MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI p-NITROBENZOIL SALISILAMIDA

i

SKRIPSI

SWARI PARANTIKA

MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA

MENJADI p-NITROBENZOIL SALISILAMIDA

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2013

ii

Lembar Pengesahan

MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI

p-NITROBENZOIL SALISILAMIDA

SKRIPSI

Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Malang 2013

Oleh :

SWARI PARANTIKA NIM : 09040051

Disetujui Oleh :

Pembimbing I

Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt, MS. NIP. 19571006 198503 1 003

Pembimbing II

Drs. H. Achmad Inoni, Apt NIP. 0020124205

iii

Lembar Pengujian

MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI

p-NITROBENZOIL SALISILAMIDA

SKRIPSI

Telah Diuji dan Dipertahankan di Depan Tim Penguji pada Tanggal 27 Juli 2013

Oleh :

SWARI PARANTIKA NIM: 09040051

Disetujui Oleh:

Dra. Uswatun Chasanah M.Kes., Apt Arina Swastika Maulita, S.Farm., Apt

Penguji I

Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt, MS. NIP. 19571006 198503 1 003

Penguji II

Drs. H. Achmad Inoni, Apt NIP. 0020124205

Penguji III

Dra. Uswatun Chasanah M.Kes., Apt

Penguji IV

iv

KATA PENGANTAR

Segala puji bagi Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya sehingga saya dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI p-NITROBENZOIL

SALISILAMIDA”, untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada

Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.

Dalam menyelesaikan skripsi ini, saya mendapatkan banyak dukungan baik moral maupun material serta tenaga dari berbagai pihak. Pada kesempatan ini, saya ingin menyampaikan rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :

1. Dra. Uswatun Chasanah M.Kes., Apt selaku Ketua Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan fasilitas dan dukungan serta kesempatan untuk dapat menyelesaikan tugas akhir skripsi ini.

2. Dr. Bambang Tri Purwanto MS., Apt. Selaku pembimbing utama yang telah tulus ikhlas dan penuh kesabaran untuk membimbing dan memberikan dorongan moril serta materiil sehingga usulan skripsi ini dapat terselesaikan dengan baik.

3. Drs. H. Achmad Inoni., Apt. Selaku pembimbing serta yang telah tulus ikhlas dan penuh kesabaran untuk membimbing dan memberikan dorongan moril serta materiil sehingga skripsi ini dapat terselesaikan dengan baik.

4. Dra. Uswatun Chasanah M.Kes., Apt dan Arina Swastika Maulita S.Farm., Apt. Selaku dosen penguji yang telah memberikan saran dan masukan untuk perbaikan skripsi ini.

5. Para laboran, mbak Susi, mas Ferdi, dan mas Bowo yang selalu membantu kelancaran penelitian ini.

6. Almarhum ayah saya Widodo Sudiono yang selalu saya rindukan, beliau selalu memberikan doa, cinta, kasih sayang, pengorbanan dan pelajaran yang sangat berharga.

v

7. Ibu, kakak dan adik saya yang selalu memberikan doa, cinta, kasih sayang, pengorbanan, perhatian, dorongan, dan semangat yang begitu ikhlas dan tulus.

8. Orang yang saya sayangi “Ezha” yang telah meluangkan banyak waktunya

untuk menemani serta memberikan dukungan penuh dalam penulisan skripsi ini.

9. Teman-teman skripsi kimia medisinal yang telah bekerja keras bersama antara lain Artabah, Firdha, Rizal, Gaya, Mirza, Retno, Khaer, Eka, Athi, Desi, Ona, Rezky. Capailah mimpi kalian.

10.Teman-teman angkatan 2009, terima kasih atas persahabatan kita selama 4 tahun ini.

11.Kamu dan kalian semua yang dengan ikhlas telah meluangkan waktunya untuk mendengarkan segala keluh kesah dalam penulisan skripsi ini. 12.Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu yang telah

membantu kelancaran skripsi ini.

Atas segala bantuan dan dukungan yang telah diberikan, saya menyadari bahwa skripsi ini masih jauh sempurna dan masih banyak terdapat kekurangan. Untuk itu, penulis mengharapkan masukan baik kritik maupun saran dari semua pihak demi kesempurnaan skripsi ini. Semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi pengembangan ilmu pengetahuan selanjutnya, khususnya dalam bidang farmasi.

Malang, Juli 2013

vi

RINGKASAN

MODIFIKASI STRUKTUR SALISILAMIDA MENJADI p-NITROBENZOIL SALISILAMIDA

Swari Parantika

Dilakukan penelitian sintesis senyawa analgesik turunan Salisilamida menjadi p-nitrobenzoil salisilamida berdasarkan reaksi Schotten-Baumann, dengan menggunakan basa piridin sebagai katalis dan aseton sebagai pelarutnya.

Modifikasi senyawa p-nitrobenzoil salisilamida dilakukan dengan mereaksikan Salisilamida dengan p-nitrobenzoil klorida melalui reaksi asilasi antara gugus –NH2 dari Salisilamida karena gugus ini mempunyai sifat keelektronegatifan yang tidak jauh berbeda dengan gugus –OH, sehingga reaksi dapat terjadi pada dua posisi yaitu pada posisi NH2 dan pada posisi OH, yang membentuk senyawa p-nitrobenzoil salisilamida.

Senyawa hasil sintesis selanjutnya diidentifikasi dengan pemeriksaan kualitatif yaitu organoleptis, jarak lebur, dan Kromatografi Lapis Tipis (KLT). Kemudian dilanjutkan identifikasi struktur senyawa dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis, spektrofotometer IR dan spektrometer resonansi magnet inti (1H-NMR).

Persentase berat hasil sintesis yang di dapat sebanyak 0,58 %. Senyawa hasil sintesis berupa senyawa bentuk kristal, warna putih dan tidak berbau.Berdasarkan pemeriksaan jarak lebur menggunakan Melting-Temp Electhermal didapatkan rentang jarak lebur 132°-133°C. Kemudiaan dengan Kromatografi Lapis Tipis (KLT) menggunakan tiga eluen yang berbeda, terlihat noda tunggal dan nilai Rf yang berbeda antara senyawa hasil sintesis dengan Salisilamida sebagai senyawa induk.

Identifikasi struktur menggunakan spektrofotometer UV-Vis didapatkan puncak serapan maksimum pada pada panjang gelombang 259,00 nm, kemudian dengan spektrofotometer IR dapat dilihat gugus fungsi -NH pada bilangan gelombang 3428,23 cm-1, gugus fungsi C=O yang tampak pada bilangan gelombang 1730,03 cm-1 dan 1679,88 cm-1, dan gugus fungsi –C=C yang tampak pada bilangan gelombang 1604,66 cm-1 dan terakhir dilakukan analisis struktur

dengan menggunakan spektrometer 1H-NMR didapatkan bahwa senyawa

memiliki 10 atom H.

Dari hasil analisis kualitatif dan kuantitatif tersebut dapat disimpulkan bahwa senyawa hasil sintesis merupakan senyawa yang diharapkan yaitu p-nitrobenzoil Salisilamida.

vii ABSTRACT

Modification Structure of Salicylamide Become p-nitrobenzoyl salicylamide To develop other Salicylamide derivative that have higher analgesic activity, the performed modification structure of salicylamide to produce a new compound. The new compound is p-nitrobenzoyl salicylamide. Modifications made through acylation reaction use Schotten-Baumann method. Weight percentage obtained modification is 0,58 %. Then the modified compound is analyzed purified with melting point test and Thin Layer Chromatography (TLC). A melting point test is obtained melting point 132-133°C, and at Thin Layer Chromatography (TLC) is obtained single spot point. This suggest that modified compound is pure componds. Then modified compound structures identified by ultraviolet visible spectrophotometer, infrared spectrophotometer, and nuclear magnetic resonance spectrometer. Based on these results, it can be concluded that modification compounds is compounds are expected. The compound is p-nitrobenzoyl salicylamide.

viii ABSTRAK

Modifikasi Struktur Salisilamida Menjadi p-nitrobenzoil salisilamida Dalam mengembangkan senyawa turunan salisilamida lainnya yang mempunyai aktivitas analgesik yang lebih tinggi, maka dilakukan modifikasi struktur salisilamida untuk menghasilkan suatu senyawa baru yaitu senyawa p-nitrobenzoil Salisilamida. Modifikasi dilakukan melalui reaksi asilasi menggunakan metode

Schotten-Baumann. Persentase berat senyawa hasil modifikasi yang diperoleh adalah sebesar 0,58 %. Selanjutnya senyawa hasil modifikasi dianalisis kemurniannya dengan uji titik lebur dan Kromatografi Lapis Tipis. Pada uji titik lebur didapatkan rentang jarak lebur 132-133°C, dan pada Kromatografi Lapis Tipis (KLT) didapat satu noda. Hal ini menunjukkan bahwa senyawa hasil modifikasi telah murni. Selanjutnya diidentifikasi strukturnya dengan Spektrofotometer ultraviolet visibel, Spektrofotometer Infra Red dan Spektrometer resonansi magnetik inti. Berdasarkan hasil tersebut, maka dapat disimpulkan bahwa senyawa hasil sintesis merupakan senyawa yang diharapkan yaitu p-nitrobenzoil Salisilamida.

Kata Kunci : modifikasi, p-nitrobenzoil Salisilamida, reaksi Schotten-Baumann.

ix DAFTAR ISI

_Halaman

JUDUL ... i

LEMBAR PENGESAHAN ... ii

LEMBAR PENGUJIAN ... iii

KATA PENGANTAR ... iv

RINGKASAN ... vi

ABSTRACT ... vii

ABSTRAK ... viii

DAFTAR ISI ... ix

DAFTAR TABEL ... xii

DAFTAR GAMBAR ... xiii

DAFTAR LAMPIRAN ... xiv

BAB I PENDAHULUAN ... 1

1.1 Latar Belakang Masalah ... 1

1.2 Rumusan Masalah ... 4

1.3 Hipotesis ... 4

1.4 Tujuan ... 5

1.5 Manfaat ... 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 6

2.1 Tinjauan Tentang Nyeri ... 6

2.1.1 Definisi Nyeri ... 6

2.1.2 Klasifikasi Nyeri ... 6

2.1.3 Reseptor Nyeri ... 7

2.1.4 Mekanisme terjadinya Nyeri ... 7

2.2 Tinjauan Tentang Analgesik ... 8

2.2.1 Penggolongan Analgesik ... 8

2.3 Tinjauan Tentang Senyawa Turunan Salisilat. ... 12

2.4 Tinjauan Tentang Mekanisme Reaksi Asilasi ... 13

2.5 Tinjauan Tentang p-nitrobenzoil klorida ... 14

2.6 Tinjauan Tentang Modifikasi Struktur Turunan Salisilat ... 14

x

2.7.1 Tinjauan Tentang Jarak Lebur ... 15

2.7.2 Tinjauan Tentang Kromatografi Lapis Tipis (KLT) ... 15

2.7.3 Tinjauan Tentang Spektrofotometer UV-Vis ... 16

2.7.4 Tinjauan Tentang Spektrofotometer Inframerah (IR) ... 17

2.7.5 Tinjauan Tentang Spektrometer Resonansi Magnet Inti (1 H-NMR) ... 17

BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ... 19

BAB IV BAHAN, ALAT DAN METODE PENELITIAN ... 21

4.1 Bahan Penelitian... 20

4.2 Alat Penelitian ... 21

4.3 Cara Kerja ... 22

4.3.1 Kerangka Operasional ... 22

4.3.2 Preparasi senyawa p-nitrobenzoil salisilamida ... 22

4.3.3 Analisa Senyawa Hasil Sintesis ... 23

BAB V HASIL PENELITIAN ... 25

5.1 Senyawa Hasil Modifikasi ... 25

5.2 Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Modifikasi ... 25

5.2.1 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Organoleptis ... 25

5.2.2 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Jarak Lebur ... 25

5.2.3 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Kromatografi Lapis Tipis (KLT) ... 26

5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Modifikasi ... 27

5.3.1 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrofotometer UV-Vis ... 27

5.3.2 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrofotometer IR ... 28

5.3.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrometer Resonansi Magnet Inti (1H-NMR) ... 30

BAB VI PEMBAHASAN ... 34

BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ... 39

7.1 Kesimpulan ... 39

xi

DAFTAR PUSTAKA ... 40 LAMPIRAN ... 42

xii

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

V.1 Hasil Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Modifikasi ... 25 V.2 Hasil Pemeriksaan Jarak Lebur Senyawa Hasil modifikasi Dibandingkan

dengan Senyawa Salisilamida ... 26 V.3 Harga Rf Senyawa Hasil Modifikasi dan Salisilamida dalam Tiga Macam Fase Gerak ... 26 V.4 Karakteristik Spektra Inframerah Senyawa Salisilamida dan Senyawa

Hasil Modifikasi ... 30 V.5 Karakteristik spektra 1H-NMR senyawa Salisilamida ... 33 V.6 Karakteristik Spektra 1H-NMR Senyawa hasil Modifikasi... 33

xiii

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

1.1 Struktur kimia Asam salisilat, Aspirin dan Salisilamida ... 3

2.1 Skema Mekanisme Terjadinya Nyeri dan Mekanisme Kerja Obat NSAID ... 12

2.2 Mekanisme Reaksi Asilasi Secara ... 13

2.3 Struktur Kimia p-nitrobenzoil klorida ... 14

2.4 Mekanisme Reaksi Asilasi Senyawa p-nitrobenzoil Salisilamida ... 15

3.1 Skema Kerangka Konseptual ... 20

4.1 Kerangka Operasional ... 21

5.1 Spektra Ultraviolet Salisilamida Dalam Pelarut Metanol ... 27

5.2 Spektra Ultraviolet Senyawa Hasil Modifikasi Struktur Dalam Pelarut Metanol ... 28

5.3 Spektra Inframerah Senyawa Salisilamida Dalam Pellet KBr ... 29

5.4 Spektra Inframerah Senyawa Hasil Modifikasi Dalam Pellet KBr ... 29

5.5 Spektrum 1H-NMR senyawa Salisilamida dalam Pelarut DMSO-D6 ... 31

5.6 Spektrum 1H-NMR Senyawa Hasil Modifikasi dalam Pelarut DMSO-D6 ... 32

xiv

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1 Perhitungan Persentase Hasil Sintesis Senyawa Salisilamida Menjadi p-nitrobenzoil salisilamida ... 42 2 Surat Pernyataan... 43 3 Daftar Riwayat Hidup ... 44

xv

DAFTAR PUSTAKA

Anonim.,2012.Chemical product and Company Identification.

http://www.sigmaaldrich.com.pdf. Diakses tanggal 19 Desember 2012.

Fessenden, R.J., dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Diterjemahkan oleh A.H. Pudjaatmaka. Jilid I, Edisi ke-3. Erlangga, Jakarta.

Foye, W.O., Lamke, T.L, William, D.A., 1995. Principle of Medical Chemistry. 4nd Edition. Philadelphia: Lippincott William & Wilkins.

Gandjar, G.I., dan Rohman, A., 2012. Analisis Obat Secara Spektrofotometri dan Kromatografi. Yogyakarta: Pustaka Ilmu.

Ganiswarna, S.G, 1995. Farmakologi dan Terapi. Edisi keempat, Jakarta: bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Ganong, WF. 1999. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta: EGC.

Gringauz, A., 1997. Introduction to Medicinal Chemistry How Drugs Act and Why. New York : Whilley. VCH.

Guyton, AC., Hall, JE. 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran edisi 11. Jakarta: EGC.

Katzung, B.G., 2002. Farmakologi Dasar dan Klinik, Edisi 8, Buku 2, Jakarta: Penerbit Salemba Medika.

Mc Murry, J., 2000. Organic Chemistry. California: Monterey, Broke/Cole Publishing Co.

Neal, M.J., 1995. Medical Pharmacology at Glance 5th Edition. London: Blackwell Scientific Publication.

Pine, S.H., Hendricson, J.B., Cram, D.J., and Hammond, G.S., 1988. Kimia Organik II, terjemahan : Roehyati, J., Susanti, W., terbitan keempat, Bandung : ITB. Press.

Pudjono., Joyce., Jung, C. 2002. Sintesis dibenzoil resorsinol dari benzoil klorida dan resorsinol melalui metode Schotten Baumann. 5 (1). Yogyakarta: SIGMA.

xvi

Purwanto., Susilowati, R. 2000. Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika. Dalam: Siswandono., Soekardjo, B (Eds.). Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya: Airlangga University Press.

Silverstein, R.M., Kiemle, D.J., and Webster, F.X., 2005. Spectrofotometric Identification of Organic Compound. Seventh Edition, New York : John Willey and sons.

Siswandono dan Soekarjo, B.,2000. Kimia Medisinal 1, Surabaya : Airlangga University Press.

Siswandono dan Soekarjo, B.,2000. Kimia Medisinal 2, Surabaya : Airlangga University Press.

Smith, Janice.2002.Organic Chemistry. Taylor and Francis Group, LLC, Boca Raton, FL, USA.

Stuart, B., 2004. Infrared Spectroscopy: Fundamentals and applications. John Wiley and Sons, Chichester, UK.

Tjay T.H., Rahardja K.,2002. Obat-obat penting, Edisi ke-6, Jakarta : Penerbit PT Elex Media Komputindo kelompok Kompas-Gramedia.

Vogel, A.I., 1986. A Text Book of Practical Chemistry Including Qualitative Organic Analysis. 4th Ed., London: English Book Society and Longman Green & Co Ltd.

1 BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Masalah

Banyaknya permasalahan yang ada pada masyarakat modern menjadi salah satu penyebab timbulnya keluhan sakit kepala atau nyeri. Rasa sakit atau nyeri adalah perasaan sensoris dan emosional yang tidak enak dan berkaitan dengan kerusakan jaringan. Keadaan psikis sangat mempengaruhi nyeri. Rasa nyeri dalam kebanyakan hal hanya merupakan suatu gejala, yang fungsinya adalah melindungi dan memberikan tanda bahaya tentang adanya gangguan-gangguan di dalam tubuh seperti peradangan, infeksi kuman atau kejang otot. Rasa nyeri yang timbul karena adanya rangsangan mekanis atau kimiawi, dapat menimbulkan kerusakan pada jaringan dan rangsangan tersebut melepaskan zat-zat tertentu yang disebut mediator (perantara) nyeri atau autacoida seperti bradikinin, histamin, serotonin, dan prostaglandin (Tjay dan Raharja, 2002).

Pada umumnya penderita sakit kepala dan nyeri badan diobati dengan obat-obat penghilang rasa sakit (analgesik) dan timbul masalah apabila nyeri menjadi berkepanjangan dan menimbulkan efek yang negatif pada penderita. Oleh karena itu, perlu diusahakan dan dikembangkan obat analgesik baru untuk mengatasi masalah tersebut di atas. Analgesik merupakan zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalau rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran. Analgesik bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi tentang nyeri. Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgesik dibagi menjadi dua golongan yaitu analgesik narkotik dan analgesik non narkotik. Analgesik narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang sedang sampai berat dan analgesik non narkotik atau yang sering disebut analgesik-antipiretik atau obat antiinflamasi non steroid (NSAID) digunakan untuk mengurangi rasa nyeri ringan sampai sedang (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Analgesik narkotik bekerja pada sistem saraf pusat (SSP) dan khusus digunakan untuk menghalau rasa sakit hebat seperti pada fraktur dan kanker, sedangkan analgesik non narkotik bekerja secara perifer dan biasanya digunakan untuk nyeri ringan (Tjay dan Raharja, 2002).

2

Seperti kita ketahui bahwa golongan NSAID mempunyai beberapa efek samping yang timbul bersamaan dengan penggunaan obat. Misalnya, Salisilat yang mempunyai aktivitas analgesik-antipiretik dan antirematik, tetapi tidak digunakan secara oral karena terlalu toksik. Yang banyak digunakan sebagai analgesik-antipiretik adalah senyawa turunannya, akan tetapi turunan asam salisilat menimbulkan efek samping berupa iritasi lambung (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Untuk meningkatkan aktivitas analgesik-antipiretik dan menurunkan efek samping, maka dilakukan modifikasi struktur turunan asam salisilat yang pada penelitian kali ini dilakukan dengan cara mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam, ester atau amida. Salah satu hasil modifikasi struktur asam salisilat yang lain adalah Salisilamida (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Salisilamida merupakan salah satu golongan NSAID turunan asam salisilat. Berbeda dengan asam salisilat, salisilamida tidak terhidrolisis menjadi salisilat. Efek analgesik-antipiretiknya lemah dibandingkan asam salisilat karena salisilamida mengalami first past metabolism dalam mukosa usus sehingga hanya sedikit yang masuk ke dalam sirkulasi sebagai zat aktif. Onset salisilamida cepat, durasinya pendek dan toksisitasnya relatif lebih rendah dibandingkan NSAID lain seperti aspirin (Purwanto & Susilowati, 2000). Efek samping yang sering muncul antara lain gangguan CNS, gangguan GIT, mual, muntah, heartburn, diare dan anoreksia, flushing, mulut kering, trombositopenic purpurea. Oleh karena aktivitasnya yang lemah dan banyaknya efek samping, diupayakanlah modifikasi struktur salisilamida yaitu dengan menambah beberapa gugus senyawa ke dalam struktur salisilamida.

3

Adapun struktur kimia asam salisilat dan turunannya dapat dilihat pada gambar berikut ini :

C O OH OH O H3C

O O OH C OH O NH₂

Asam salisilat Aspirin Salisilamida

Gambar 1.1 Struktur kimia Asam salisilat, Aspirin dan Salisilamida Pada penelitian ini, modifikasi senyawa p-nitrobenzoil salisilamida dapat dilakukan melalui reaksi asilasi antara salisilamida dengan p-nitrobenzoil klorida yang menghasilkan senyawa p-nitrobenzoil salisilamida. Berdasarkan perhitungan nilai sifat fisika-kimia secara teoritis dengan komputer melalui program

ChemOffice 2002 didapatkan bahwa nilai log P p-nitrobenzoil klorida 1,49 dan BM sebesar 185,56; log P salisilamida sebesar 1.24 dan BM sebesar 137,14; sedangkan log P senyawa p-nitrobenzoil salisilamida sebesar 1,92 dengan nilai BM sebesar 286,24. Harga log P merupakan parameter sifat lipofilik, dengan terlihatnya peningkatan harga log P berarti obat tersebut semakin lipofil, sehingga akan meningkatkan penembusan senyawa aktif kedalam membran biologis, dengan demikian senyawa aktif yang menembus membran semakin banyak sehingga memiliki masa kerja yang lebih panjang. Selain itu senyawa modifikasi

p-nitrobenzoil salisilamida diharapkan akan memiliki aktivitas yang lebih tinggi berdasarkan sifat lipofilitas senyawa melalui penambahan rantai karbon. Sedangkan sifat sterik merupakan parameter yang berpengaruh pada proses interaksi obat dengan reseptor, obat yang memiliki afinitas besar terhadap reseptor akan mempunyai aktivitas lebih tinggi berdasarkan sifat lipofilitas senyawa melalui penambahan rantai karbon. Harga BM merupakan parameter sifat sterik, bila harga BM meningkat maka akan berpengaruh pada interaksi atau ikatan obat-reseptor, sehingga akan terjadi kemungkinan adanya peningkatan aktivitas

4

interaksi obat-reseptor atau halangan ikatan obat-reseptor (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Modifikasi struktur antara salisilamida dengan p-nitrobenzoil klorida dilakukan dengan reaksi asilasi, yaitu pemindahan gugus asil (RCO- atau ArCO-) dari satu molekul ke molekul yang lain (Pine, 1988). Metode yang digunakan adalah metode Schotten Baumann dengan menggunakan pelarut aseton. Metode ini digunakan karena salisilamida mengandung gugus amina primer sehingga dapat disintesis melalui reaksi asilasi dengan turunan asil klorida atau benzoil klorida (Mc Murry, 2000). Cara ini dilakukan apabila semua bahan pereaksi terlarut dalam pelarut yang digunakan. Reaksi ini termasuk reaksi subtitusi nukleofil. Pada struktur salisilamida, gugus OH dan NH2 dapat bereaksi dengan

p-nitrobenzoil klorida, tetapi oleh karena gugus NH2 mempunyai sifat nukleofilik

yang lebih besar dibandingkan gugus OH sehingga dalam reaksi ini gugus amina (NH2) bertindak sebagai nukleofil yaitu spesi yang menyerang suatu alkil atau asil

halida dalam hal ini p-nitrobenzoil klorida, dalam suatu reaksi substitusi (Fessenden & Fessenden, 1999).

Untuk menguji kemurnian senyawa p-nitrobenzoil salisilamida hasil modifikasi struktur dilakukan dengan uji KLT dan penentuan jarak lebur. Untuk identifikasi struktur senyawa p-nitrobenzoil salisilamida dilakukan dengan

menggunakan spektrofotometer UV-VIS, spektrofotometer FT/IR dan

spektrometer 1H-NMR (Silverstein, 2005).

1.2 Rumusan Masalah

Apakah senyawa p-nitrobenzoil salisilamida dapat dimodifikasi melalui reaksi asilasi antara salisilamida dengan p-nitrobenzoil klorida ?

1.3 Hipotesis

Senyawa p-nitrobenzoil salisilamida dapat dimodifikasi melalui reaksi asilasi antara salisilamida dengan p-nitrobenzoil klorida.

5

1.4 Tujuan

Memperoleh senyawa baru p-nitrobenzoil salisilamida melalui modifikasi struktur salisilamida dengan p-nitrobenzoil klorida.

1.5 Manfaat

Pada penelitian ini diharapkan mendapat senyawa baru hasil sintesis turunan salisilamida, yang mempunyai aktivitas analgesik yang bermakna sehingga dapat digunakan sebagai alternatif calon obat analgesik setelah melalui uji praklinis dan klinis lebih lanjut.

xvi

Purwanto., Susilowati, R. 2000. Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika. Dalam: Siswandono., Soekardjo, B (Eds.). Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya: Airlangga University Press.

Silverstein, R.M., Kiemle, D.J., and Webster, F.X., 2005. Spectrofotometric Identification of Organic Compound. Seventh Edition, New York : John Willey and sons.

Siswandono dan Soekarjo, B.,2000. Kimia Medisinal 1, Surabaya : Airlangga University Press.

Siswandono dan Soekarjo, B.,2000. Kimia Medisinal 2, Surabaya : Airlangga University Press.

Smith, Janice.2002.Organic Chemistry. Taylor and Francis Group, LLC, Boca Raton, FL, USA.

Stuart, B., 2004. Infrared Spectroscopy: Fundamentals and applications. John Wiley and Sons, Chichester, UK.

Tjay T.H., Rahardja K.,2002. Obat-obat penting, Edisi ke-6, Jakarta : Penerbit PT Elex Media Komputindo kelompok Kompas-Gramedia.

Vogel, A.I., 1986. A Text Book of Practical Chemistry Including Qualitative Organic Analysis. 4th Ed., London: English Book Society and Longman Green & Co Ltd.

1 1.1 Latar Belakang Masalah

Banyaknya permasalahan yang ada pada masyarakat modern menjadi salah satu penyebab timbulnya keluhan sakit kepala atau nyeri. Rasa sakit atau nyeri adalah perasaan sensoris dan emosional yang tidak enak dan berkaitan dengan kerusakan jaringan. Keadaan psikis sangat mempengaruhi nyeri. Rasa nyeri dalam kebanyakan hal hanya merupakan suatu gejala, yang fungsinya adalah melindungi dan memberikan tanda bahaya tentang adanya gangguan-gangguan di dalam tubuh seperti peradangan, infeksi kuman atau kejang otot. Rasa nyeri yang timbul karena adanya rangsangan mekanis atau kimiawi, dapat menimbulkan kerusakan pada jaringan dan rangsangan tersebut melepaskan zat-zat tertentu yang disebut mediator (perantara) nyeri atau autacoida seperti bradikinin, histamin, serotonin, dan prostaglandin (Tjay dan Raharja, 2002).

Pada umumnya penderita sakit kepala dan nyeri badan diobati dengan obat-obat penghilang rasa sakit (analgesik) dan timbul masalah apabila nyeri menjadi berkepanjangan dan menimbulkan efek yang negatif pada penderita. Oleh karena itu, perlu diusahakan dan dikembangkan obat analgesik baru untuk mengatasi masalah tersebut di atas. Analgesik merupakan zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalau rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran. Analgesik bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi tentang nyeri. Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgesik dibagi menjadi dua golongan yaitu analgesik narkotik dan analgesik non narkotik. Analgesik narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang sedang sampai berat dan analgesik non narkotik atau yang sering disebut analgesik-antipiretik atau obat antiinflamasi non steroid (NSAID) digunakan untuk mengurangi rasa nyeri ringan sampai sedang (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Analgesik narkotik bekerja pada sistem saraf pusat (SSP) dan khusus digunakan untuk menghalau rasa sakit hebat seperti pada fraktur dan kanker, sedangkan analgesik non narkotik bekerja secara perifer dan biasanya digunakan untuk nyeri ringan (Tjay dan Raharja, 2002).

Seperti kita ketahui bahwa golongan NSAID mempunyai beberapa efek samping yang timbul bersamaan dengan penggunaan obat. Misalnya, Salisilat yang mempunyai aktivitas analgesik-antipiretik dan antirematik, tetapi tidak digunakan secara oral karena terlalu toksik. Yang banyak digunakan sebagai analgesik-antipiretik adalah senyawa turunannya, akan tetapi turunan asam salisilat menimbulkan efek samping berupa iritasi lambung (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Untuk meningkatkan aktivitas analgesik-antipiretik dan menurunkan efek samping, maka dilakukan modifikasi struktur turunan asam salisilat yang pada penelitian kali ini dilakukan dengan cara mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam, ester atau amida. Salah satu hasil modifikasi struktur asam salisilat yang lain adalah Salisilamida (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Salisilamida merupakan salah satu golongan NSAID turunan asam salisilat. Berbeda dengan asam salisilat, salisilamida tidak terhidrolisis menjadi salisilat. Efek analgesik-antipiretiknya lemah dibandingkan asam salisilat karena salisilamida mengalami first past metabolism dalam mukosa usus sehingga hanya sedikit yang masuk ke dalam sirkulasi sebagai zat aktif. Onset salisilamida cepat, durasinya pendek dan toksisitasnya relatif lebih rendah dibandingkan NSAID lain seperti aspirin (Purwanto & Susilowati, 2000). Efek samping yang sering muncul antara lain gangguan CNS, gangguan GIT, mual, muntah, heartburn, diare dan anoreksia, flushing, mulut kering, trombositopenic purpurea. Oleh karena aktivitasnya yang lemah dan banyaknya efek samping, diupayakanlah modifikasi struktur salisilamida yaitu dengan menambah beberapa gugus senyawa ke dalam struktur salisilamida.

Adapun struktur kimia asam salisilat dan turunannya dapat dilihat pada gambar berikut ini :

C O OH OH O H3C

O O OH C OH O NH₂

Asam salisilat Aspirin Salisilamida

Gambar 1.1 Struktur kimia Asam salisilat, Aspirin dan Salisilamida Pada penelitian ini, modifikasi senyawa p-nitrobenzoil salisilamida dapat dilakukan melalui reaksi asilasi antara salisilamida dengan p-nitrobenzoil klorida yang menghasilkan senyawa p-nitrobenzoil salisilamida. Berdasarkan perhitungan nilai sifat fisika-kimia secara teoritis dengan komputer melalui program ChemOffice 2002 didapatkan bahwa nilai log P p-nitrobenzoil klorida 1,49 dan BM sebesar 185,56; log P salisilamida sebesar 1.24 dan BM sebesar 137,14; sedangkan log P senyawa p-nitrobenzoil salisilamida sebesar 1,92 dengan nilai BM sebesar 286,24. Harga log P merupakan parameter sifat lipofilik, dengan terlihatnya peningkatan harga log P berarti obat tersebut semakin lipofil, sehingga akan meningkatkan penembusan senyawa aktif kedalam membran biologis, dengan demikian senyawa aktif yang menembus membran semakin banyak sehingga memiliki masa kerja yang lebih panjang. Selain itu senyawa modifikasi p-nitrobenzoil salisilamida diharapkan akan memiliki aktivitas yang lebih tinggi berdasarkan sifat lipofilitas senyawa melalui penambahan rantai karbon. Sedangkan sifat sterik merupakan parameter yang berpengaruh pada proses interaksi obat dengan reseptor, obat yang memiliki afinitas besar terhadap reseptor akan mempunyai aktivitas lebih tinggi berdasarkan sifat lipofilitas senyawa melalui penambahan rantai karbon. Harga BM merupakan parameter sifat sterik, bila harga BM meningkat maka akan berpengaruh pada interaksi atau ikatan obat-reseptor, sehingga akan terjadi kemungkinan adanya peningkatan aktivitas

interaksi obat-reseptor atau halangan ikatan obat-reseptor (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Modifikasi struktur antara salisilamida dengan p-nitrobenzoil klorida dilakukan dengan reaksi asilasi, yaitu pemindahan gugus asil (RCO- atau ArCO-) dari satu molekul ke molekul yang lain (Pine, 1988). Metode yang digunakan adalah metode Schotten Baumann dengan menggunakan pelarut aseton. Metode ini digunakan karena salisilamida mengandung gugus amina primer sehingga dapat disintesis melalui reaksi asilasi dengan turunan asil klorida atau benzoil klorida (Mc Murry, 2000). Cara ini dilakukan apabila semua bahan pereaksi terlarut dalam pelarut yang digunakan. Reaksi ini termasuk reaksi subtitusi nukleofil. Pada struktur salisilamida, gugus OH dan NH2 dapat bereaksi dengan

p-nitrobenzoil klorida, tetapi oleh karena gugus NH2 mempunyai sifat nukleofilik

yang lebih besar dibandingkan gugus OH sehingga dalam reaksi ini gugus amina (NH2) bertindak sebagai nukleofil yaitu spesi yang menyerang suatu alkil atau asil

halida dalam hal ini p-nitrobenzoil klorida, dalam suatu reaksi substitusi (Fessenden & Fessenden, 1999).

Untuk menguji kemurnian senyawa p-nitrobenzoil salisilamida hasil modifikasi struktur dilakukan dengan uji KLT dan penentuan jarak lebur. Untuk identifikasi struktur senyawa p-nitrobenzoil salisilamida dilakukan dengan menggunakan spektrofotometer UV-VIS, spektrofotometer FT/IR dan spektrometer 1H-NMR (Silverstein, 2005).

1.2 Rumusan Masalah

Apakah senyawa p-nitrobenzoil salisilamida dapat dimodifikasi melalui reaksi asilasi antara salisilamida dengan p-nitrobenzoil klorida ?

1.3 Hipotesis

Senyawa p-nitrobenzoil salisilamida dapat dimodifikasi melalui reaksi asilasi antara salisilamida dengan p-nitrobenzoil klorida.

1.4 Tujuan

Memperoleh senyawa baru p-nitrobenzoil salisilamida melalui modifikasi struktur salisilamida dengan p-nitrobenzoil klorida.

1.5 Manfaat

Pada penelitian ini diharapkan mendapat senyawa baru hasil sintesis turunan salisilamida, yang mempunyai aktivitas analgesik yang bermakna sehingga dapat digunakan sebagai alternatif calon obat analgesik setelah melalui uji praklinis dan klinis lebih lanjut.