Invasi Sel Kanker
I N V ASI SEL K AN K ER
OLEH :
Dr.FI T RI AN I LU M ON GGA
DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2008
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
PENDAHULUAN
Secara garis besar kanker dibagi menjadi dua kelompok , yaitu kanker jinak dan kanker
ganas. Kanker jinak (benign) memiliki kecenderungan untuk tumbuh lebih lambat dari
kanker ganas dan tidak menyebar ke organ lain. Sedangkan kanker ganas (maligna)
memiliki pertumbuhan sel yang sangat cepat , dapat menginvasi serta menghancurkan
jaringan disekitarnya dan pada tahap selanjutnya akan menyebar ke organ-organ lain
pada tubuh.
Invasi kanker merupakan suatu proses bergeraknya sel dari tumor primer dan berjalan
menuju jaringan disekitarnya. Keadaan ini memungkinkan sel bergerak menuju
pembuluh darah dan ditransportasikan ke bagian tubuh yang lain , sehingga
menyebabkan terjadinya tumor sekunder pada baian tubuh yang lain. Invasi kanker
mempengaruhi sejumlah perubahan pada perilaku sel, terutama perubahan pada
motilitas dan dihasilkannya enzym dan cytokine yang akan memodifikasi matriks ekstra
seluler lokal, menstimulasi migrasi sel dan promote proliferasi sel . Pada dekade akhirakhir ini dipertimbangkan , pada progresifitas terjadi perubahan genetik yang
berpengaruh pada pertumbuhan tumor secara lokal maupun sistemik. Perubahan yang
paling penting terjadi pada gen yang mengatur siklus sel , homeostasis matriks
ekstraseluler dan migrasi sel.
MOTILITAS SEL TUMOR
Motilitas sel merupakan komponen yang penting pada proses invasi tumor. Terdapat
berbagai stimulus yang dapat menstimulasi motilitas sel in vitro ,termasuk : host-derived
factor, growth factor dan tumor- secreted factor , yang berfungsi secara autocrine untuk
menstimulasi motilitas sel tumor. Autocrine motility factor (AMF) merupakan suatu
glikoprotein 60-kD yang dihasilkan oleh human melanoma cells yang menstimulasi
migrasi sel. Autotaxin (ATX) merupakan suatu agent autocrine motilitas lainnya yang
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
dapat menyebabkan respon kemotaktik dan kemokinetik pada human melanoma cells.
Identifikasi terhadap AMF dan ATX menimbulkan dugaan bahwa stimulasi pergerakan
sel tumor terjadi sebagai respoon terhadap mekanisme autocrine.
Teori lainnya menjelaskan bahwa invasi tumor merupakan proses penetrasi sel tumor
ataupun infiltrasi sel tumor ke jaringan disekitarnya. Hilangnya contact junctional antara
sel epitel disekitarnya dan hubungan sel dengan matrks ekstra seluler merupakan
prasyarat yang penting untuk berpindahnya sel tumor dari tempat primernya. Hal ini
berdasarkan teori bahwa migrasi dan invasi sel kanker pada stroma disekitarnya
dihalangi oleh kohesi sel dengan sel lainnya adhesi sel dengan matrik moekul.
Disruption dari adhesi ini dapat menyebabkan peningkatan motilitas sel tumor yang
keluar dari tempat primernya. Oleh karena itu adhesi molekul pada permukaan sel
mempunyai peranan yang penting pada migrasi sel tumor dan berpotensial
untuk
metastase sel epitel.
INISIASI PADA MIGRASI SEL
Proses inisial pada migrasi sel adalah perubahan pada adhesi sel. Perubahan ini
berupa berubahnya adhesi sel dengan sel lainnya dan interaksi sel dengan ekstra
seluler matriks. Pada saat ini telah dikenali berbagai reseptor pada permukaan sel yang
bertindak sebagai mediator pada interaksi tersebut. Resptor tersebut antara lain :
chaderin, integrin, golongan Imunoglobulin (Ig) superfamili, dan CD44. Untuk dapat
berpindah dari tempat primernya, sel tumor harus dapat menurunkan interaksi adhesi
sel dengan matriksnya.
ADHESI SEL
Pada sel yang normal terdapat hubungan sel sekitarnya yang cukup kuat , ada
beberapa type struktur junctional, antara lain : desmosome, tight junction dan adherent
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
type junction. Pembentukan dan pemeliharaan kohesi ini membutuhkan interaksi Ca2+ dependent homophilic yang dimediasi oleh molekul sel adhesi yaitu golongan chaderin
dan integrin. Chaderin ini mempunyai 5 subfamili, yaitu chaderin klasik tipe I , chaderin
klasik tipe II, desmosomal chaderin, protochaderin dan chaderin –related protein.
Interaksi perlekatan ini menyampaikan sinyal regulatory pada sel. Epithelial Chaderin
(E-chaderin) melekat pada actin cytoskeleton melalui protein sitoplasma catenin. ß
catenin merupakan merupakan komponen utama pada signaling pathway. Beberapa
keadaan yang menyebabkan disruption pada interseluler E-chaderin – catenin
kompleks menyebabkan hilangnya adhesi sel. Keadaan ini termasuk perubahan pada
ekspresi maupun fungsi E-chaderin, seperti gen- gen yang dibutuhkan dalam
pembentukan dan fungsi junctional kompleks. Banyak bukti-bukti yang menunjukkan
bahwa fungsi E-chaderin sering hilang selama terjadinya kanker payudara , prostat,
colon, lambung, kulit, paru, ginjal dan liver.Hilangnya fungsi dari E-chaderin ini terjadi
melalui beberapa mekanisme yang berbeda. Pada karsinoma gaster , germ-liine mutasi
pada gen E-chaderin merupakan predisposisi untuk perkembangan kanker maligna.
Hilangnya ekspresi E-chaderin dapat terjadi selama progesifitas kanker payudara.
Jenis lain dari interaksi sel- adhesi sel juga berpengaruh terhadap invasi sel kanker,
yaitu dari golongan Ig superfamili seperti N-CAM, ICAM-1, VCAM-1. N-CAM mengalami
perubahan pada ekspresi mulai dari adhesi isoform yang kuat menuju adhesi yang
lemah dan menyebabkan regulasi pada proses invasi. Golongan superfamili ini
mempunyai pengaruh dalam imunitas selular dan signal transduksi pada adhesi sel.
Integrin dalam penyebaran sel tumor merupakan suatu adaptasi seluler terhadap
perubahan lingkungan mikro pada jaringan.
INTEGRIN
Integrin merupakan famili dari glikoprotein reseptor transmembran yang bertindak
sebagai mediator interaksi sel – matriks ataupun antara sel – sel. Integrin terdiri terdiri
dari sub unit
dan
terdiri dari 18 subunit
. Pada saat ini telah dikenali 24 jenis integrin heterodimer yang
dan 8 subunit . Lingkungan ekstra seluler mempunyai peranan
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
yang sangat penting dalam perilaku selular. Sebagai reseptor, integrin memperantarai
penempatan dan migrasi sel melalui pengenalan berbagai molekul ekstraseluler
matriks. Selanjutnya sinyal intraseluler diteruskan oleh integrin sering dipengaruhi oleh
ekspresi gen, apoptosis, diferensiasi dan proliferasi. Selain itu integrin juga dipengaruhi
oleh berbagai kondisi patologi, seperti infeksi dan progesifitas tumor.
Autophosphorylasi pada focal adhesi kinase (FAK) merupakan integrin pertama yang
diidentifikasi, yang memperantarai signaling. FAK ini merupakan tyrosin phosphorylasi
pada aktivitas integrin, defisiensi pada Fak pathway dapat menyebabkan migrasi dan
invasi sel. Protein kinase berfungsi aktif sebagai promote invasi sel. Aktifitas protein
kinase ini dapat ditekan oleh PTPs (Protein Tyrosine Phosphatase) yang bertindak
sebagai tumor supresor gen.
MIGRASI SEL
Pada perjalanannya , satu sel kanker harus melepaskan diri dari kelompoknya (tumor
primer) untuk mengadakan invasi ke daerah sekitarnya , berusaha menembus
pembuluh lymph atau secara langsung mencari pembuluh darah dan mulai berkembang
ditempat yang baru (tumor sekunder).
Migrasi pada sel memerlukan transmisi kekuatan tenaga dari ekstra seluler matriks ke
cytoskeleton sel tumor ataupun sel endotelial. Penggabungan kembali elemen
cytoskeletal untuk membentuk membran ruffles, lamellipodia, filopodia dan psudopodia
dilakukan oleh sel yang berpindah. Perpindahan sel dimulai dari penonjolan filopod atau
lamellipod, yang dibentuk oleh polimerisasi aktin untuk membentuk filamen sentral yang
memanjang dan anyaman yang lebih lebar pada lamellipod. Pada tepi dari struktur yang
protruding, integrin terkonsentrasi pada daerah yang khusus
seluler matriks
ligasi dengan Ekstra
membentuk focal adhesi yang terdapat pada actin filamen. Ikatan
integrin dengan ekstra seluler matriks menyebabkan traksi adhesi. Kontraksi
selanjutnya dari aktin filamen menyebabkan terdorongnya badan sel.
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
Tahap akhir dari integrin- mediated cell migration adalah dilepasnya ektra seluler
matriks - integrin – cytoskeletal secara utuh dari tepi sel . Terdapat dua mekkanisme
yang terjadi pada pelepasan sel ini , yaitu :
Pertama : pengaruh pelepasan integrin dari permukaan sel. Integrin terlepas dari
membran sel , secara in vitro telah diobservasi migrasi fibroblast dan lapisan sel tumor.
Kedua : mediasi pelepasan bagian pinggir dari sel merupakan distabilisasi dari
hubungan interseluler cytoskeleton melalui aktivitas proteolitik ataupun aktivitas dari
phosphatase.
Pada sel kanker, migrasi dari sel juga dipengaruhi oleh beberapa gen yang terlibat.
Salah satu dari gen tersebut adalah Ras superfamili dari small GTP- binding protein
merupakan gen yang paling banyak dipelajari. Ras superfamili ini terdiri dari 30 jenis
antara lain : Rho, Ras, Arf/sar 1 dan Rab/Ran subfamili . Proses migrasi sel, invasi ,
termasuk polarisasi sel, remodelling cytoskeletal dan penerimaan sinyal-sinyal malignan
dari luar dikendalikan oleh Rho-GTP ase.
Rho protein sangat berperan dalam meregulasi perubahan bentuk sel, polaritas,
pergerakannya melalui mekanisme kontrkasi aktin myosin, adhesi sel dan microtubule
dinamic. Seperti pada manusia, sel kanker juga memiliki kerangka, dan indera peraba ,
yang kombinasi ini dapat membuat sel kanker berpindah tempat.
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
INVASI EKSTRASELULER MATRIKS
Ekstra seluler matriks terdiri dari tiga komponen, yaitu : kolagen, glikoprotein dan
proteoglikan. Invasi pada ekstraseluler matriks merupakan suatu proses yang aktif,
yang terdiri dari beberapa tahap , yaitu :
•
Lepasnya atau renggangnya hubungan antar sel tumor
•
Perlekatan pada komponen matriks
•
Degradasi ekstraseluler matriks
•
Migrasi sel tumor
Untuk menembus ekstra seluler matriks disekitarnya ; pertama , sel tumor harus
mmelekat pada komponen matriks. Sel epitel dari tumor terpisah dari stroma melalui
basemen membran , dan kemudian membran mengalami degradasi dan remodeled.
Pada saat proses ini berlangsung , komponen dari basemen membran mengirimkan
sinyal pada sel tumor . Reseptor yang diperantarai sel tumor , laminin dan fibronectin
mempunyai peranan yang penting pada invasi sel. Beberapa sel kanker mempunyai
mempunyai reseptor yang lebih banyak yang tersebar pada membran sel. Terdapat
korelasi antara densitas laminin reseptor dengan luasnya invasi sel kanker pada
karsioma payudara dan colon.
Setelah melekat pada komponen basemen membran atau intertitial ekstra seluler
matriks , sel tumor harus membuat jalan untuk migrasi. Invasi pada ekstra seluler matrik
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
membutuhkan aktivitas degradasi enzymatik pada komponen ektra seluler matriks. Sel
tumor menghasilkan enzym proteolitik untuk menguraikan protease (serine, cystein dan
matrix metalloproteinase/ MMPs). MMP9 dan MMP2 merupakan kolagenase yang
dapat memecah kolagen tipe IV pada epitel dan basemen membran pembuluh darah.
MMPs ini merupakan promote untuk angiogenesis, pertumbuhan tumor dan motilitas sel
tumor. Efek dari destruksi matriks adalah untuk jalan invasi pada sel tumor , memecah
produk komponen matriks (derivat dari kolagen dan proteoglikan) yang kesemuanya ini
bertujuan untuk migrasi sel tumor ke ekstra seluler matriks yang longgar.
(2)
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
INVASI TUMOR PADA BASEMEN MEMBRAN
Selama transisi dari benign menuju karsinoma invasif, terjadi beberapa perubahan pada
kuantitas, organisasi dan distribusi dari basemen membran subepitel. Pada tumor yang
benign, massa terlokalisir pada satu tempat, dan tidak mempunyai kemampuan untuk
infiltrasi, invasi ataupun metastase ke tempat yang jauh dari asalnya. , Gambaran
histopatologi yang utama dari tumor maligna adalah adanya disruption dari epitel
basemen membran dan dijumpainya sel kanker pada daerah stroma. Kelainan
proliferasi yang benign , seperti fiibrocystic disease, sclerosing adenosis, intraductal
hiperplasia
,
intraductal
papiloma
dan
fibroadenoma
merupakan
gambaran
disorganisasi pada arsitektur epitel yang normal. Lesi-lesi benign ini masih
memperlihatkan kontinuitas dari basemen membran yang memisahkan sel epitel
neoplastik dari stroma. Sedangkan pada tumor maligna tidak terlihat lagi basemen
membran dan terdapat invasi sel tumor pada stroma. Adanya invasi lokal merupakan
hal yang penting untuk kompetensi malignansi yang merupakan ciri khas dari tumor
ganas .
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
The photo on the right shows a carcinoma of the uterine cervix that is just beginning to
invade into underlying tissue (at the point indicated by the green arrow). The photo on
the left shows the corresponding healthy tissue, for comparison.
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
DAFTAR PUSTAKA
1.
Rosenberg SA, Cancer, Priciples & Practice of Oncology. 7th E, Book I,Lippincott
Williams and Wilkins . Philadelphia. 2005 : 113 – 27,
2.
Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Neoplasia. In: Robbins and Cotran Pathology
Basis of Disease. 7th Ed, Philadelphia. Elsevier Saunders. 2005 : 310-313
3.
Kumar V, Cotran RS, Robbins SL, Neoplasia, In : Robbins Basic Pathology. 7th Ed
.Philadelphia.Saunders. 2003 :191-192
4.
Integrins and Invasion, available at :
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=eurekah.chapter.12398
5.
Sheren Keleg , Invasion and metastase in pancreatic cancer
http://www.molecular-cancer.com/content/2/1/14
6.
Jonathan A.Sherratt, Mathematical Modeling of Cancer Invasion
www.ma.hw.ac.uk/~jas/researchinterests/cancerinvasion.html - 8k -
7.
Pathogenesis: Understanding the Disease , available at :
http://www.cbcrp.org/publications/reports/1997/page_10.php
8.
National Cancer Institute, What is cancer, available at :
http://www.yourcancertoday.com/WhatIsCancer.aspx
9.
Marc Mareel and Ancy Leroy, Clinical, Cellular, and Molecular Aspects of Cancer
Invasion, available at :
http://physrev.physiology.org/cgi/content/abstract/83/2/337
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
OLEH :
Dr.FI T RI AN I LU M ON GGA
DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2008
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
PENDAHULUAN
Secara garis besar kanker dibagi menjadi dua kelompok , yaitu kanker jinak dan kanker
ganas. Kanker jinak (benign) memiliki kecenderungan untuk tumbuh lebih lambat dari
kanker ganas dan tidak menyebar ke organ lain. Sedangkan kanker ganas (maligna)
memiliki pertumbuhan sel yang sangat cepat , dapat menginvasi serta menghancurkan
jaringan disekitarnya dan pada tahap selanjutnya akan menyebar ke organ-organ lain
pada tubuh.
Invasi kanker merupakan suatu proses bergeraknya sel dari tumor primer dan berjalan
menuju jaringan disekitarnya. Keadaan ini memungkinkan sel bergerak menuju
pembuluh darah dan ditransportasikan ke bagian tubuh yang lain , sehingga
menyebabkan terjadinya tumor sekunder pada baian tubuh yang lain. Invasi kanker
mempengaruhi sejumlah perubahan pada perilaku sel, terutama perubahan pada
motilitas dan dihasilkannya enzym dan cytokine yang akan memodifikasi matriks ekstra
seluler lokal, menstimulasi migrasi sel dan promote proliferasi sel . Pada dekade akhirakhir ini dipertimbangkan , pada progresifitas terjadi perubahan genetik yang
berpengaruh pada pertumbuhan tumor secara lokal maupun sistemik. Perubahan yang
paling penting terjadi pada gen yang mengatur siklus sel , homeostasis matriks
ekstraseluler dan migrasi sel.
MOTILITAS SEL TUMOR
Motilitas sel merupakan komponen yang penting pada proses invasi tumor. Terdapat
berbagai stimulus yang dapat menstimulasi motilitas sel in vitro ,termasuk : host-derived
factor, growth factor dan tumor- secreted factor , yang berfungsi secara autocrine untuk
menstimulasi motilitas sel tumor. Autocrine motility factor (AMF) merupakan suatu
glikoprotein 60-kD yang dihasilkan oleh human melanoma cells yang menstimulasi
migrasi sel. Autotaxin (ATX) merupakan suatu agent autocrine motilitas lainnya yang
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
dapat menyebabkan respon kemotaktik dan kemokinetik pada human melanoma cells.
Identifikasi terhadap AMF dan ATX menimbulkan dugaan bahwa stimulasi pergerakan
sel tumor terjadi sebagai respoon terhadap mekanisme autocrine.
Teori lainnya menjelaskan bahwa invasi tumor merupakan proses penetrasi sel tumor
ataupun infiltrasi sel tumor ke jaringan disekitarnya. Hilangnya contact junctional antara
sel epitel disekitarnya dan hubungan sel dengan matrks ekstra seluler merupakan
prasyarat yang penting untuk berpindahnya sel tumor dari tempat primernya. Hal ini
berdasarkan teori bahwa migrasi dan invasi sel kanker pada stroma disekitarnya
dihalangi oleh kohesi sel dengan sel lainnya adhesi sel dengan matrik moekul.
Disruption dari adhesi ini dapat menyebabkan peningkatan motilitas sel tumor yang
keluar dari tempat primernya. Oleh karena itu adhesi molekul pada permukaan sel
mempunyai peranan yang penting pada migrasi sel tumor dan berpotensial
untuk
metastase sel epitel.
INISIASI PADA MIGRASI SEL
Proses inisial pada migrasi sel adalah perubahan pada adhesi sel. Perubahan ini
berupa berubahnya adhesi sel dengan sel lainnya dan interaksi sel dengan ekstra
seluler matriks. Pada saat ini telah dikenali berbagai reseptor pada permukaan sel yang
bertindak sebagai mediator pada interaksi tersebut. Resptor tersebut antara lain :
chaderin, integrin, golongan Imunoglobulin (Ig) superfamili, dan CD44. Untuk dapat
berpindah dari tempat primernya, sel tumor harus dapat menurunkan interaksi adhesi
sel dengan matriksnya.
ADHESI SEL
Pada sel yang normal terdapat hubungan sel sekitarnya yang cukup kuat , ada
beberapa type struktur junctional, antara lain : desmosome, tight junction dan adherent
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
type junction. Pembentukan dan pemeliharaan kohesi ini membutuhkan interaksi Ca2+ dependent homophilic yang dimediasi oleh molekul sel adhesi yaitu golongan chaderin
dan integrin. Chaderin ini mempunyai 5 subfamili, yaitu chaderin klasik tipe I , chaderin
klasik tipe II, desmosomal chaderin, protochaderin dan chaderin –related protein.
Interaksi perlekatan ini menyampaikan sinyal regulatory pada sel. Epithelial Chaderin
(E-chaderin) melekat pada actin cytoskeleton melalui protein sitoplasma catenin. ß
catenin merupakan merupakan komponen utama pada signaling pathway. Beberapa
keadaan yang menyebabkan disruption pada interseluler E-chaderin – catenin
kompleks menyebabkan hilangnya adhesi sel. Keadaan ini termasuk perubahan pada
ekspresi maupun fungsi E-chaderin, seperti gen- gen yang dibutuhkan dalam
pembentukan dan fungsi junctional kompleks. Banyak bukti-bukti yang menunjukkan
bahwa fungsi E-chaderin sering hilang selama terjadinya kanker payudara , prostat,
colon, lambung, kulit, paru, ginjal dan liver.Hilangnya fungsi dari E-chaderin ini terjadi
melalui beberapa mekanisme yang berbeda. Pada karsinoma gaster , germ-liine mutasi
pada gen E-chaderin merupakan predisposisi untuk perkembangan kanker maligna.
Hilangnya ekspresi E-chaderin dapat terjadi selama progesifitas kanker payudara.
Jenis lain dari interaksi sel- adhesi sel juga berpengaruh terhadap invasi sel kanker,
yaitu dari golongan Ig superfamili seperti N-CAM, ICAM-1, VCAM-1. N-CAM mengalami
perubahan pada ekspresi mulai dari adhesi isoform yang kuat menuju adhesi yang
lemah dan menyebabkan regulasi pada proses invasi. Golongan superfamili ini
mempunyai pengaruh dalam imunitas selular dan signal transduksi pada adhesi sel.
Integrin dalam penyebaran sel tumor merupakan suatu adaptasi seluler terhadap
perubahan lingkungan mikro pada jaringan.
INTEGRIN
Integrin merupakan famili dari glikoprotein reseptor transmembran yang bertindak
sebagai mediator interaksi sel – matriks ataupun antara sel – sel. Integrin terdiri terdiri
dari sub unit
dan
terdiri dari 18 subunit
. Pada saat ini telah dikenali 24 jenis integrin heterodimer yang
dan 8 subunit . Lingkungan ekstra seluler mempunyai peranan
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
yang sangat penting dalam perilaku selular. Sebagai reseptor, integrin memperantarai
penempatan dan migrasi sel melalui pengenalan berbagai molekul ekstraseluler
matriks. Selanjutnya sinyal intraseluler diteruskan oleh integrin sering dipengaruhi oleh
ekspresi gen, apoptosis, diferensiasi dan proliferasi. Selain itu integrin juga dipengaruhi
oleh berbagai kondisi patologi, seperti infeksi dan progesifitas tumor.
Autophosphorylasi pada focal adhesi kinase (FAK) merupakan integrin pertama yang
diidentifikasi, yang memperantarai signaling. FAK ini merupakan tyrosin phosphorylasi
pada aktivitas integrin, defisiensi pada Fak pathway dapat menyebabkan migrasi dan
invasi sel. Protein kinase berfungsi aktif sebagai promote invasi sel. Aktifitas protein
kinase ini dapat ditekan oleh PTPs (Protein Tyrosine Phosphatase) yang bertindak
sebagai tumor supresor gen.
MIGRASI SEL
Pada perjalanannya , satu sel kanker harus melepaskan diri dari kelompoknya (tumor
primer) untuk mengadakan invasi ke daerah sekitarnya , berusaha menembus
pembuluh lymph atau secara langsung mencari pembuluh darah dan mulai berkembang
ditempat yang baru (tumor sekunder).
Migrasi pada sel memerlukan transmisi kekuatan tenaga dari ekstra seluler matriks ke
cytoskeleton sel tumor ataupun sel endotelial. Penggabungan kembali elemen
cytoskeletal untuk membentuk membran ruffles, lamellipodia, filopodia dan psudopodia
dilakukan oleh sel yang berpindah. Perpindahan sel dimulai dari penonjolan filopod atau
lamellipod, yang dibentuk oleh polimerisasi aktin untuk membentuk filamen sentral yang
memanjang dan anyaman yang lebih lebar pada lamellipod. Pada tepi dari struktur yang
protruding, integrin terkonsentrasi pada daerah yang khusus
seluler matriks
ligasi dengan Ekstra
membentuk focal adhesi yang terdapat pada actin filamen. Ikatan
integrin dengan ekstra seluler matriks menyebabkan traksi adhesi. Kontraksi
selanjutnya dari aktin filamen menyebabkan terdorongnya badan sel.
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
Tahap akhir dari integrin- mediated cell migration adalah dilepasnya ektra seluler
matriks - integrin – cytoskeletal secara utuh dari tepi sel . Terdapat dua mekkanisme
yang terjadi pada pelepasan sel ini , yaitu :
Pertama : pengaruh pelepasan integrin dari permukaan sel. Integrin terlepas dari
membran sel , secara in vitro telah diobservasi migrasi fibroblast dan lapisan sel tumor.
Kedua : mediasi pelepasan bagian pinggir dari sel merupakan distabilisasi dari
hubungan interseluler cytoskeleton melalui aktivitas proteolitik ataupun aktivitas dari
phosphatase.
Pada sel kanker, migrasi dari sel juga dipengaruhi oleh beberapa gen yang terlibat.
Salah satu dari gen tersebut adalah Ras superfamili dari small GTP- binding protein
merupakan gen yang paling banyak dipelajari. Ras superfamili ini terdiri dari 30 jenis
antara lain : Rho, Ras, Arf/sar 1 dan Rab/Ran subfamili . Proses migrasi sel, invasi ,
termasuk polarisasi sel, remodelling cytoskeletal dan penerimaan sinyal-sinyal malignan
dari luar dikendalikan oleh Rho-GTP ase.
Rho protein sangat berperan dalam meregulasi perubahan bentuk sel, polaritas,
pergerakannya melalui mekanisme kontrkasi aktin myosin, adhesi sel dan microtubule
dinamic. Seperti pada manusia, sel kanker juga memiliki kerangka, dan indera peraba ,
yang kombinasi ini dapat membuat sel kanker berpindah tempat.
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
INVASI EKSTRASELULER MATRIKS
Ekstra seluler matriks terdiri dari tiga komponen, yaitu : kolagen, glikoprotein dan
proteoglikan. Invasi pada ekstraseluler matriks merupakan suatu proses yang aktif,
yang terdiri dari beberapa tahap , yaitu :
•
Lepasnya atau renggangnya hubungan antar sel tumor
•
Perlekatan pada komponen matriks
•
Degradasi ekstraseluler matriks
•
Migrasi sel tumor
Untuk menembus ekstra seluler matriks disekitarnya ; pertama , sel tumor harus
mmelekat pada komponen matriks. Sel epitel dari tumor terpisah dari stroma melalui
basemen membran , dan kemudian membran mengalami degradasi dan remodeled.
Pada saat proses ini berlangsung , komponen dari basemen membran mengirimkan
sinyal pada sel tumor . Reseptor yang diperantarai sel tumor , laminin dan fibronectin
mempunyai peranan yang penting pada invasi sel. Beberapa sel kanker mempunyai
mempunyai reseptor yang lebih banyak yang tersebar pada membran sel. Terdapat
korelasi antara densitas laminin reseptor dengan luasnya invasi sel kanker pada
karsioma payudara dan colon.
Setelah melekat pada komponen basemen membran atau intertitial ekstra seluler
matriks , sel tumor harus membuat jalan untuk migrasi. Invasi pada ekstra seluler matrik
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
membutuhkan aktivitas degradasi enzymatik pada komponen ektra seluler matriks. Sel
tumor menghasilkan enzym proteolitik untuk menguraikan protease (serine, cystein dan
matrix metalloproteinase/ MMPs). MMP9 dan MMP2 merupakan kolagenase yang
dapat memecah kolagen tipe IV pada epitel dan basemen membran pembuluh darah.
MMPs ini merupakan promote untuk angiogenesis, pertumbuhan tumor dan motilitas sel
tumor. Efek dari destruksi matriks adalah untuk jalan invasi pada sel tumor , memecah
produk komponen matriks (derivat dari kolagen dan proteoglikan) yang kesemuanya ini
bertujuan untuk migrasi sel tumor ke ekstra seluler matriks yang longgar.
(2)
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
INVASI TUMOR PADA BASEMEN MEMBRAN
Selama transisi dari benign menuju karsinoma invasif, terjadi beberapa perubahan pada
kuantitas, organisasi dan distribusi dari basemen membran subepitel. Pada tumor yang
benign, massa terlokalisir pada satu tempat, dan tidak mempunyai kemampuan untuk
infiltrasi, invasi ataupun metastase ke tempat yang jauh dari asalnya. , Gambaran
histopatologi yang utama dari tumor maligna adalah adanya disruption dari epitel
basemen membran dan dijumpainya sel kanker pada daerah stroma. Kelainan
proliferasi yang benign , seperti fiibrocystic disease, sclerosing adenosis, intraductal
hiperplasia
,
intraductal
papiloma
dan
fibroadenoma
merupakan
gambaran
disorganisasi pada arsitektur epitel yang normal. Lesi-lesi benign ini masih
memperlihatkan kontinuitas dari basemen membran yang memisahkan sel epitel
neoplastik dari stroma. Sedangkan pada tumor maligna tidak terlihat lagi basemen
membran dan terdapat invasi sel tumor pada stroma. Adanya invasi lokal merupakan
hal yang penting untuk kompetensi malignansi yang merupakan ciri khas dari tumor
ganas .
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
The photo on the right shows a carcinoma of the uterine cervix that is just beginning to
invade into underlying tissue (at the point indicated by the green arrow). The photo on
the left shows the corresponding healthy tissue, for comparison.
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008
DAFTAR PUSTAKA
1.
Rosenberg SA, Cancer, Priciples & Practice of Oncology. 7th E, Book I,Lippincott
Williams and Wilkins . Philadelphia. 2005 : 113 – 27,
2.
Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Neoplasia. In: Robbins and Cotran Pathology
Basis of Disease. 7th Ed, Philadelphia. Elsevier Saunders. 2005 : 310-313
3.
Kumar V, Cotran RS, Robbins SL, Neoplasia, In : Robbins Basic Pathology. 7th Ed
.Philadelphia.Saunders. 2003 :191-192
4.
Integrins and Invasion, available at :
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=eurekah.chapter.12398
5.
Sheren Keleg , Invasion and metastase in pancreatic cancer
http://www.molecular-cancer.com/content/2/1/14
6.
Jonathan A.Sherratt, Mathematical Modeling of Cancer Invasion
www.ma.hw.ac.uk/~jas/researchinterests/cancerinvasion.html - 8k -
7.
Pathogenesis: Understanding the Disease , available at :
http://www.cbcrp.org/publications/reports/1997/page_10.php
8.
National Cancer Institute, What is cancer, available at :
http://www.yourcancertoday.com/WhatIsCancer.aspx
9.
Marc Mareel and Ancy Leroy, Clinical, Cellular, and Molecular Aspects of Cancer
Invasion, available at :
http://physrev.physiology.org/cgi/content/abstract/83/2/337
Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008
USU Repository © 2008