PENGARUH EKSTRAK KULIT MANGGIS (Garcinia mangostana Linn) SEBAGAI ANTI INFLAMASI PADA TIKUS MODEL ATEROSKLEROTIK
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Penyakit jantung koroner (PJK) telah menjadi penyebab utama
kematian dewasa ini. Badan Kesehatan Dunia (WHO) mencatat lebih dari
117 juta orang meninggal akibat PJK di seluruh dunia pada tahun 2002.
Angka ini diperkirakan bertambah 11 juta orang pada tahun 2020.
Di Indonesia, kasus PJK semakin sering ditemukan karena pesatnya
perubahan gaya hidup. Hasil survey kesehatan nasional tahun 2001
menunjukkan tiga dari 1.000 penduduk Indonesia menderita PJK (Depkes,
2004).
Aterosklerosis pembuluh darah koroner merupakan penyebab penyakit
jantung koroner (PJK) yang ditandai penimbunan lipid dan jaringan fibrosa
dalam arteri koronaria, sehingga secara progresif mempersempit lumen
pembuluh darah dan disertai dengan terjadinya disfungsi endotel. Bila
lumen menyempit maka resistensi terhadap aliran darah akan meningkat dan
membahayakan aliran darah miokardium (Libby, 2002; Libby et al, 2009).
Patogenesis aterosklerosis merupakan suatu proses interaksi yang
kompleks dan hingga saat ini masih belum dimengerti sepenuhnya, namun
terdapat empat konsep patogenesis aterosklerosis yaitu infiltrasi lipid
subendotel, kerusakan endotel, radikal bebas, dan inflamasi yang
berkesinambungan dan akhirnya dapat menyebabkan pembentukan plak.
Disfungsi endotel terjadi sebelum plak aterosklerosis terbentuk (Sargowo,
2003).
1
2
Penelitian terdahulu telah menyebutkan bahwa inflamasi memainkan
peranan yang utama pada coronary artery disease sebagai manifestasi dari
aterosklerosis (Hansson, 2005). Sel imun memiliki peranan pada setiap fase
aterosklerosis (Hansson and Libby, 2006; Libby et al. 2002). Retensi LDL
merupakan penyebab utama cedera yang kemudian berlanjut sebagai
disfungsi endotel arteri yang ditandai dengan peningkatan permeabilitas
terhadap monosit dan lipid darah. Selanjutnya terjadi pelepasan sitokinsitokin pro-inflamasi seperti TNF-α, IL-1, dan IL-6 yang pada akhirnya
akan semakin menginduksi inflamasi (Introna and Mantovani, 1997; Davis,
2005).
Dislipidemia terbukti juga mengganggu fungsi endotel dengan
meningkatkan produksi radikal bebas oksigen. Apabila terjadi dislipidemia
kronis, lipoprotein akan tertimbun dalam lapisan subendotel pada tempat
yang mengalami defek reseptor LDL, disfungsi endotel, dan shear stress
tinggi (Napoli and Lerman, 2001; Spagnoli et al., 2007). Pajanan radikal
bebas terhadap LDL menyebabkan terjadinya LDL yang teroksidasi yang
dapat mempercepat timbulnya plak ateromatosa (Hansson, 2009).
LDL yang teroksidasi menyebabkan aktivasi endotel yang akan
merangsang ekspresi molekul adhesi yang memungkinkan otot pembuluh
darah berproliferasi (Dzau, et al. 2001; Lindemann et al., 2007). Oxidized
LDL akan ditangkap oleh reseptor scavenger yang sebagian besar terdapat
di makrofag yang selanjutnya akan mengaktivasi makrofag (Boyle, 2005).
Aktivasi makrofag menyebabkan sekresi IL-1 dan TNF-α sebagai sitokin
3
pro-inflamasi utama yang menginduksi sintesa dan ekspresi molekul adhesi
ICAM-1 (Frank and Lisanti, 2008).
Dewasa ini penelitian tentang inflamasi sebagai target terapi
aterosklerosis sedang banyak dikembangkan. Target potensial dalam
pencegahan aterosklerosis adalah dengan menghambat aktivasi nuclear
factor kappa B (NF-κB) yang mengatur regulasi gen inflamasi (Libby,
2002; Mach, 2005). Salah satu yang diteliti adalah kulit buah manggis
(Garcinia mangostana Linn). Kulit buah manggis dari hasil suatu penelitian
diketahui mengandung 50 xanthone dari sekitar 200 xanthone di alam, yaitu
zat yang terbentuk dari isolasi kulit buah manggis yang memiliki aktivitas
anti inflamasi ( Huang et al., 2001; Pedraza-Chaverri, 2008).
Penelitian sebelumnya membuktikan bahwa xanthone dari manggis
menghambat aktivitas ROS intraselular (Pedraza-Chaverri, 2008). Inhibisi
aktivitas ROS intraselular diduga akan menginhibisi aktivitas IκB kinase
(IKK) yang merupakan enzim yang menfosforilasi ikatan IκB dengan NFκB, yang akan mengaktifkan NF-kB untuk translokasi ke dalam nukleus dan
meregulasi mediator pro-inflamasi seperti TNF-α, IL-1, dan IL-6 (Ndengele
et al., 2005; Wolfrum, 2007).
Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan apakah xanthone yang
terkandung dalam esktrak kulit manggis (Garcinia mangostana Linn) dapat
menurunkan kadar TNF-α dan IL-1, serta menurunkan ekspresi IL-6,
ICAM-1 dan NF-κB (marker inflamasi) yang pada akhirnya dapat bekerja
sebagai anti inflamasi dan mencegah terjadinya aterosklerosis melalui jalur
inflamasi.
4
1.2
Rumusan Masalah
Apakah ekstrak kulit manggis (Garcinia mangostana Linn) dapat
menurunkan kadar TNF-α dan IL-1, serta menurunkan ekspresi IL-6,
ICAM-1 dan NF-κB (marker inflamasi) tikus putih (Rattus norvegicus
strain wistar) jantan aterosklerotik ?
1.3
Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Umum
Membuktikan pengaruh ekstrak kulit manggis (Garcinia
mangostana Linn) sebagai anti inflamasi terhadap tikus putih (Rattus
norvegicus strain wistar) jantan aterosklerotik.
1.3.2 Tujuan Khusus
Membuktikan pengaruh ekstrak kulit manggis (Garcinia
mangostana Linn) dalam menurunkan kadar TNF-α dan IL-1, serta
menurunkan ekspresi IL-6, ICAM-1 dan NF-κB tikus putih (Rattus
norvegicus strain wistar) jantan aterosklerotik.
1.4
Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat Akademik
Sebagai dasar pengembangan penelitian lebih lanjut tentang
agen anti inflamasi.
1.4.2 Manfaat Klinis
Mengetahui
manfaat
ekstrak
kulit
manggis
(Garcinia
mangostana Linn) sebagai anti inflamasi yang dapat menjadi terapi
preventif aterosklerosis pada kelompok beresiko di kemudian hari.
KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH EKSTRAK KULIT MANGGIS
(Garcinia mangostana Linn) SEBAGAI ANTI INFLAMASI
PADA TIKUS MODEL ATEROSKLEROTIK
Oleh :
RP SALVA REVERENTIA YURISTA
08020113
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
2011
HASIL PENELITIAN
PENGARUH EKSTRAK KULIT MANGGIS
(Garcinia mangostana Linn) SEBAGAI ANTI INFLAMASI
PADA TIKUS MODEL ATEROSKLEROTIK
KARYA TULIS AKHIR
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang
untuk memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam menyelesaikan Program Sarjana
Fakultas Kedokteran
Oleh :
RP SALVA REVERENTIA YURISTA
08020113
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
2011
LEMBAR PENGESAHAN
LAPORAN HASIL PENELITIAN
Telah disetujui sebagai hasil penelitian
untuk memenuhi persyaratan
Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
12 Oktober 2011
Pembimbing I
Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, Sp.PD, Sp.JP(K)
Pembimbing II
dr. Fathiyah Safithri, M.Kes
Mengetahui,
Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
dr. Irma Suswati, M.Kes
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh RP Salva Reverentia Yurista ini
telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji
pada tanggal 12 Oktober 2011.
Tim Penguji
Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, Sp.PD, Sp.JP(K)
Ketua
dr. Fathiyah Safithri, M.Kes
Anggota
Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD, KPTI
Anggota
KATA PENGANTAR
Puji syukur saya ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena atas
berkat dan rahmat-Nya, penulis telah berhasil menyelesaikan usulan penelitian
yang berjudul “Pengaruh Ekstrak Kulit Manggis (Garcinia Mangostana Linn)
sebagai Anti Inflamasi pada Tikus Model Aterosklerotik”. Dalam penyelesaian
karya tulis akhir ini tidak lepas dari bimbingan dan bantuan dari semua pihak,
untuk itu penulis ingin mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada :
1. dr. Irma Suswati, M.Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Muhammadiyah Malang atas kesabaran dan ilmu yang diberikan kepada
penulis.
2. dr. Meddy Setiawan, Sp.PD selaku Pembantu Dekan I Fakultas
Kedokteran UMM yang telah membekali ilmu hingga terselesaikannya
karya tulis akhir ini.
3. dr. Fathiyah Safithri, M.Kes selaku Pembantu Dekan II Fakultas
Kedokteran UMM sekaligus pembimbing II atas bimbingan, ilmu,
dukungan, dan saran yang telah diberikan dalam penyusunan karya tulis
akhir ini.
4. dr. Iwan Sys Indrawanto, Sp.KJ selaku Pembantu Dekan III Fakultas
Kedokteran UMM yang terus memberi semangat dan ilmu bagi penulis.
5. Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, Sp.PD, Sp.JP(K) selaku pembimbing I
yang berkenan memberikan waktu untuk memberikan bimbingan,
semangat, ilmu, dan pengarahan dari awal hingga terselesaikannya karya
tulis akhir ini.
6. Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD, KPTI selaku penguji yang telah
banyak memberikan waktu, ilmu, arahan, dan saran demi kesempurnaan
karya tulis akhir ini.
7. dr. Mochamad Bahrudin, Sp.S selaku dosen wali atas saran, ilmu, dan
arahan studi yang diberikan selama ini.
8. Seluruh dosen Fakultas Kedokteran UMM yang telah membekali penulis
berbagai ilmu hingga terselesaikannya karya tulis ini.
9. Papa Dr. RP Henky, SH, MH dan mama yang tidak pernah berhenti
memberikan dukungan dan doa bagi penulis. Terimakasih telah menjadi
orang tua yang sempurna.
10. Kakak, adik, dan seluruh keluarga besar S. Hadikoesumo.
11. Ir. Adlis Achir Abdullah, MS dan keluarga atas segala bantuan dan
dukungan yang diberikan kepada penulis.
12. Staf TU dan para laboran FK UMM yang telah banyak membantu penulis.
13. Seluruh staf CVCU RSU dr. Saiful Anwar Malang dan staf Laboraturium
Farmakologi FK Universitas Brawijaya yang telah memberikan banyak
bantuan bagi penulis.
14. Dicky dan Elok selaku tim terbaik.
15. Teman-teman terbaik angkatan 2008 yang selalu memberikan motivasi
bagi penulis.
16. Semua pihak yang tidak mungkin disebutkan satu-persatu.
Karya tulis akhir ini masih jauh dari kesempurnaan. Dengan kerendahan
hati penulis mohon maaf yang sebesar-besarnya dan mengharapkan saran dan
kritik yang membangun. Semoga karya tulis ini dapat menambah wawasan dan
bermanfaat bagi semua pihak.
Malang, Oktober 2011
Penulis
ABSTRAK
Yurista, RP Salva Reverentia. 2011. Pengaruh Ekstrak Kulit Manggis (Garcinia
mangostana Linn) sebagai Anti Inflamasi pada Tikus Model
Aterosklerotik. Fakultas Kedokteran, Universitas Muhammadiyah Malang.
Pembimbing: (1) Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, Sp.PD, Sp.JP (K) , (2)
dr. Fathiyah Safithri, M.Kes.
Latar Belakang: Aterosklerosis merupakan penyakit inflamasi yang ditandai
dengan peningkatan aktivitas imunologis, dimana respon imun berperan pada
setiap fase aterosklerosis. Hal terpenting pada aterogenesis adalah nuclear factorκB (NF- κB) yang meregulasi aktivasi molekul adhesi (ICAM-1) dan sekresi
sitokin pro-inflamasi seperti tumor necrosis factor (TNF-α) interleukin-1 (IL-1),
dan interleukin-6 (IL-6)
Tujuan : Membuktikan aktivitas anti inflamasi dari esktrak kulit manggis pada
tikus model aterosklerotik.
Metode : Sampel penelitian ini menggunakan 30 ekor tikus putih (Rattus
novergicus Strain wistar), dibagi dalam 5 kelompok dengan enam tikus di
masing-masing kelompok. Kelompok I merupakan kelompok normal; Kelompok
II merupakan kelompok tikus yang diberi diet aterosklerotik selama 90 hari;
kelompok III, IV, dan V merupakan kelompok perlakuan tikus yang diberi diet
aterosklerotik dan ekstrak kulit manggis per oral (200mg/kg; 400 mg/kg, 800
mg/kg) selama 90 hari. Setelah 90 hari perlakuan, dilakukan pengambilan sampel
darah untuk pemeriksaan kadar TNF-α dan IL-1 menggunakan metoda Elisa.
Pengambilan jaringan aorta juga dilakukan untuk mengamati ekspresi NF-kB,
ICAM-1, dan IL-6 menggunakan teknik immunohistokimia.
Hasil : Pemberian ekstrak kulit manggis (800 mg/kg) signifikan menurunkan
kadar TNF-α, dan IL-1, serta menurunkan ekspresi NF-kB, ICAM-1, dan IL-6.
Kesimpulan: Ekstrak kulit manggis (Garcinia mangostana Linn) memiliki
aktivitas anti inflamasi dengan menurunkan kadar TNF-α dan IL-1, serta
menurunkan ekspresi NF-kB, ICAM-1, and IL-6 yang mencegah perkembangan
aterosklerosis.
Kata kunci: Aterosklerosis, Garcinia mangostana Linn, anti inflamasi, TNF-α,
IL-1, IL-6, NF-kB, ICAM-1.
ABSTRACT
Yurista, RP Salva Reverentia. 2011. Effect of Extract from Pericarp of
Mangosteen (Garcinia Mangostana Linn) as Anti-Inflammatory Agent in
Rat Models with Atherosclerosis. Faculty of Medicine, University of
Muhammadiyah Malang. Advisors: (1) Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo,
Sp.PD, Sp.JP (K), (2) dr. Fathiyah Safithri, M.Kes
Background : Atherosclerosis is an inflammatory disease characterized by
intense immunological activity, which immune responses participate in every
phase of atherosclerosis. On fundamental importance in atherogenesis is nuclear
factor-κB (NF- κB) that regulates activation of adhesion molecules (ICAM-1) and
secretion of pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor (TNF-α)
interleukin-1 (IL-1), and interleukin-6 (IL-6).
Objectives : The extract from pericarp of mangosteen (Garcinia mangostana
Linn ) were carried out to investigate for anti-inflammatory activity in rat models
with atherosclerosis.
Methods: The subjects of the study were 30 albino rats of (Rattus novergicus
Strain wistar), divided into 5 groups with six rats in each group. Group I
comprises normal healthy rats remains untreated for 90 days; Group II comprises
of high cholesterol diet induced atherosclerotic rats for 90 days; Group III, IV,
and V comprise of high cholesterol diet induced atherosclerosis and were
administered extract from pericarp of mangosteen orally (200mg/kg; 400 mg/kg,
800 mg/kg) daily for 90 days. After 90 days treatment, rats were decapitated and
blood was sample collected from the aorta for determination level of TNF-α and
IL-1 by ELISA. Aorta was taken to observe the expression of NF-kB, ICAM-1,
and IL-6 using immunohistochemical techniques.
Results : Oral administration (800 mg/kg) of the extract from pericarp of
mangosteen significantly decreased the level of TNF-α, and IL-1 and also
reduced the expression of NF-kB, ICAM-1, and IL-6.
Conclusion: These results suggest that the extract from pericarp of mangosteen
(Garcinia mangostana Linn) possess anti-inflammatory actions by reducing level
of TNF-α, IL-1, and also reduce the expression of NF-kB, ICAM-1, and IL-6 that
prevent the development of atherosclerosis.
Keywords: Atherosclerosis, Garcinia mangostana Linn, anti-inflammatory, TNFα, IL-1, IL-6, NF-kB, ICAM-1.
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ....................................................................................... i
LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................. ii
LEMBAR PENGUJIAN .................................................................................. iii
KATA PENGANTAR ..................................................................................... iv
ABSTRAK. ...................................................................................................... vii
ABSTRACT.. ................................................................................................... viii
DAFTAR ISI .................................................................................................... ix
DAFTAR TABEL ............................................................................................ xiii
DAFTAR GAMBAR. ...................................................................................... xiv
DAFTAR SINGKATAN. ................................................................................ xvi
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... xviii
BAB 1 PENDAHULUAN .............................................................................. 1
1.1 Latar Belakang ................................................................................ 1
1.2 Rumusan Masalah ........................................................................... 4
1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................ 4
1.3.1 Tujuan Umum ........................................................................ 4
1.3.2 Tujuan Khusus ....................................................................... 4
1.4 Manfaat Penelitian ........................................................................... 4
1.4.1 Manfaat Akademik ................................................................. 4
1.4.2 Manfaat Klinis ....................................................................... 4
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA..................................................................... 6
2.1 Aterosklerosis .................................................................................. 5
2.1.1 Definisi Aterosklerosis ........................................................... 5
2.1.2 Patogenesis Aterosklerosis..................................................... 7
2.1.3 Dislipidemia dan Aterosklerosis ............................................ 8
2.1.4 Proses Inflamasi pada Aterosklerosis karena Peningkatan
LDL ........................................................................................ 12
2.1.5 Peran Makrofag pada Pembentukan Plak Aterosklerosis ...... 14
2.1.6 Aktivasi Sel T dan Aterogenesis ............................................ 17
2.1.7 Peran Nuclear Faktor kappa B (NF-κB) pada
Disfungsi Endotel................................................................... 20
2.1.8 Peran TNF-α, IL-1, dan IL-6 pada Disfungsi Endotel ........... 22
2.1.9 Inflamasi sebagai Target Terapi Aterosklerosis .................... 24
2.2 Manggis (Garcinia mangostana Linn) ............................................ 25
2.2.1 Taksonomi.............................................................................. 25
2.2.2 Morfologi Tanaman ................................................................ 26
2.2.3 Komponen Manggis (Garcinia mangostana Linn) ................ 27
2.2.4 Penelitian Mengenai Manfaat Kulit Manggis ........................ 30
2.2.5 Peran Manggis sebagai Anti Inflamasi Alami ....................... 31
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS .................................... 34
3.1 Kerangka Konsep ............................................................................ 34
3.2 Hipotesis .......................................................................................... 35
BAB 4 METODE PENELITIAN .................................................................. 36
4.1 Rancangan Penelitian ...................................................................... 36
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ......................................................... 36
4.3 Populasi dan Sampel ....................................................................... 36
4.3.1 Populasi .................................................................................. 36
4.3.2 Sampel.................................................................................... 36
4.3.3 Estimasi Besar Sampel ........................................................... 36
4.3.4 Karakteristik Sampel Penelitian ............................................. 38
4.4 Bahan dan Alat Penelitian ............................................................... 38
4.4.1 Bahan ..................................................................................... 38
4.4.2 Alat ......................................................................................... 39
4.5 Variabel dan Definisi Operasional .................................................. 40
4.5.1 Variabel .................................................................................. 40
4.5.2 Definisi Operasional .............................................................. 41
4.6 Alur Penelitian ................................................................................. 43
4.7 Prosedur Penelitian .......................................................................... 44
4.7.1 Pembagian Kelompok Tikus .................................................. 44
4.7.2 Adaptasi ................................................................................. 44
4.7.3 Pemberian Diet Aterosklerotik............................................... 44
4.7.4 Pemberian Ekstrak Kulit Manggis (Garcinia Mangostana
Linn) ....................................................................................... 45
4.7.5 Proses Anastesi dan Pembedahan Hewan Coba .................... 47
4.7.6 Pemeriksaan Pemeriksaan Kadar IL-1, IL-6 dan TNF-α ....... 48
4.7.7 Pengamatan ekspresi ICAM-1 ............................................... 49
4.7.8 Pengamatan Hasil ................................................................... 52
4.7.9 Analisis Data .......................................................................... 52
BAB 5
HASIL PENELITIAN DAN ANALISA DATA. ......................... 54
5.1 Pemeriksaan Kadar IL-1 . ......................................................... 55
5.2 Pemeriksaan Kadar TNF-α. ...................................................... 57
5.3 Pengamatan Ekspresi IL-6........................................................ 59
5.4 Pengamatan Ekspresi ICAM-1. ................................................ 61
5.5 Pengamatan Ekspresi NF-κB ................................................... 63
BAB 6
PEMBAHASAN............................................................................. 67
BAB 7
KESIMPULAN DAN SARAN. .................................................... 73
DAFTAR PUSTAKA. .................................................................................... 74
LAMPIRAN…. ............................................................................................... 80
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
5.1 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap rerata kadar
IL-1(pg/ml) ............................................................................................... 55
5.2 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap rerata kadar
TNF-α (pg/ml) .......................................................................................... 57
5.3 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap ekspresi IL-6 (sel/
lapang pandang) ........................................................................................ 59
5.4 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap ekspresi ICAM-1
(sel/lapang pandang) ................................................................................. 61
5.5 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap eskpresi NF-κB
(sel/lapang pandang) ................................................................................. 63
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
2.1 Komposisi Selular Plak Aterosklerosis ...................................................... 6
2.2 Karakteristik Kelas Lipoprotein Utama. .................................................... 9
2.3 Klasifikasi Lipoprotein .............................................................................. 10
2.4 Klasifikasi Fraksi Lipid menurut NCEP ATP III 2001.............................. 11
2.5 Dislipidemia dan Aterosklerosis ................................................................ 11
2.6 Penyakit yang Terkait dengan Aktivasi NF-κB ......................................... 14
2.7 Rekruitmen dan Aktivasi Sel Imun ............................................................ 15
2.8 Peran Makrofag pada Inflamasi Arteri....................................................... 17
2.9 Efek Aktivasi Sel T pada Inflamasi Plak ................................................... 19
2.10 Peran Translokasi NF-κB pada Aterogenesis .......................................... 20
2.11 Struktur NF-κB/DNA complex : p50 dan p65 ......................................... 21
2.12 Skema NF-κB pada Inflamasi .................................................................. 21
2.13 Ilustrasi NF-κB pathways terhadap respon LPS,TNF dan Antigen ......... 22
2.14 Peran Agen Inflamasi pada Disfungsi Endotel ........................................ 23
2.15 Kaskade Sitokin ....................................................................................... 24
2.16 Target Terapi Aterosklerosis .................................................................... 25
2.17 Buah Manggis .......................................................................................... 26
2.18 Struktur Buah dan Pohon Manggis .......................................................... 26
2.19 Kandungan Nutrisi Manggis. ................................................................... 28
2.20 Struktur Kimia Xanthone pada Kulit Manggis ........................................ 29
2.21 Isolasi Xanthone pada Kulit Manggis. ..................................................... 30
2.22 Aktivitas Anti Inflamasi dan Anti Alergi pada Manggis. ........................ 33
5.1 Grafik Rerata Kadar IL-1 pada Berbagai Kelompok. ................................ 55
5.2 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Kadar IL-1......... 56
5.3 Grafik Rerata Kadar TNF-α pada Berbagai Kelompok. ............................ 57
5.4 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Kadar TNF-α. ... 58
5.5 Grafik Rerata Ekspresi IL-6 pada Berbagai Kelompok ............................. 59
5.6 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Ekspresi IL-6 .... 60
5.7 Gambaran mikroskopis aorta tikus putih dengan perbesaran 200 kali. ..... 61
5.8 Grafik Rerata Ekspresi ICAM-1 pada Berbagai Kelompok. ..................... 62
5.9 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Ekspresi
ICAM-1. ................................................................................................. 63
5.10 Gambaran mikroskopis aorta tikus putih dengan perbesaran 200 kali. ... 64
5.11 Grafik Rerata Ekspresi NF-κB pada Berbagai Kelompok. ...................... 64
5.12 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Ekspresi
NF-κB ..................................................................................................... 65
DAFTAR SINGKATAN
AGE
APC
ATP
BSA
CD40
CD40L
CD154
COX
CRP
CXCL
CX3CR-1
DAB
DNA
ELISA
HSP
HRP
ICAM-1
IFNIKK α
IKK
IkB
IDL
IL-1
IL-4
IL-6
IL-10
iNOS
IP-10
ITAC-11
kDa
LDL
LOX-1
LPS
M-CSF
mRNA
MCP-1
Mig
MMPs
NF-kB
NKT
: Advance glycation endproduct
: Antigen presenting cell
: Adenosine triphosphat
: Bovine serum albumin
: Cluster of differentiation 40
: CD40 ligand
: Cluster of differentiation 154
: Cyclooxygenase
: C-reactive protein
: CXC-chemokine ligand
: CX3-chemokine receptor-1
: Diamino benzidine
: Deoxyribonucleic acid
: Enzyme linked immunosorbent assay
: Heat-shock protein
: Horseradish peroxidase
: Intracellular adhesion molecule-1
: Interferon gamma
: Inhibitor kappa B kinase alpha
: Inhibitor kappa B kinase beta
: Inhibitor kappa B
: Intermediate density lipoprotein
: Interleukin-1
: Interleukin-4
: Interleukin-6
: Interleukin-10
: inducible nitric oxide synthase
: Inducible protein-10
: IFN-inducible T-cell α-chemoattractant
: kilo Dalton
: Low density lipoprotein
: Lectin-like receptor for oxidized LDL
: Lipopolysaccharide
: Macrophage colony-stimulating factor
: messenger RNA
: Monocyte chemoattractant protein-1
: Monokine induced by IFN: Matrix metalloproteinases
: Nuclear factor kappa B
: Natural killer-T cell
NO
ox-LDL
PBS
PGE2
RANTES
ROS
TF
TG
TGFTh1
Th2
TLR
TMB
TNF-α
Treg
VCAM
VLA4
VLDL
VEGF
: Nitric oxide
: Oxidized low density lipoprotein
: Phosphate buffered saline
: Prostaglandins E2
: Regulated and T-cell expressed secreted
: Reactive oxygen species
: Tissue factor
: Trigliserida
: Transforming growth factor: Type 1 helper cell
: Type 2 helper cell
: Toll-like receptor
: Tetra methyl benzidine
: Tumor necrosis factor alpha
: regulatory T cell
: Vascular cell adhesion molecule
: Very late antigen 4
: Very low density lipoprotein
: Vascular endothelial growth factor
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1. Analisis Kadar IL-1..................................................................................... 80
2. Analisis Kadar TNF-α ................................................................................. 83
3. Analisis Ekspresi IL-6.................................................................................. 86
4. Analisis Ekspresi ICAM-1 .......................................................................... 89
5. Analisis Ekspresi NF-κB.............................................................................. 92
6. Confirmation Dr.Salva Reverentia FK Muhammadiyah ............................. 95
7. Indonesian Oral Acceptance Letter .............................................................. 96
8. Kosultasi Tugas Akhir ................................................................................. 97
DAFTAR PUSTAKA
Assman, G., Cullen, P., Fruchart, J-C., Greten, H., Riesen, W., Eckardstein, A.V.
2004. Treatment guidelines for dyslipidemia. In : Task Force Symposium.
Zürich : International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease.
Bai, X.C., Lu, D., Liu, A.L., Zhang, Z.M., Li, X.M., Zou, Z.P., Zeng, W.S.,
Cheng, B.L., Luo, S.Q. 2005. Reactive oxygen species stimulates receptor
activator of NF-κB ligand expression in osteoblast. J Biol Chem. 280(17):
44975-44987.
Baldwin, Jr. A.S. 2001. The transcription factor NF-κB and human disease. J Clin
Invest. 107(1): 1-6.
Bandyopadhyay, U., Das, D., Banerjee, R.K. 1999. Reactive oxygen species:
Oxidative damage and pathogenesis. Curr Sci. 77(5): 658-666.
Blanco-Vaca, F., Escola-Gil, J.C.., Martin Campos, J.M., Julve, J. 2001. Role of
apoA-II in lipid metabolism and atherosclerosis:advances in the study of an
enigmatic protein. J Lipid Res. 42: 1727-1739.
Boyle, J.J. 2005. Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and
pharmacology of plaque rupture. CurrVasc Pharmacol. 3: 63-8.
Brand, K. and Page, S. 1997. Impaired endothelial and smooh muscle cell
function in oxidative stress role of NF-kB in atherogenesis. Exp Physiol. 82:
287-304.
Brown, C.T. 2005. Penyakit Aterosklerotik Koroner. In : Price S.A. and Wilson,
L.M. Patofisiologi : Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Jakarta: EGC, pp:
576-612.
Browne, D., Meeking, D., Shaw, K., Cummings, M. 2003. Endothelial
dysfunction and pre-symptomaticatherosclerosis in type 1 diabetes –
pathogenesis and identification. Br J Diabetes Vasc Dis. 3: 27-34.
Bumrungpert, Akkarach. 2009. Bioavailability and inhibitory effects on
inflammation and insulin resistance of xanthones from Garcinia mangostana
l. (mangosteen) in human adipocytes. Mahidol University.
Calcagni, E. and Elenkov, I. 2006. Stress system activity, innate and T helper
cytokines, and susceptibility to immune-related diseases. N.Y. Acad Sci. 1069:
62-76.
Chait, A., Han, C.Y., Oram, J.F., Heinecke, J.W. 2005. Lipoprotein-associated
inflammatory proteins: markers or mediators of cardiovascular disease?. J
Lipid Res. 46: 389-403.
Chen, J. Liu, Y., Liu, H., Hermonat P.L., Mehta, J.L. 2006. Molecular dissection
of Angiotensin II–activated human LOX-1 promoter. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 26: 1163-1168.
Chen, G-L., Yang, L-L., Wang, C-C. 2007. Anti-inflammatory activity of
mangostins from Garcinia mangostana. Food Chem Toxicol. 46: 688-693.
Chiba, T., Kondo, Y., Shinozaki, S., Kaneko, E., Ishigami, A., Maruyama, N.,
Umezawa, K., Shimokado, K. 2006. A selected NF-κB inhibitor, DHMEQ,
reduced atherosclerosis in ApoE deficient mice. J Thromb Haemost. 13(6):
308-313.
Chomnawang, M.T., Surassmo, S., Nukoolkarn, V.S., Gristnapan, W. 2007.
Effect of Garcinia mangostana on inflammation caused by Propionibacterium
acnes. Fitoterapia. 78: 401-408.
Collins, T. 2001. NF-κB is pivotal mediator mediator or innocent bystander in
atherogenesis. J Clin Invest. 107(03) : 732-735.
Curtiss, L. 2009. Reversing Atherosclerosis?. N Eng J Med. 360 (11) : 1144-1146.
Davis, C., Fischer, J., Ley, K., Sarembock, I.J. 2003. The role of inflammation in
vascular injury and repair. J Thromb Haemost. 1: 1699-1709.
Davis, N.E. 2005. Atherosclerosis-an inflammatory process. J Insur Med. 37: 7275.
Diaz , M.N., Frei, B., Vita, J.A., Keaney, J.F,Jr. 1997.Mechanisms of disease:
antioxidants and atherosclerotic heart disease. N Engl J Med. 337(6): 408-416.
Dwek, A.C. 2003. A review of mangosteen. Chem Pharm Bull. 51: 857-866.
Dzau, V.J., Braun-Dullaeus, R.C., Sedding, D.G. 2002. Vascular proliferation and
atherosclerosis: new perspectives andtherapeutic strategies. Nat Med. 8(11):
1249-1256.
Eberlein, M., Scheibner, K.A., Black, K.E., Collins, S.L., Chan-Li, Y., Powell,
J.D., Horton, M.R. 2008. Anti-oxidant inhibition of hyaluronan fragmentinduced inflammatory gene expression. J Inflamm. 5: 20.
El-Melegy, N.T., Mohamed, N.A., Sayed, M.M. 2008. Oxidative modification of
low-density lipoprotein in relation to dyslipidemia and oxidant status in
children with steroid sensitive nephrotic syndrome. Pediatric Res. 63(4): 404409.
Frank, P.G. and Lisanti, M.P. 2008. ICAM-1 : role in inflammation and in
regulation of vascular permeability. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 295:
H926-H297.
Franklin, H. and Epstein,M.D. 1997. Nuclear Factor-κB, a pivotal transcription
factor in chronic inflammatory disease. N Eng J Med. 336:1066-1015.
Fruchart, J.C. and Lille. 2003. In : Task Force Symposium. Scuol : International
Task Force for Prevention Coronary Heart Disease.
Gareus, R., Kotsaki, E., Xanthoulea, S., van der Made, I., Gijbels, M.J.J.,
Kardakis, R., Polykratis, A., Kollias, G., de Winther, P.J., Pasparakis, M.
2008. Endothelial Cell-Specific NF-κB Inhibition Protects Mice from
Atherosclerosis. Cell Metabolism. 8: 372–383.
Greaves, D.R. and Channon, K.M. 2002. Inflammation and immune responses in
atherosclerosis. Trends Immunol. 23(11): 535-541.
Hansson, G.K. 2005. Mechanisms of disease : inflammation, atherosclerosis,and
coronary artery disease. N Eng J Med. 352:1685-95.
Hansson, G.K. 2009. Atherosclerosis-an immune disease. Atherosclerosis. 202: 210.
Hansson, G.K. and Libby, P. 2006. The immune response inatherosclerosis: a
double-edged sword. Nature. 6: 508-519.
Havenoja, T. 2000. Fisiologia do sistema circulatorio. BBA. 1488:189-210.
Hotamisligil, G.S. 2010. Endoplasmic stress and atherosclerosis. Nature med.
16:369-399.
Huang, Y.L., Chen, C.C., Chen, Y.J., Huang, R.L., Shieh, B.J. 2001.
Threexanthones anda benzophenone from Garcinia mangostana. J Nat Prod.
64: 903-906.
Introna, M. and Mantovani, A. 1997. Early activation signals in endothelial cells :
stimulation by cytokines. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 17:423-428.
Jiang, D.J., Dai, Z., Li, Y.J. 2004. Pharmacological Effects of Xanthones as
Cardiovascular Protective Agents. Cardiovasc Drug Rev. 22(2): 91-102.
Jung, H.A., Su, B.N., Keller, W.J., Mehta, R.G., Kinghorn, D. 2006.
AntioxidantXanthones from pericarp of Garcinia mangostana (Mangosteen).
J Agric Food Chem. 54: 2077-2082.
Karatzis, E.N. 2005. The Role of Inflammatory Agents in Endothelial Function
and their Contribution to Atherosclerosis. Hell J Cardiol. 46: 232-239.
Kleemann, R., Zadelaar, S., Kooistra, T. 2008. Cytokines and atherosclerosis: a
comprehensive review of studies in mice. Cardiovasc Res. 79: 360-376.
Kopins, L. and Lowenstein, C. 2010. In the clinic dyslipidemia. Ann Intern Med.
153(3): ITC2-1-ITC2-16.
Ledebur, H.C. and Parks, T.P. 1995.Transcriptional regulation of intracellular
adhesion molecule-1 by inflammatory cytokines in the human endothelial
cells : essential roles of a variant NF-κB sites and p65 homodimers. J Biol
Chem. 270(2): 933-943.
Libby, P. 2002. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 420: 868-874.
Libby, P., Ridker, P.M., Hansson, G.K. 2009. Inflammation in atherosclerosis :
from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 54: 2129-38.
Libby, P., Ridker, P.M., Maseri, A. 2002. Inflammation in atherosclerosis.
Circulation. 105:1135-1143.
Lindemann, S., Kramer, B., Seizer, M.P., Gawaz, M. 2007. Platelets,
inflammation and atherosclerosis. J Thromb Haemost. 5(1): 203-11.
Mach, F. 2005. Inflammation is a crucial feature of atherosclerosis and a potential
target to reduce cardiovascular events. Handb Exp Pharmacol. 170: 697-722.
McPherson, R. , Frohlich, J., Fodor, G., Genest J. 2006. Recommendations for the
diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular
disease. Can J Cardiol. 22(11): 913 – 927.
Muller, W.A. 2003. Leucocyte-endothelial cell interaction in leukocyte
transmigration and the inflammatory response. Trends Immunol. 24: 237-334.
Naka, T., Nishimoto, N., Kishimoto, T. 2002. The Paradigm of IL-6: from basic
science to medicine. Arthritis Res. 4(suppl 3): S233-S242.
Nakatani, K., Yamakuni, T., Kondo, N., Arakawa, T., Oosawa, K., Shimura, S.,
Inoue, H., Ohizumi, Y. 2004. Mangostin Inhibits inhibitor kappa B kinase
activity and decreases Lipopolysaccharide–induced cyclooxygenase-2 gene
expression in C6 Rat Glioma cells. Mol Pharmacol. 66:667-674.
Napoli, C. and Lerman, L.O. 2001. Involvement of Oxidation-Sensitive
Mechanisms in the Cardiovascular Effects of Hypercholesterolemia. Mayo
Clin Proc. 2001. 76:619-631.
Ndengele, M.M., Muscoli, C., Wang, Z.Q., Doyle, T.M. 2005. Superoxide
potentiates NF-kB activation and modulates endotoxin-induced cytokine
production in alveolar macrophages. SHOCK. 23(2): 186-193.
Nishikori, M. 2005. classical and alternative NF-κB activation pathways and their
roles in lymphoid malignancies. J Clin Exp Hematopathol. 45(1): 15-24.
Packard, R.R.S., Libby, P. 2008. Inflammation in atherosclerosis: from vascular
biology to biomarker discovery and risk prediction. Clin Chem. 54(1): 24-38.
Pedraza-Chaverri, J., Cardenaz-Rodriguez, N., Orozco-Ibarra, M., Perez-Rojas, J.
2008. Medicinal properties of mangosteen (Garcinia mangostana). Food Chem
Toxicol. 46: 3227-3239.
Porth, C.M. 2007. Essential of pathophysiology. 2nd ed. Philadelphia : Lippincott
Williams and Wilkins, pp: 254-273.
Read, M.A., Whitley, M.Z. Williams, A.J., Collins, T. 1994. NF-κB and IκBα: an
inducible regulatory system in endothelial activation. J Exp Med. 179: 503512.
Reanmongkol, W. and Wattanapiromsakul, C. 2008. Evaluation of the analgesic,
antipyretic and anti-inflammatory activitiesof the extracts from the pericarp of
Garcinia mangostana Linn. inexperimental animals. Songklanakarin J. Sci.
Technol. 30 (6): 739-745.
Ross, R. 1999. Mechanism of disease: atherosclerosis-an inflammatory process. N
Eng J Med. 340(2): 115-126.
Sargowo, D. 2003. Disfungsi endotel pada penyakit kardiovaskular. Malang :
Bayumedia Publishing Malang, pp : 33-50.
Shi, Q., Vandeberg, J.L., Jett, C., Rice, K., Leland, M.M., Talley, L., Kushwaha,
R.S., Rainwater, D.L., Vandeberg, J.L., Wang, X.L. 2005. Arterial endothelial
dysfunction in baboons fed a high-cholesterol, high-fat diet. Am J Clin Nutr.
82:751–9.
Sonis, S.T. 2002. The biologic role for Nuclear Factor-kappaB in disease and its
potential involvement in mucosal injury associated with anti neoplastic
therapy. Crit Rev Oral Med. 13(5): 380-389.
Spagnoli, L.G., Bonanno, E., Sangiorgi, G., Mauriello, A. 2007. Role of
inflammation in atherosclerosis. J Nucl Med. 48: 1800-1815.
Stocker, R. and Keaney, J.F, Jr. 2004. Role of oxidative modifications in
atherosclerosis. Physiol Rev. 84 :1381-1478.
Tak, P.P. and Firestein, G.S. 2001. NF-κB: a key role in inflammatory diseases. J
Clin Invest. 107(1): 6-11.
Tedgui, A. and Mallat, Z. 2006. Cytokines in atherosclerosis : pathogenic and
regulatory pathways. Physiol Rev. 86: 515–581.
Tewtrakula, S., Wattanapiromsakul, C., Mahabusarakam, W. 2009. Effects of
compounds from Garcinia mangostana on inflammatory mediators in
RAW264.7 macrophage cells. J Ethnopharmacol. 121: 379-382.
Vohra, R.S., Murphy, J.E., Walker, J.H., Ponnambalam, S., HomerVanniasinkam, S. 2006. TheLOX-1 scavenger receptor and atherosclerotic
plaque rupture. FASEB J. 21: 743-7.
Wang, R., Ding, G., Liang, W., Chen, C., Yang, H. 2010. Role of LOX-1 and
ROS in oxidized low-density lipoprotein induced epithelial-mesenchymal
transition of NRK52E. Lipids in Health and Disease. 9:120.
Wang, S., Kotamraju, S., konorev, E., Kalivendi, S., Joseph, J., Kalyanaraman, B.
2002. Activation of nuclear factor-κB during doxorubicin-induced apoptosis
in endothelial cells and myocytes is pro-apoptotic: the role of hydrogen
peroxide. Biochem J. 367: 729–740.
Wolfrum, S., Teupser, D., Tan, M., Chen, K.Y., Breslow, J.L. 2007. The
proliferative effect of A20 on atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient
mice is associated with reduced expression of NF-κB target genes. Proc Nat
Acad Sci USA. 104(47) : 18601-18606.
http://perpustakaan.depkes.go.id.:8180/bitstream//123456789/771/2/PdmanKndali
PenyJantungBuluhDurah.PDF diakses tanggal 20 November 2010.
PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Penyakit jantung koroner (PJK) telah menjadi penyebab utama
kematian dewasa ini. Badan Kesehatan Dunia (WHO) mencatat lebih dari
117 juta orang meninggal akibat PJK di seluruh dunia pada tahun 2002.
Angka ini diperkirakan bertambah 11 juta orang pada tahun 2020.
Di Indonesia, kasus PJK semakin sering ditemukan karena pesatnya
perubahan gaya hidup. Hasil survey kesehatan nasional tahun 2001
menunjukkan tiga dari 1.000 penduduk Indonesia menderita PJK (Depkes,
2004).
Aterosklerosis pembuluh darah koroner merupakan penyebab penyakit
jantung koroner (PJK) yang ditandai penimbunan lipid dan jaringan fibrosa
dalam arteri koronaria, sehingga secara progresif mempersempit lumen
pembuluh darah dan disertai dengan terjadinya disfungsi endotel. Bila
lumen menyempit maka resistensi terhadap aliran darah akan meningkat dan
membahayakan aliran darah miokardium (Libby, 2002; Libby et al, 2009).
Patogenesis aterosklerosis merupakan suatu proses interaksi yang
kompleks dan hingga saat ini masih belum dimengerti sepenuhnya, namun
terdapat empat konsep patogenesis aterosklerosis yaitu infiltrasi lipid
subendotel, kerusakan endotel, radikal bebas, dan inflamasi yang
berkesinambungan dan akhirnya dapat menyebabkan pembentukan plak.
Disfungsi endotel terjadi sebelum plak aterosklerosis terbentuk (Sargowo,
2003).
1
2
Penelitian terdahulu telah menyebutkan bahwa inflamasi memainkan
peranan yang utama pada coronary artery disease sebagai manifestasi dari
aterosklerosis (Hansson, 2005). Sel imun memiliki peranan pada setiap fase
aterosklerosis (Hansson and Libby, 2006; Libby et al. 2002). Retensi LDL
merupakan penyebab utama cedera yang kemudian berlanjut sebagai
disfungsi endotel arteri yang ditandai dengan peningkatan permeabilitas
terhadap monosit dan lipid darah. Selanjutnya terjadi pelepasan sitokinsitokin pro-inflamasi seperti TNF-α, IL-1, dan IL-6 yang pada akhirnya
akan semakin menginduksi inflamasi (Introna and Mantovani, 1997; Davis,
2005).
Dislipidemia terbukti juga mengganggu fungsi endotel dengan
meningkatkan produksi radikal bebas oksigen. Apabila terjadi dislipidemia
kronis, lipoprotein akan tertimbun dalam lapisan subendotel pada tempat
yang mengalami defek reseptor LDL, disfungsi endotel, dan shear stress
tinggi (Napoli and Lerman, 2001; Spagnoli et al., 2007). Pajanan radikal
bebas terhadap LDL menyebabkan terjadinya LDL yang teroksidasi yang
dapat mempercepat timbulnya plak ateromatosa (Hansson, 2009).
LDL yang teroksidasi menyebabkan aktivasi endotel yang akan
merangsang ekspresi molekul adhesi yang memungkinkan otot pembuluh
darah berproliferasi (Dzau, et al. 2001; Lindemann et al., 2007). Oxidized
LDL akan ditangkap oleh reseptor scavenger yang sebagian besar terdapat
di makrofag yang selanjutnya akan mengaktivasi makrofag (Boyle, 2005).
Aktivasi makrofag menyebabkan sekresi IL-1 dan TNF-α sebagai sitokin
3
pro-inflamasi utama yang menginduksi sintesa dan ekspresi molekul adhesi
ICAM-1 (Frank and Lisanti, 2008).
Dewasa ini penelitian tentang inflamasi sebagai target terapi
aterosklerosis sedang banyak dikembangkan. Target potensial dalam
pencegahan aterosklerosis adalah dengan menghambat aktivasi nuclear
factor kappa B (NF-κB) yang mengatur regulasi gen inflamasi (Libby,
2002; Mach, 2005). Salah satu yang diteliti adalah kulit buah manggis
(Garcinia mangostana Linn). Kulit buah manggis dari hasil suatu penelitian
diketahui mengandung 50 xanthone dari sekitar 200 xanthone di alam, yaitu
zat yang terbentuk dari isolasi kulit buah manggis yang memiliki aktivitas
anti inflamasi ( Huang et al., 2001; Pedraza-Chaverri, 2008).
Penelitian sebelumnya membuktikan bahwa xanthone dari manggis
menghambat aktivitas ROS intraselular (Pedraza-Chaverri, 2008). Inhibisi
aktivitas ROS intraselular diduga akan menginhibisi aktivitas IκB kinase
(IKK) yang merupakan enzim yang menfosforilasi ikatan IκB dengan NFκB, yang akan mengaktifkan NF-kB untuk translokasi ke dalam nukleus dan
meregulasi mediator pro-inflamasi seperti TNF-α, IL-1, dan IL-6 (Ndengele
et al., 2005; Wolfrum, 2007).
Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan apakah xanthone yang
terkandung dalam esktrak kulit manggis (Garcinia mangostana Linn) dapat
menurunkan kadar TNF-α dan IL-1, serta menurunkan ekspresi IL-6,
ICAM-1 dan NF-κB (marker inflamasi) yang pada akhirnya dapat bekerja
sebagai anti inflamasi dan mencegah terjadinya aterosklerosis melalui jalur
inflamasi.
4
1.2
Rumusan Masalah
Apakah ekstrak kulit manggis (Garcinia mangostana Linn) dapat
menurunkan kadar TNF-α dan IL-1, serta menurunkan ekspresi IL-6,
ICAM-1 dan NF-κB (marker inflamasi) tikus putih (Rattus norvegicus
strain wistar) jantan aterosklerotik ?
1.3
Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Umum
Membuktikan pengaruh ekstrak kulit manggis (Garcinia
mangostana Linn) sebagai anti inflamasi terhadap tikus putih (Rattus
norvegicus strain wistar) jantan aterosklerotik.
1.3.2 Tujuan Khusus
Membuktikan pengaruh ekstrak kulit manggis (Garcinia
mangostana Linn) dalam menurunkan kadar TNF-α dan IL-1, serta
menurunkan ekspresi IL-6, ICAM-1 dan NF-κB tikus putih (Rattus
norvegicus strain wistar) jantan aterosklerotik.
1.4
Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat Akademik
Sebagai dasar pengembangan penelitian lebih lanjut tentang
agen anti inflamasi.
1.4.2 Manfaat Klinis
Mengetahui
manfaat
ekstrak
kulit
manggis
(Garcinia
mangostana Linn) sebagai anti inflamasi yang dapat menjadi terapi
preventif aterosklerosis pada kelompok beresiko di kemudian hari.
KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH EKSTRAK KULIT MANGGIS
(Garcinia mangostana Linn) SEBAGAI ANTI INFLAMASI
PADA TIKUS MODEL ATEROSKLEROTIK
Oleh :
RP SALVA REVERENTIA YURISTA
08020113
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
2011
HASIL PENELITIAN
PENGARUH EKSTRAK KULIT MANGGIS
(Garcinia mangostana Linn) SEBAGAI ANTI INFLAMASI
PADA TIKUS MODEL ATEROSKLEROTIK
KARYA TULIS AKHIR
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang
untuk memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam menyelesaikan Program Sarjana
Fakultas Kedokteran
Oleh :
RP SALVA REVERENTIA YURISTA
08020113
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
2011
LEMBAR PENGESAHAN
LAPORAN HASIL PENELITIAN
Telah disetujui sebagai hasil penelitian
untuk memenuhi persyaratan
Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
12 Oktober 2011
Pembimbing I
Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, Sp.PD, Sp.JP(K)
Pembimbing II
dr. Fathiyah Safithri, M.Kes
Mengetahui,
Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
dr. Irma Suswati, M.Kes
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh RP Salva Reverentia Yurista ini
telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji
pada tanggal 12 Oktober 2011.
Tim Penguji
Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, Sp.PD, Sp.JP(K)
Ketua
dr. Fathiyah Safithri, M.Kes
Anggota
Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD, KPTI
Anggota
KATA PENGANTAR
Puji syukur saya ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena atas
berkat dan rahmat-Nya, penulis telah berhasil menyelesaikan usulan penelitian
yang berjudul “Pengaruh Ekstrak Kulit Manggis (Garcinia Mangostana Linn)
sebagai Anti Inflamasi pada Tikus Model Aterosklerotik”. Dalam penyelesaian
karya tulis akhir ini tidak lepas dari bimbingan dan bantuan dari semua pihak,
untuk itu penulis ingin mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada :
1. dr. Irma Suswati, M.Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Muhammadiyah Malang atas kesabaran dan ilmu yang diberikan kepada
penulis.
2. dr. Meddy Setiawan, Sp.PD selaku Pembantu Dekan I Fakultas
Kedokteran UMM yang telah membekali ilmu hingga terselesaikannya
karya tulis akhir ini.
3. dr. Fathiyah Safithri, M.Kes selaku Pembantu Dekan II Fakultas
Kedokteran UMM sekaligus pembimbing II atas bimbingan, ilmu,
dukungan, dan saran yang telah diberikan dalam penyusunan karya tulis
akhir ini.
4. dr. Iwan Sys Indrawanto, Sp.KJ selaku Pembantu Dekan III Fakultas
Kedokteran UMM yang terus memberi semangat dan ilmu bagi penulis.
5. Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, Sp.PD, Sp.JP(K) selaku pembimbing I
yang berkenan memberikan waktu untuk memberikan bimbingan,
semangat, ilmu, dan pengarahan dari awal hingga terselesaikannya karya
tulis akhir ini.
6. Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD, KPTI selaku penguji yang telah
banyak memberikan waktu, ilmu, arahan, dan saran demi kesempurnaan
karya tulis akhir ini.
7. dr. Mochamad Bahrudin, Sp.S selaku dosen wali atas saran, ilmu, dan
arahan studi yang diberikan selama ini.
8. Seluruh dosen Fakultas Kedokteran UMM yang telah membekali penulis
berbagai ilmu hingga terselesaikannya karya tulis ini.
9. Papa Dr. RP Henky, SH, MH dan mama yang tidak pernah berhenti
memberikan dukungan dan doa bagi penulis. Terimakasih telah menjadi
orang tua yang sempurna.
10. Kakak, adik, dan seluruh keluarga besar S. Hadikoesumo.
11. Ir. Adlis Achir Abdullah, MS dan keluarga atas segala bantuan dan
dukungan yang diberikan kepada penulis.
12. Staf TU dan para laboran FK UMM yang telah banyak membantu penulis.
13. Seluruh staf CVCU RSU dr. Saiful Anwar Malang dan staf Laboraturium
Farmakologi FK Universitas Brawijaya yang telah memberikan banyak
bantuan bagi penulis.
14. Dicky dan Elok selaku tim terbaik.
15. Teman-teman terbaik angkatan 2008 yang selalu memberikan motivasi
bagi penulis.
16. Semua pihak yang tidak mungkin disebutkan satu-persatu.
Karya tulis akhir ini masih jauh dari kesempurnaan. Dengan kerendahan
hati penulis mohon maaf yang sebesar-besarnya dan mengharapkan saran dan
kritik yang membangun. Semoga karya tulis ini dapat menambah wawasan dan
bermanfaat bagi semua pihak.
Malang, Oktober 2011
Penulis
ABSTRAK
Yurista, RP Salva Reverentia. 2011. Pengaruh Ekstrak Kulit Manggis (Garcinia
mangostana Linn) sebagai Anti Inflamasi pada Tikus Model
Aterosklerotik. Fakultas Kedokteran, Universitas Muhammadiyah Malang.
Pembimbing: (1) Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, Sp.PD, Sp.JP (K) , (2)
dr. Fathiyah Safithri, M.Kes.
Latar Belakang: Aterosklerosis merupakan penyakit inflamasi yang ditandai
dengan peningkatan aktivitas imunologis, dimana respon imun berperan pada
setiap fase aterosklerosis. Hal terpenting pada aterogenesis adalah nuclear factorκB (NF- κB) yang meregulasi aktivasi molekul adhesi (ICAM-1) dan sekresi
sitokin pro-inflamasi seperti tumor necrosis factor (TNF-α) interleukin-1 (IL-1),
dan interleukin-6 (IL-6)
Tujuan : Membuktikan aktivitas anti inflamasi dari esktrak kulit manggis pada
tikus model aterosklerotik.
Metode : Sampel penelitian ini menggunakan 30 ekor tikus putih (Rattus
novergicus Strain wistar), dibagi dalam 5 kelompok dengan enam tikus di
masing-masing kelompok. Kelompok I merupakan kelompok normal; Kelompok
II merupakan kelompok tikus yang diberi diet aterosklerotik selama 90 hari;
kelompok III, IV, dan V merupakan kelompok perlakuan tikus yang diberi diet
aterosklerotik dan ekstrak kulit manggis per oral (200mg/kg; 400 mg/kg, 800
mg/kg) selama 90 hari. Setelah 90 hari perlakuan, dilakukan pengambilan sampel
darah untuk pemeriksaan kadar TNF-α dan IL-1 menggunakan metoda Elisa.
Pengambilan jaringan aorta juga dilakukan untuk mengamati ekspresi NF-kB,
ICAM-1, dan IL-6 menggunakan teknik immunohistokimia.
Hasil : Pemberian ekstrak kulit manggis (800 mg/kg) signifikan menurunkan
kadar TNF-α, dan IL-1, serta menurunkan ekspresi NF-kB, ICAM-1, dan IL-6.
Kesimpulan: Ekstrak kulit manggis (Garcinia mangostana Linn) memiliki
aktivitas anti inflamasi dengan menurunkan kadar TNF-α dan IL-1, serta
menurunkan ekspresi NF-kB, ICAM-1, and IL-6 yang mencegah perkembangan
aterosklerosis.
Kata kunci: Aterosklerosis, Garcinia mangostana Linn, anti inflamasi, TNF-α,
IL-1, IL-6, NF-kB, ICAM-1.
ABSTRACT
Yurista, RP Salva Reverentia. 2011. Effect of Extract from Pericarp of
Mangosteen (Garcinia Mangostana Linn) as Anti-Inflammatory Agent in
Rat Models with Atherosclerosis. Faculty of Medicine, University of
Muhammadiyah Malang. Advisors: (1) Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo,
Sp.PD, Sp.JP (K), (2) dr. Fathiyah Safithri, M.Kes
Background : Atherosclerosis is an inflammatory disease characterized by
intense immunological activity, which immune responses participate in every
phase of atherosclerosis. On fundamental importance in atherogenesis is nuclear
factor-κB (NF- κB) that regulates activation of adhesion molecules (ICAM-1) and
secretion of pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor (TNF-α)
interleukin-1 (IL-1), and interleukin-6 (IL-6).
Objectives : The extract from pericarp of mangosteen (Garcinia mangostana
Linn ) were carried out to investigate for anti-inflammatory activity in rat models
with atherosclerosis.
Methods: The subjects of the study were 30 albino rats of (Rattus novergicus
Strain wistar), divided into 5 groups with six rats in each group. Group I
comprises normal healthy rats remains untreated for 90 days; Group II comprises
of high cholesterol diet induced atherosclerotic rats for 90 days; Group III, IV,
and V comprise of high cholesterol diet induced atherosclerosis and were
administered extract from pericarp of mangosteen orally (200mg/kg; 400 mg/kg,
800 mg/kg) daily for 90 days. After 90 days treatment, rats were decapitated and
blood was sample collected from the aorta for determination level of TNF-α and
IL-1 by ELISA. Aorta was taken to observe the expression of NF-kB, ICAM-1,
and IL-6 using immunohistochemical techniques.
Results : Oral administration (800 mg/kg) of the extract from pericarp of
mangosteen significantly decreased the level of TNF-α, and IL-1 and also
reduced the expression of NF-kB, ICAM-1, and IL-6.
Conclusion: These results suggest that the extract from pericarp of mangosteen
(Garcinia mangostana Linn) possess anti-inflammatory actions by reducing level
of TNF-α, IL-1, and also reduce the expression of NF-kB, ICAM-1, and IL-6 that
prevent the development of atherosclerosis.
Keywords: Atherosclerosis, Garcinia mangostana Linn, anti-inflammatory, TNFα, IL-1, IL-6, NF-kB, ICAM-1.
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ....................................................................................... i
LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................. ii
LEMBAR PENGUJIAN .................................................................................. iii
KATA PENGANTAR ..................................................................................... iv
ABSTRAK. ...................................................................................................... vii
ABSTRACT.. ................................................................................................... viii
DAFTAR ISI .................................................................................................... ix
DAFTAR TABEL ............................................................................................ xiii
DAFTAR GAMBAR. ...................................................................................... xiv
DAFTAR SINGKATAN. ................................................................................ xvi
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... xviii
BAB 1 PENDAHULUAN .............................................................................. 1
1.1 Latar Belakang ................................................................................ 1
1.2 Rumusan Masalah ........................................................................... 4
1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................ 4
1.3.1 Tujuan Umum ........................................................................ 4
1.3.2 Tujuan Khusus ....................................................................... 4
1.4 Manfaat Penelitian ........................................................................... 4
1.4.1 Manfaat Akademik ................................................................. 4
1.4.2 Manfaat Klinis ....................................................................... 4
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA..................................................................... 6
2.1 Aterosklerosis .................................................................................. 5
2.1.1 Definisi Aterosklerosis ........................................................... 5
2.1.2 Patogenesis Aterosklerosis..................................................... 7
2.1.3 Dislipidemia dan Aterosklerosis ............................................ 8
2.1.4 Proses Inflamasi pada Aterosklerosis karena Peningkatan
LDL ........................................................................................ 12
2.1.5 Peran Makrofag pada Pembentukan Plak Aterosklerosis ...... 14
2.1.6 Aktivasi Sel T dan Aterogenesis ............................................ 17
2.1.7 Peran Nuclear Faktor kappa B (NF-κB) pada
Disfungsi Endotel................................................................... 20
2.1.8 Peran TNF-α, IL-1, dan IL-6 pada Disfungsi Endotel ........... 22
2.1.9 Inflamasi sebagai Target Terapi Aterosklerosis .................... 24
2.2 Manggis (Garcinia mangostana Linn) ............................................ 25
2.2.1 Taksonomi.............................................................................. 25
2.2.2 Morfologi Tanaman ................................................................ 26
2.2.3 Komponen Manggis (Garcinia mangostana Linn) ................ 27
2.2.4 Penelitian Mengenai Manfaat Kulit Manggis ........................ 30
2.2.5 Peran Manggis sebagai Anti Inflamasi Alami ....................... 31
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS .................................... 34
3.1 Kerangka Konsep ............................................................................ 34
3.2 Hipotesis .......................................................................................... 35
BAB 4 METODE PENELITIAN .................................................................. 36
4.1 Rancangan Penelitian ...................................................................... 36
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ......................................................... 36
4.3 Populasi dan Sampel ....................................................................... 36
4.3.1 Populasi .................................................................................. 36
4.3.2 Sampel.................................................................................... 36
4.3.3 Estimasi Besar Sampel ........................................................... 36
4.3.4 Karakteristik Sampel Penelitian ............................................. 38
4.4 Bahan dan Alat Penelitian ............................................................... 38
4.4.1 Bahan ..................................................................................... 38
4.4.2 Alat ......................................................................................... 39
4.5 Variabel dan Definisi Operasional .................................................. 40
4.5.1 Variabel .................................................................................. 40
4.5.2 Definisi Operasional .............................................................. 41
4.6 Alur Penelitian ................................................................................. 43
4.7 Prosedur Penelitian .......................................................................... 44
4.7.1 Pembagian Kelompok Tikus .................................................. 44
4.7.2 Adaptasi ................................................................................. 44
4.7.3 Pemberian Diet Aterosklerotik............................................... 44
4.7.4 Pemberian Ekstrak Kulit Manggis (Garcinia Mangostana
Linn) ....................................................................................... 45
4.7.5 Proses Anastesi dan Pembedahan Hewan Coba .................... 47
4.7.6 Pemeriksaan Pemeriksaan Kadar IL-1, IL-6 dan TNF-α ....... 48
4.7.7 Pengamatan ekspresi ICAM-1 ............................................... 49
4.7.8 Pengamatan Hasil ................................................................... 52
4.7.9 Analisis Data .......................................................................... 52
BAB 5
HASIL PENELITIAN DAN ANALISA DATA. ......................... 54
5.1 Pemeriksaan Kadar IL-1 . ......................................................... 55
5.2 Pemeriksaan Kadar TNF-α. ...................................................... 57
5.3 Pengamatan Ekspresi IL-6........................................................ 59
5.4 Pengamatan Ekspresi ICAM-1. ................................................ 61
5.5 Pengamatan Ekspresi NF-κB ................................................... 63
BAB 6
PEMBAHASAN............................................................................. 67
BAB 7
KESIMPULAN DAN SARAN. .................................................... 73
DAFTAR PUSTAKA. .................................................................................... 74
LAMPIRAN…. ............................................................................................... 80
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
5.1 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap rerata kadar
IL-1(pg/ml) ............................................................................................... 55
5.2 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap rerata kadar
TNF-α (pg/ml) .......................................................................................... 57
5.3 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap ekspresi IL-6 (sel/
lapang pandang) ........................................................................................ 59
5.4 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap ekspresi ICAM-1
(sel/lapang pandang) ................................................................................. 61
5.5 Pengaruh pemberian ekstrak kulit manggis terhadap eskpresi NF-κB
(sel/lapang pandang) ................................................................................. 63
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
2.1 Komposisi Selular Plak Aterosklerosis ...................................................... 6
2.2 Karakteristik Kelas Lipoprotein Utama. .................................................... 9
2.3 Klasifikasi Lipoprotein .............................................................................. 10
2.4 Klasifikasi Fraksi Lipid menurut NCEP ATP III 2001.............................. 11
2.5 Dislipidemia dan Aterosklerosis ................................................................ 11
2.6 Penyakit yang Terkait dengan Aktivasi NF-κB ......................................... 14
2.7 Rekruitmen dan Aktivasi Sel Imun ............................................................ 15
2.8 Peran Makrofag pada Inflamasi Arteri....................................................... 17
2.9 Efek Aktivasi Sel T pada Inflamasi Plak ................................................... 19
2.10 Peran Translokasi NF-κB pada Aterogenesis .......................................... 20
2.11 Struktur NF-κB/DNA complex : p50 dan p65 ......................................... 21
2.12 Skema NF-κB pada Inflamasi .................................................................. 21
2.13 Ilustrasi NF-κB pathways terhadap respon LPS,TNF dan Antigen ......... 22
2.14 Peran Agen Inflamasi pada Disfungsi Endotel ........................................ 23
2.15 Kaskade Sitokin ....................................................................................... 24
2.16 Target Terapi Aterosklerosis .................................................................... 25
2.17 Buah Manggis .......................................................................................... 26
2.18 Struktur Buah dan Pohon Manggis .......................................................... 26
2.19 Kandungan Nutrisi Manggis. ................................................................... 28
2.20 Struktur Kimia Xanthone pada Kulit Manggis ........................................ 29
2.21 Isolasi Xanthone pada Kulit Manggis. ..................................................... 30
2.22 Aktivitas Anti Inflamasi dan Anti Alergi pada Manggis. ........................ 33
5.1 Grafik Rerata Kadar IL-1 pada Berbagai Kelompok. ................................ 55
5.2 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Kadar IL-1......... 56
5.3 Grafik Rerata Kadar TNF-α pada Berbagai Kelompok. ............................ 57
5.4 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Kadar TNF-α. ... 58
5.5 Grafik Rerata Ekspresi IL-6 pada Berbagai Kelompok ............................. 59
5.6 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Ekspresi IL-6 .... 60
5.7 Gambaran mikroskopis aorta tikus putih dengan perbesaran 200 kali. ..... 61
5.8 Grafik Rerata Ekspresi ICAM-1 pada Berbagai Kelompok. ..................... 62
5.9 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Ekspresi
ICAM-1. ................................................................................................. 63
5.10 Gambaran mikroskopis aorta tikus putih dengan perbesaran 200 kali. ... 64
5.11 Grafik Rerata Ekspresi NF-κB pada Berbagai Kelompok. ...................... 64
5.12 Kurva Persamaan Dosis ekstrak kulit manggis terhadap Ekspresi
NF-κB ..................................................................................................... 65
DAFTAR SINGKATAN
AGE
APC
ATP
BSA
CD40
CD40L
CD154
COX
CRP
CXCL
CX3CR-1
DAB
DNA
ELISA
HSP
HRP
ICAM-1
IFNIKK α
IKK
IkB
IDL
IL-1
IL-4
IL-6
IL-10
iNOS
IP-10
ITAC-11
kDa
LDL
LOX-1
LPS
M-CSF
mRNA
MCP-1
Mig
MMPs
NF-kB
NKT
: Advance glycation endproduct
: Antigen presenting cell
: Adenosine triphosphat
: Bovine serum albumin
: Cluster of differentiation 40
: CD40 ligand
: Cluster of differentiation 154
: Cyclooxygenase
: C-reactive protein
: CXC-chemokine ligand
: CX3-chemokine receptor-1
: Diamino benzidine
: Deoxyribonucleic acid
: Enzyme linked immunosorbent assay
: Heat-shock protein
: Horseradish peroxidase
: Intracellular adhesion molecule-1
: Interferon gamma
: Inhibitor kappa B kinase alpha
: Inhibitor kappa B kinase beta
: Inhibitor kappa B
: Intermediate density lipoprotein
: Interleukin-1
: Interleukin-4
: Interleukin-6
: Interleukin-10
: inducible nitric oxide synthase
: Inducible protein-10
: IFN-inducible T-cell α-chemoattractant
: kilo Dalton
: Low density lipoprotein
: Lectin-like receptor for oxidized LDL
: Lipopolysaccharide
: Macrophage colony-stimulating factor
: messenger RNA
: Monocyte chemoattractant protein-1
: Monokine induced by IFN: Matrix metalloproteinases
: Nuclear factor kappa B
: Natural killer-T cell
NO
ox-LDL
PBS
PGE2
RANTES
ROS
TF
TG
TGFTh1
Th2
TLR
TMB
TNF-α
Treg
VCAM
VLA4
VLDL
VEGF
: Nitric oxide
: Oxidized low density lipoprotein
: Phosphate buffered saline
: Prostaglandins E2
: Regulated and T-cell expressed secreted
: Reactive oxygen species
: Tissue factor
: Trigliserida
: Transforming growth factor: Type 1 helper cell
: Type 2 helper cell
: Toll-like receptor
: Tetra methyl benzidine
: Tumor necrosis factor alpha
: regulatory T cell
: Vascular cell adhesion molecule
: Very late antigen 4
: Very low density lipoprotein
: Vascular endothelial growth factor
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1. Analisis Kadar IL-1..................................................................................... 80
2. Analisis Kadar TNF-α ................................................................................. 83
3. Analisis Ekspresi IL-6.................................................................................. 86
4. Analisis Ekspresi ICAM-1 .......................................................................... 89
5. Analisis Ekspresi NF-κB.............................................................................. 92
6. Confirmation Dr.Salva Reverentia FK Muhammadiyah ............................. 95
7. Indonesian Oral Acceptance Letter .............................................................. 96
8. Kosultasi Tugas Akhir ................................................................................. 97
DAFTAR PUSTAKA
Assman, G., Cullen, P., Fruchart, J-C., Greten, H., Riesen, W., Eckardstein, A.V.
2004. Treatment guidelines for dyslipidemia. In : Task Force Symposium.
Zürich : International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease.
Bai, X.C., Lu, D., Liu, A.L., Zhang, Z.M., Li, X.M., Zou, Z.P., Zeng, W.S.,
Cheng, B.L., Luo, S.Q. 2005. Reactive oxygen species stimulates receptor
activator of NF-κB ligand expression in osteoblast. J Biol Chem. 280(17):
44975-44987.
Baldwin, Jr. A.S. 2001. The transcription factor NF-κB and human disease. J Clin
Invest. 107(1): 1-6.
Bandyopadhyay, U., Das, D., Banerjee, R.K. 1999. Reactive oxygen species:
Oxidative damage and pathogenesis. Curr Sci. 77(5): 658-666.
Blanco-Vaca, F., Escola-Gil, J.C.., Martin Campos, J.M., Julve, J. 2001. Role of
apoA-II in lipid metabolism and atherosclerosis:advances in the study of an
enigmatic protein. J Lipid Res. 42: 1727-1739.
Boyle, J.J. 2005. Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and
pharmacology of plaque rupture. CurrVasc Pharmacol. 3: 63-8.
Brand, K. and Page, S. 1997. Impaired endothelial and smooh muscle cell
function in oxidative stress role of NF-kB in atherogenesis. Exp Physiol. 82:
287-304.
Brown, C.T. 2005. Penyakit Aterosklerotik Koroner. In : Price S.A. and Wilson,
L.M. Patofisiologi : Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Jakarta: EGC, pp:
576-612.
Browne, D., Meeking, D., Shaw, K., Cummings, M. 2003. Endothelial
dysfunction and pre-symptomaticatherosclerosis in type 1 diabetes –
pathogenesis and identification. Br J Diabetes Vasc Dis. 3: 27-34.
Bumrungpert, Akkarach. 2009. Bioavailability and inhibitory effects on
inflammation and insulin resistance of xanthones from Garcinia mangostana
l. (mangosteen) in human adipocytes. Mahidol University.
Calcagni, E. and Elenkov, I. 2006. Stress system activity, innate and T helper
cytokines, and susceptibility to immune-related diseases. N.Y. Acad Sci. 1069:
62-76.
Chait, A., Han, C.Y., Oram, J.F., Heinecke, J.W. 2005. Lipoprotein-associated
inflammatory proteins: markers or mediators of cardiovascular disease?. J
Lipid Res. 46: 389-403.
Chen, J. Liu, Y., Liu, H., Hermonat P.L., Mehta, J.L. 2006. Molecular dissection
of Angiotensin II–activated human LOX-1 promoter. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 26: 1163-1168.
Chen, G-L., Yang, L-L., Wang, C-C. 2007. Anti-inflammatory activity of
mangostins from Garcinia mangostana. Food Chem Toxicol. 46: 688-693.
Chiba, T., Kondo, Y., Shinozaki, S., Kaneko, E., Ishigami, A., Maruyama, N.,
Umezawa, K., Shimokado, K. 2006. A selected NF-κB inhibitor, DHMEQ,
reduced atherosclerosis in ApoE deficient mice. J Thromb Haemost. 13(6):
308-313.
Chomnawang, M.T., Surassmo, S., Nukoolkarn, V.S., Gristnapan, W. 2007.
Effect of Garcinia mangostana on inflammation caused by Propionibacterium
acnes. Fitoterapia. 78: 401-408.
Collins, T. 2001. NF-κB is pivotal mediator mediator or innocent bystander in
atherogenesis. J Clin Invest. 107(03) : 732-735.
Curtiss, L. 2009. Reversing Atherosclerosis?. N Eng J Med. 360 (11) : 1144-1146.
Davis, C., Fischer, J., Ley, K., Sarembock, I.J. 2003. The role of inflammation in
vascular injury and repair. J Thromb Haemost. 1: 1699-1709.
Davis, N.E. 2005. Atherosclerosis-an inflammatory process. J Insur Med. 37: 7275.
Diaz , M.N., Frei, B., Vita, J.A., Keaney, J.F,Jr. 1997.Mechanisms of disease:
antioxidants and atherosclerotic heart disease. N Engl J Med. 337(6): 408-416.
Dwek, A.C. 2003. A review of mangosteen. Chem Pharm Bull. 51: 857-866.
Dzau, V.J., Braun-Dullaeus, R.C., Sedding, D.G. 2002. Vascular proliferation and
atherosclerosis: new perspectives andtherapeutic strategies. Nat Med. 8(11):
1249-1256.
Eberlein, M., Scheibner, K.A., Black, K.E., Collins, S.L., Chan-Li, Y., Powell,
J.D., Horton, M.R. 2008. Anti-oxidant inhibition of hyaluronan fragmentinduced inflammatory gene expression. J Inflamm. 5: 20.
El-Melegy, N.T., Mohamed, N.A., Sayed, M.M. 2008. Oxidative modification of
low-density lipoprotein in relation to dyslipidemia and oxidant status in
children with steroid sensitive nephrotic syndrome. Pediatric Res. 63(4): 404409.
Frank, P.G. and Lisanti, M.P. 2008. ICAM-1 : role in inflammation and in
regulation of vascular permeability. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 295:
H926-H297.
Franklin, H. and Epstein,M.D. 1997. Nuclear Factor-κB, a pivotal transcription
factor in chronic inflammatory disease. N Eng J Med. 336:1066-1015.
Fruchart, J.C. and Lille. 2003. In : Task Force Symposium. Scuol : International
Task Force for Prevention Coronary Heart Disease.
Gareus, R., Kotsaki, E., Xanthoulea, S., van der Made, I., Gijbels, M.J.J.,
Kardakis, R., Polykratis, A., Kollias, G., de Winther, P.J., Pasparakis, M.
2008. Endothelial Cell-Specific NF-κB Inhibition Protects Mice from
Atherosclerosis. Cell Metabolism. 8: 372–383.
Greaves, D.R. and Channon, K.M. 2002. Inflammation and immune responses in
atherosclerosis. Trends Immunol. 23(11): 535-541.
Hansson, G.K. 2005. Mechanisms of disease : inflammation, atherosclerosis,and
coronary artery disease. N Eng J Med. 352:1685-95.
Hansson, G.K. 2009. Atherosclerosis-an immune disease. Atherosclerosis. 202: 210.
Hansson, G.K. and Libby, P. 2006. The immune response inatherosclerosis: a
double-edged sword. Nature. 6: 508-519.
Havenoja, T. 2000. Fisiologia do sistema circulatorio. BBA. 1488:189-210.
Hotamisligil, G.S. 2010. Endoplasmic stress and atherosclerosis. Nature med.
16:369-399.
Huang, Y.L., Chen, C.C., Chen, Y.J., Huang, R.L., Shieh, B.J. 2001.
Threexanthones anda benzophenone from Garcinia mangostana. J Nat Prod.
64: 903-906.
Introna, M. and Mantovani, A. 1997. Early activation signals in endothelial cells :
stimulation by cytokines. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 17:423-428.
Jiang, D.J., Dai, Z., Li, Y.J. 2004. Pharmacological Effects of Xanthones as
Cardiovascular Protective Agents. Cardiovasc Drug Rev. 22(2): 91-102.
Jung, H.A., Su, B.N., Keller, W.J., Mehta, R.G., Kinghorn, D. 2006.
AntioxidantXanthones from pericarp of Garcinia mangostana (Mangosteen).
J Agric Food Chem. 54: 2077-2082.
Karatzis, E.N. 2005. The Role of Inflammatory Agents in Endothelial Function
and their Contribution to Atherosclerosis. Hell J Cardiol. 46: 232-239.
Kleemann, R., Zadelaar, S., Kooistra, T. 2008. Cytokines and atherosclerosis: a
comprehensive review of studies in mice. Cardiovasc Res. 79: 360-376.
Kopins, L. and Lowenstein, C. 2010. In the clinic dyslipidemia. Ann Intern Med.
153(3): ITC2-1-ITC2-16.
Ledebur, H.C. and Parks, T.P. 1995.Transcriptional regulation of intracellular
adhesion molecule-1 by inflammatory cytokines in the human endothelial
cells : essential roles of a variant NF-κB sites and p65 homodimers. J Biol
Chem. 270(2): 933-943.
Libby, P. 2002. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 420: 868-874.
Libby, P., Ridker, P.M., Hansson, G.K. 2009. Inflammation in atherosclerosis :
from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 54: 2129-38.
Libby, P., Ridker, P.M., Maseri, A. 2002. Inflammation in atherosclerosis.
Circulation. 105:1135-1143.
Lindemann, S., Kramer, B., Seizer, M.P., Gawaz, M. 2007. Platelets,
inflammation and atherosclerosis. J Thromb Haemost. 5(1): 203-11.
Mach, F. 2005. Inflammation is a crucial feature of atherosclerosis and a potential
target to reduce cardiovascular events. Handb Exp Pharmacol. 170: 697-722.
McPherson, R. , Frohlich, J., Fodor, G., Genest J. 2006. Recommendations for the
diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular
disease. Can J Cardiol. 22(11): 913 – 927.
Muller, W.A. 2003. Leucocyte-endothelial cell interaction in leukocyte
transmigration and the inflammatory response. Trends Immunol. 24: 237-334.
Naka, T., Nishimoto, N., Kishimoto, T. 2002. The Paradigm of IL-6: from basic
science to medicine. Arthritis Res. 4(suppl 3): S233-S242.
Nakatani, K., Yamakuni, T., Kondo, N., Arakawa, T., Oosawa, K., Shimura, S.,
Inoue, H., Ohizumi, Y. 2004. Mangostin Inhibits inhibitor kappa B kinase
activity and decreases Lipopolysaccharide–induced cyclooxygenase-2 gene
expression in C6 Rat Glioma cells. Mol Pharmacol. 66:667-674.
Napoli, C. and Lerman, L.O. 2001. Involvement of Oxidation-Sensitive
Mechanisms in the Cardiovascular Effects of Hypercholesterolemia. Mayo
Clin Proc. 2001. 76:619-631.
Ndengele, M.M., Muscoli, C., Wang, Z.Q., Doyle, T.M. 2005. Superoxide
potentiates NF-kB activation and modulates endotoxin-induced cytokine
production in alveolar macrophages. SHOCK. 23(2): 186-193.
Nishikori, M. 2005. classical and alternative NF-κB activation pathways and their
roles in lymphoid malignancies. J Clin Exp Hematopathol. 45(1): 15-24.
Packard, R.R.S., Libby, P. 2008. Inflammation in atherosclerosis: from vascular
biology to biomarker discovery and risk prediction. Clin Chem. 54(1): 24-38.
Pedraza-Chaverri, J., Cardenaz-Rodriguez, N., Orozco-Ibarra, M., Perez-Rojas, J.
2008. Medicinal properties of mangosteen (Garcinia mangostana). Food Chem
Toxicol. 46: 3227-3239.
Porth, C.M. 2007. Essential of pathophysiology. 2nd ed. Philadelphia : Lippincott
Williams and Wilkins, pp: 254-273.
Read, M.A., Whitley, M.Z. Williams, A.J., Collins, T. 1994. NF-κB and IκBα: an
inducible regulatory system in endothelial activation. J Exp Med. 179: 503512.
Reanmongkol, W. and Wattanapiromsakul, C. 2008. Evaluation of the analgesic,
antipyretic and anti-inflammatory activitiesof the extracts from the pericarp of
Garcinia mangostana Linn. inexperimental animals. Songklanakarin J. Sci.
Technol. 30 (6): 739-745.
Ross, R. 1999. Mechanism of disease: atherosclerosis-an inflammatory process. N
Eng J Med. 340(2): 115-126.
Sargowo, D. 2003. Disfungsi endotel pada penyakit kardiovaskular. Malang :
Bayumedia Publishing Malang, pp : 33-50.
Shi, Q., Vandeberg, J.L., Jett, C., Rice, K., Leland, M.M., Talley, L., Kushwaha,
R.S., Rainwater, D.L., Vandeberg, J.L., Wang, X.L. 2005. Arterial endothelial
dysfunction in baboons fed a high-cholesterol, high-fat diet. Am J Clin Nutr.
82:751–9.
Sonis, S.T. 2002. The biologic role for Nuclear Factor-kappaB in disease and its
potential involvement in mucosal injury associated with anti neoplastic
therapy. Crit Rev Oral Med. 13(5): 380-389.
Spagnoli, L.G., Bonanno, E., Sangiorgi, G., Mauriello, A. 2007. Role of
inflammation in atherosclerosis. J Nucl Med. 48: 1800-1815.
Stocker, R. and Keaney, J.F, Jr. 2004. Role of oxidative modifications in
atherosclerosis. Physiol Rev. 84 :1381-1478.
Tak, P.P. and Firestein, G.S. 2001. NF-κB: a key role in inflammatory diseases. J
Clin Invest. 107(1): 6-11.
Tedgui, A. and Mallat, Z. 2006. Cytokines in atherosclerosis : pathogenic and
regulatory pathways. Physiol Rev. 86: 515–581.
Tewtrakula, S., Wattanapiromsakul, C., Mahabusarakam, W. 2009. Effects of
compounds from Garcinia mangostana on inflammatory mediators in
RAW264.7 macrophage cells. J Ethnopharmacol. 121: 379-382.
Vohra, R.S., Murphy, J.E., Walker, J.H., Ponnambalam, S., HomerVanniasinkam, S. 2006. TheLOX-1 scavenger receptor and atherosclerotic
plaque rupture. FASEB J. 21: 743-7.
Wang, R., Ding, G., Liang, W., Chen, C., Yang, H. 2010. Role of LOX-1 and
ROS in oxidized low-density lipoprotein induced epithelial-mesenchymal
transition of NRK52E. Lipids in Health and Disease. 9:120.
Wang, S., Kotamraju, S., konorev, E., Kalivendi, S., Joseph, J., Kalyanaraman, B.
2002. Activation of nuclear factor-κB during doxorubicin-induced apoptosis
in endothelial cells and myocytes is pro-apoptotic: the role of hydrogen
peroxide. Biochem J. 367: 729–740.
Wolfrum, S., Teupser, D., Tan, M., Chen, K.Y., Breslow, J.L. 2007. The
proliferative effect of A20 on atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient
mice is associated with reduced expression of NF-κB target genes. Proc Nat
Acad Sci USA. 104(47) : 18601-18606.
http://perpustakaan.depkes.go.id.:8180/bitstream//123456789/771/2/PdmanKndali
PenyJantungBuluhDurah.PDF diakses tanggal 20 November 2010.