoga skripsi ini dapat bermanfaat baik bagi ilmu pengetahuan maupun para
pembaca.
Malang, 26 Juli 2013
Penulis
vi
RINGKASAN
Modifikasi struktur kimia telah banyak dilakukan dengan tujuan
diantaranya untuk mendapatkan senyawa dengan aktivitas yang lebih baik,
keselektivan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkin
dan kenyamanan yang lebih besar. Salisilamida merupakan salah satu golongan
OAINS ini mula kerjanya cepat dan toksisitasnya juga relatif lebih rendah
dibandingkan OAINS lainnya. Akan tetapi Salisilamida mengalami first past
metabolism dalam mukosa usus sehingga hanya sedikit yang masuk kedalam
sirkulasi sebagai zat aktif. Selain itu, durasinya pendek yang artinya Salisilamida
cepat dimetabolisme dari tubuh sehingga efek pereda nyeri yang dihasilkan
sangatlah singkat. Oleh karena alasan tersebut, diupayakanlah suatu modifikasi
struktur Salisilamida yaitu dengan menambah suatu gugus asil kedalam struktur
Salisilamida untuk meningkatkan aktivitasnya.
Modifikasi struktur Salisilamida dilakukan dengan cara mereaksikan
Salisilamida dengan Heksanoil klorida melalui reaksi asilasi menggunakan reaksi
Schotten-Baumann yang dimodifikasi. Pertama gugus amin dari Salisilamida akan
bertindak sebagai nukleofil kemudian menyerang gugus C karbonil dari Heksanoil
klorida sehingga terbentuklah senyawa N-Heksanoil Salisilamida. Selanjutnya
senyawa diuji kemurniannya yaitu dengan uji Kromatografi Lapis Tipis (KLT)
dan Titik lebur, serta diidentifikasi strukturnya menggunakan instrument
Spektrofotometer UV, IR, spektrometer 1H-NMR.
Senyawa hasil modifikasi yang diperoleh secara organoleptis berbentuk
padat berupa kristal hablur, berwarna putih, dan tidak berbau dengan persentase
hasil sebesar 0,68%. Berdasarkan uji kromatografi Lapis Tipis menggunakan tiga
eluen yaitu Kloroform-Etil asetat (3:7), N-Heksan-Metanol-Aseton (6:1:3), dan NHeksan-Metanol-Kloroform (6:1:3) terlihat noda tunggal dan berbeda nilai Rf
antara senyawa hasil modifikasi dengan Salisilamida sebagai senyawa induk. Pada
pemeriksaan Titik Lebur pemeriksaan jarak lebur menggunakan Meltingting Point
Stuart didapatkan rentang jarak lebur 134-135°C yang juga berbeda dari senyawa
induk. Identifikasi struktur menggunakan spektrofotometer UV-Vis didapatkan
puncak serapan maksimum pada pada panjang gelombang 297 & 231 nm,
kemudian dengan spektrofotometer IR dapat dilihat gugus fungsi -C=O tampak
pada bilangan gelombang 1679,88 dan 1614,31 cm-1, dan gugus fungsi N-H pada
bilangan gelombang 3188,11 cm-1, dan terakhir identifikasi struktur menggunakan
spektrometer 1H-NMR didapatkan bahwa senyawa memiliki 17 atom H.
Berdasarkan hasil analisis kualitatif dan kuantitatif tersebut di atas dapat
disimpulkan bahwa senyawa hasil modifikasi merupakan senyawa yang
diharapkan yaitu N-Heksanoil Salisilamida.
vii
ABSTRACT
Salicylamide is one of NSAID class that have weak therapeutic effect of
analgesic and antipyretic. Therefore, a novel Salicylamide derivative was
synthesized by modified Schotten-Baumann’s method on asilation reaction.
Reaction between Salicylamide and Hexanoyl chloride for 2 hours to produce NHexanoyl Salicylamide. Target compound purified by recrystalisation. The purity
was identified using Thin Layer Chromatography (TLC) & melting point test. The
yield percentage of target compound was 0,68%. Purified compound characterized
and identified by spectrometer 1HNMR, spectrofotometer FTIR KBr and UV.
Product compound form white crystal with melting range about 134-135oC.
Spectra of 1HNMR and FTIR KBr showed that pure N-Hexanoyl Salicylamide
was successfully synthesized.
Keyword: Salicylamide, N-Heksanoyl Salicylamide, Schotten-Baumann
viii
ABSTRAK
Salisilamida merupakan salah satu golongan OAINS yang kerja
analgesik-antipiretiknya lemah. Oleh karena itu, turunan Salisilamida, NHeksanoil Salisilamida telah disintesis dengan menggunakan metode SchottenBaumann yang dimodifikasi melalui reaksi asilasi. Salisilamida direaksikan
dengan Heksanoil klorida untuk bisa mendapatkan senyawa N-Heksanoil
Salisilamida. Senyawa hasil reaksi dimurnikan dengan rekristalisasi. Uji
kemurnian dilakukan dengan Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan uji titik lebur.
Persentase senyawa hasil yang didapat sebesar 0,68%. Senyawa hasil reaksi yang
murni diidentifikasi dengan spektrometer 1HNMR, spektrofotometer FTIR KBr
dan UV. Senyawa hasil berbentuk kristal berwarna putih dengan rentang titik
lebur antara 134-1350C. Berdasarkan spektra dari 1HNMR dan FTIR KBr
menunjukkan bahwa N-Heksanoil Salisilamida yang murni telah berhasil
disintesis.
Kata kunci: Salisilamida, N-Heksanoil Salisilamida, Schotten-Baumann
ix
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL........................................................................................
i
LEMBAR PENGESAHAN .............................................................................
ii
LEMBAR PENGUJIAN ..................................................................................
iii
KATA PENGANTAR .....................................................................................
iv
RINGKASAN ..................................................................................................
vii
ABSTRAK
..................................................................................................
viii
ABSTRAK .......................................................................................................
ix
DAFTAR ISI ..................................................................................................
x
DAFTAR TABEL ...........................................................................................
xiii
DAFTAR GAMBAR .......................................................................................
xiv
DAFTAR LAMPIRAN ....................................................................................
xv
BAB I PENDAHULUAN .............................................................................
1
1.1 Latar Belakang .........................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ....................................................................
3
1.3 Tujuan Penelitian ......................................................................
3
1.4 Manfaat Penelitian ....................................................................
3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ....................................................................
5
2.1
Tinjauan Umum Tentang Nyeri ...............................................
5
2.1.1 Definisi Nyeri ..................................................................
5
2.1.2 Klasifikasi Nyeri ............................................................
6
2.1.3 Reseptor Nyeri ................................................................
6
2.1.4 Mediator Nyeri ...............................................................
7
2.1.5 Mekanisme Penghantaran Nyeri ....................................
8
2.2 Terapi Nyeri..............................................................................
9
2.2.1 Terapi Non-Farmakologi.................................................
10
2.2.2 Terapi Farmakologi .........................................................
10
2.3 Tinjauan Senyawa Salisilamida ...............................................
13
2.4 Tinjauan Senyawa Heksanoil klorida ......................................
14
x
2.5 Tinjauan Mekanisme Reaksi Asilasi ........................................
15
2.6 Tinjauan Uji Kemurnian & Identifikasi Struktur .....................
15
2.6.1 Tinjauan Jarak Lebur ......................................................
15
2.6.2 Tinjauan Kromatografi Lapis Tipis.................................
16
2.6.3 Tinjauan Spektrofotometer UV-Vis ................................
16
2.6.4 Tinjauan Spektrofotometer Inframerah (IR) ...................
17
2.6.5 Tinjauan Spektrometer Resonansi Magnetik Inti
(1H-NMR) .......................................................................
17
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ..........................................................
19
3. 1
Kerangka Konseptual penelitian...............................................
19
3. 2
Skema Kerangka Konseptual Penelitian ..................................
21
BAB IV METODOLOGI PENELITIAN.........................................................
22
4.1
Bahan Penelitian .......................................................................
22
4.2
Alat Penelitian ..........................................................................
22
4.3
Tempat Penelitian .....................................................................
22
4.4
Waktu Penelitian ......................................................................
23
4.5
Metode Penelitian .....................................................................
23
4.5.1 Prosedur Modifikasi Struktur Salisilamida dan
Heksanoil klorida ............................................................
23
4.5.2 Kerangka Operasional .....................................................
24
4.5.3 Analisis Senyawa Hasil Modifikasi ...............................
24
4.5.4 Identifikasi Struktur Senyawa N-Heksanoil Salisilamida
25
BAB V HASIL PENELITIAN.........................................................................
26
5.1
Senyawa Hasil Modifikasi ........................................................
26
5.2
Analisis Senyawa Hasil Modifikasi..........................................
26
5.2.1 Pemeriksaan Organoleptis ...............................................
26
5.2.2 Pemeriksaan Kemurnian Senyawa ..................................
26
Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Modifikasi ......................
28
5.3
5.3.1 Identifikasi Senyawa Hasil Modifikasi dengan
Spektrofotometer UV ......................................................
5.3.2 Identifikasi Senyawa Hasil Modifikasi dengan
xi
28
Spektrofotometer IR .......................................................
29
5.3.3 Identifikasi Senyawa Hasil Modifikasi dengan
Spektrometer Resonansi Magnet Inti (1H-NMR) ...........
31
BAB VI PEMBAHASAN ................................................................................
35
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................
40
7.1
Kesimpulan ...............................................................................
40
7.2
Saran .........................................................................................
40
DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................
41
LAMPIRAN .......... ........................................................................................
43
xii
DAFTAR TABEL
Gambar
Halaman
V.1 Hasil pemeriksaan organoleptis senyawa hasil Modifikasi ..................... 26
V.2 Hasil pemeriksaan jarak lebur senyawa asetaminofen dan senyawa
hasil Modifikasi ....................................................................................... 26
V.3 Harga Rf senyawa asetaminofen dan hasil modifikasi dalam tiga
macam fase gerak ....................................................................................
27
V.4 Panjang gelombang senyawa hasil modifikasi dalam pelarut metanol
pada spektra ultraviolet ...........................................................................
27
V.5 Karakteristik spektra inframerah senyawa Salisilamida dan senyawa
hasil modifikasi .......................................................................................
31
V.6 Karakteristik spektra 1H-NMR senyawa Salisilamida ...........................
33
V.7 Karakteristik spektra 1H-NMR senyawa hasil modifikasi....................... 34
xiii
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
2.1
Skema hantaran nyeri nosiseptif....................................................... 9
2.2
Jalur biosintesis prostaglandin & mekanisme penghambatan
obatnya …......................................................................................... 12
2.3
Salisilamida....................................................................................... 13
2.4
Heksanoil klorida.............................................................................. 14
3.2
Skema kerangka konseptual.............................................................. 21
4.1
Bagan kerangka operasional............................................................. 24
5.1
Spektrum ultraviolet senyawa induk (Salisilamida) dalam metanol 28
5.2
Spektrum ultraviolet senyawa hasil modifikasi dalam metanol…… 29
5.3
Spektrum inframerah Salisilamida dalam pellet KBr....................... 30
5.4
Spektrum inframerah senyawa hasil modifikasi dalam pellet KBr.. 30
5.5
Spektra 1H-NMR senyawa Salisilamida dengan pelarut DMSO-D6 32
5.6
Spektra 1H-NMR senyawa hasil modifikasi dengan pelarut
DMSO-D6......................................................................................... 33
6.1
Struktur kimia senyawa N-Heksanoil Salisilamida........................... 39
xiv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1
Surat Pernyataan.........................................................................
43
2
Daftar Riwayat Hidup.................................................................
44
3
Perhitungan Persentase Hasil Modifikasi Senyawa Salisilamida
Menjadi N-Heksanoil Salisilamida.............................................. 45
xv
DAFTAR PUSTAKA
Anonim.1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Departemen Kesehatan
Republik Indonesia.
Anonim, 2012. Material Data Sheet of Hexanoyl chloride. [online] ada di:
http://www.sigmaaldrich.com/ [diakses pada 02 Juni 2013].
Baumann, TJ. 2002. Pain Management. In: Dipiro, J.T., Talbert, R. L., Yee, G.C.,
Matzke,
G.R.,
Wells
B.G.,
Posey,
L.M.,
Pharmacotherapy
A
Pathophysiology Approach. 5th Edition. Book 2. New York: Mc Graw Hill
Companies, Inc. p. 1103
Bresnick, S. 2004. Intisari Kimia Organik. Jakarta: Hipokrates
Dewoto, HR. 2011. Analgesik Opioid dan Antagonis. Dalam: Ganiswarna, SG.
(Eds.). Farmakologi dan Terapi Edisi5. Jakarta: Bagian Farmakologi
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Fessenden, RJ., Fessenden, JS. 1999. KiniaOrganik. Diterjemahkan oleh A. H.
Pudjatmaka. Jilid I, Edisi ke-3. Erlangga, Jakarta
Fields., Martin. 1995. Prinsip-prinsip Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: EGC.
Ganong, WF. 1999. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta: EGC.
Guyton, AC., Hall, JE. 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteranedisi 11. Jakarta:
EGC.
Katzung, BG. 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta: EGC.
Mutschler, E. 1991. Dinamika Obat. Buku Ajar Farmakologi dan Toksikologi,
Terj. Mathilda B dkk, Edisi ke-5, penerbit ITB, Bandung.
Neal, MJ. 2005. At a Glance FARMAKOLOGI MEDIS edisi 5. Jakarta: Erlangga
Patrick, GL. 1995. An Introduction To Medicinal Chemistry. United States:
Oxford University Press.
Pine, SH. Hendricson, JB., Cram, DJ., and Hammond, GS. 1988. Kimia Organik
II. Terjemahan: Roehyati, J., Susanti, W., terbitan keempat. Bandung: ITB
Press.
xvi
Priyanto. 2008. Farmakologi Dasar: Untuk Mahasiswa Keperawatan dan
Farmasi. Depok: Lembaga Studi dan Konsultasi Farmakologi.
Prof. Nadendla., RR. 2005. Principles of Organic Medicinal Chemistry. New
Delhi: New Age International (P) Limited Publishers.
Pudjono., Joyce., Jung, C. 2002. Sintesis dibenzoil resorsinol dari benzoil klorida
dan resorsinol Melalui Modifikasi Metode Schotten-Baumann. 5 (1).
Yogyakarta: SIGMA.
Purwanto., Susilowati, R. 2000. Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika.
Dalam: Siswandono., Soekardjo, B (Eds.). Kimia MedisinalEdisi 2.
Surabaya: Airlangga University Press.
Rohman, A., Gandjar, IG. 2012. Analisis Obat Secara Spektrofotometri dan
Kromatografi. Yogyakarta: Pustaka Pelajar.
Silverstein, RM., Kiemle, DJ. Webster FX. 2005 Spectrofotometric Identification
of Organik Compound. Seventh Edition. New York: John Willey and
Sons.
Siswandono. 2000. Metode Modifikasi Struktur Molekul Obat. Dalam:
Siswandono., Soekardjo, B (Eds.). Kimia Medisinal Edisi 1. Surabaya:
Airlangga University Press.
Smith, Janice. 2002. Organic chemistry. Taylor and francis group, LLC, Boca
Raton, FL,USA.
Sutrisno. 2010. Buku Ajar Instrumen Analisis Obat. Malang: UM Press.
Sweetman, SC. 2009. Martindale: The Complete Drug Reference. Thirty-sixth
Edition. London: Pharmaceutical Press.
Tjay, TH., Kirana, R. 2002. Obat-Obat Penting: Khasiat, Penggunaan, dan Efek
Sampingnya, Edisi Kelima. Jakarta: PT. Elex Media Komputindo.
Vogel, AI. 1986. A Text Book of Practical Chemistry Including Qualitative
Organic Analysis. 4th Ed. London: English Book Society and Longman
Green & Co Ltd.
Watson, DG. 2009. Analisis Farmasi Edisi 2. Jakarta: Kedokteran Jakarta.
Wilmana, PF. 2011. Analgesik-Antipiretik Analgesik Anti Inflamasi Nonsteroid
dan Obat Pirai. Dalam: Ganiswarna, SG. (Eds.). Farmakologi dan Terapi
xvii
Edisi 5. Jakarta: Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia.
xviii
BAB I
PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Setiap orang pasti pernah mengalami perasaan nyeri. Nyeri merupakan
suatu gejala klinik yang berupa perasaan sensoris dan emosional yang tidak enak
berkaitan dengan kerusakan jaringan. Keadaan psikis sangat mempengaruhi nyeri,
contohnya saat seseorang dalam keadaan emosi dapat memperhebat rasa nyeri.
Setiap individu memiliki ambang toleransi nyeri yang berbeda-beda (Tjay &
Rahardja, 2002). Pada umumnya ketika terjadi nyeri ringan maupun sedang
digunakan analgesik untuk mengurangi perasaan nyeri.
Analgesik merupakan zat yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat
secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa menghilangkan
kesadaran. Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgesik dibagi
menjadi dua golongan yaitu analgesik narkotik dan non narkotik (analgesikantipiretik). Analgesik narkotik dapat menekan sistem saraf pusat secara selektif,
digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang sedang sampai berat seperti pada
penderita kanker, serangan jantung akut, paska operasi dan kolik usus ataupun
ginjal. Bekerja dengan menduduki nosiseptor dalam otak dan spinal chord,
rangsangan reseptornya juga bisa menimbulkan efek eforia dan perasaan
mengantuk. Analgesik non narkotik sering disebut analgesik-antipiretik atau obat
anti inflamasi non steroid (OAINS). Bekerja pada perifer dan sentral sistem saraf
pusat. Obat golongan ini digunakan untuk mengatasi nyeri ringan sampai sedang,
menurunkan suhu badan, dan sebagai antiradang (Purwanto & Susilowati, 2000).
Seperti kita ketahui bahwa golongan OAINS mempunyai beberapa efek
samping yang timbul bersamaan dengan penggunaan obat. Salisilat contohnya,
memiliki aktivitas analgesik-antipiretik dan antirematik. Tetapi, tidak digunakan
secara oral karena terlalu toksik (Purwanto & Susilowati, 2000). Guna
meningkatkan efek farmakologis dari salisilat dan mengurangi efek sampingnya,
dilakukan modifikasi struktur dari salisilat. Salah satunya adalah dengan
mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam, ester atau amida.
1
2
Contohnya adalah bentuk ester dari salisilat yang banyak dikenal dengan aspirin
(Acidum Salicylic Acid/ASA).
Modifikasi struktur kimia telah banyak dilakukan dan menghasilkan
berbagai senyawa turunan, dengan tujuan diantaranya untuk mendapatkan
senyawa dengan aktivitas yang lebih baik, keselektivan yang lebih tinggi,
toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih
besar. Struktur kimia obat ternyata dapat menjelaskan sifat-sifat obat, dan unitunit struktur atau gugus molekul obat berkaitan dengan aktivitas biologisnya.
Salisilamida merupakan salah satu golongan OAINS turunan asam
salisilat. Berbeda dengan aspirin, salisilamida tidak terhidrolisis menjadi salisilat
dalam tubuh, mula kerjanya cepat, toksisitasnya juga relatif lebih rendah
dibandingkan OAINS lainnya. Akan tetapi, efek analgesik-antipiretiknya lemah
dibandingkan asamsalisilat karena Salisilamida mengalami first past metabolism
dalam mukosa usus sehingga hanya sedikit yang masuk kedalam sirkulasi sebagai
zat aktif, selain itu durasinya pendek yang artinya Salisilamida cepat
dimetabolisme dari tubuh sehingga lamanya waktu obat menghasilkan efek pereda
nyeri singkat (Wilmana & Gan, 2011). Oleh karena alasan tersebut dan dalam
rangka meningkatkan aktivitasnya, diupayakanlah suatu modifikasi struktur
Salisilamida yaitu dengan menambah suatu gugus senyawa kedalam struktur
Salisilamida.
Secara umum, aktivitas biologis suatu senyawa dipengaruhi oleh sifat
fisika kimianya. Sifat tersebut ditentukan oleh jumlah, macam, dan susunan atom
molekul obat. Sifat fisika kimia dapat dikelompokkan menjadi tiga yaitu sifat
lipofilik, elektronik, dan sterik. Sifat lipofilik terutama berkaitan dengan
kemampuan senyawa dalam menembus membran biologis. Sifat elektronik
berpengaruh pada penembusan obat dalam membrane biologis dan ikatan obat
reseptor. Sedangkan sifat sterik teruatama menentukan keserasian interaksi
molekul senyawa dengan reseptor dalam sel (Patrick, 1995).
Pada penelitian ini akan dilakukan reaksi asilasi gugus amin dari
Salisilamida dengan Heksanoil klorida menggunakan reaksi Schotten-Baumann
yang dimodifikasi. Proses ini mengikuti dasar hukum reaksi Substitusi
Nukleofilik-2 (SN2) dimana nukleofil akan menyerang gugus karbonil dari
3
elektrofil. Pada struktur Salisilamida, gugus –OH fenolik dan gugus amin dapat
bereaksi dengan Heksanoil klorida karena keduanya merupakan suatu nukleofil
(gugus penyerang), tetapi karena gugus amin lebih kuat keelektronegativannya
dibandingkan dengan gugus –OH fenolik oleh sebab itu reaksi asilasi terjadi pada
gugus amin. Sebagai media pelarut digunakan aseton yang merupakan pelarut
semi polar dan mampu melarutkan senyawa organik, juga berbagai garam. Pelarut
ini berperan meningkatkan kereaktivan nukleofil anion, dan pada akhir proses
mudah dihilangkan karena sifatnya yang dapat bercampur dengan sebagian air
serta mudah menguap pada titik didih 670C (Fessenden & Fessenden, 1999).
Secara teoritis, penambahan gugus Heksanoil klorida pada struktur Salisilamida
akan meningkatkan lipofilitas Salisilamida yang berujung pada meningkatnya
aktivitas biologis.
Beberapa pengujian dilakukan untuk senyawa hasil preparasi ini
diantaranya uji kemurnian dengan penentuan titik lebur menggunakan alat Melting
Apparatus, uji kromatografi lapis tipis yaitu dengan tiga macam fase gerak, uji
identifikasi
struktur
dengan
menggunakan
spektrofotometer
UV-VIS,
spektrofotometer inframerah (IR), dan spektrometer Nuclear Magnetic Resonance
(1H-NMR) (Silverstein, 2005).
1.2
Rumusan Masalah
Apakah senyawa Salisilamida dapat dimodifikasi melalui reaksi asilasi
antara senyawa Salisilamida dengan Heksanoil klorida?
1.3
Tujuan Penelitian
Mendapatkan senyawa baru turunan Salisilamida, yaitu N-Heksanoil
Salisilamida yang dimodifikasi melalui reaksi asilasi antara senyawa
Salisilamida dengan Heksanoil klorida.
1.4
Hipotesis
Senyawa N-Heksanoil Salisilamida dapat dimodifikasi melalui reaksi
asilasi antara senyawa salisilamida dengan Heksanoil klorida.
1.5
Manfaat Penelitian
Diharapkan dapat dihasilkan suatu senyawa baru turunan Salisilamida,
yaitu N-Heksanoil Salisilamida dalam rangka meningkatkan usaha
4
mendapatkan obat baru dengan aktivitas analgesik yang lebih baik dan
memiliki efek samping yang minimal.