Apoptosis

APOPT OSI S

OLEH :

Dr.FI T RI AN I LU M ON GGA

DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

2008

Pendahuluan

Setiap organisme yang hidup terdiri dari ratusan tipe sel , yang semuanya berasal dari fertilisasi sel telur. Selama perkembangannya sejumlah sel bertambah secara dramatis yang kemudian akan membentuk berbagai jenis jaringan dan organ. Seiring dengan pembentukan sel yang baru tersebut, sel yang mati merupakan proses regulasi yang normal pada sejumlah sel dari jaringan. Pengendalian terhadap eliminasi sel-sel yang

mati ini disebut dengan kematian sel yang terprogram atau apoptosis.

Apoptosis berasal dari bahasa Greek , yang artinya gugurnya putik bunga ataupun daun dari batangnya. Pada tahun 1972 , Kerr J.F , Wyllie A.H , Currie A.R mempublikasikan artikel British Journal Of Cancer dengan judul : Apoptosis: a basic bioligical phenomen with wide ranging implication in tissue kinetic. Artikel ini

menjelaskan tentang proses kematian normal pada sel yang disebut dengan apoptosis.

Kematian sel yang terprogram atau apoptosis merupakan suatu komponen yang normal pada perkembangan dan pemeliharaan kesehatan pada organisme multiseluler. Sel yang mati ini merupakan respon terhadap berbagai stimulus dan selama apoptosis sel ini dikontrol dan diregulasi, sel yang mati kemudian difagosit oleh makrofag. Apoptosis berbeda dengan nekrosis, pada nekrosis terjadi kematian sel tidak terkontrol .Sel yang mati pada nekrosis akan membesar dan kemudian hancur dan lisis pada satu daerah yang merupakan respon terhadap inflamasi.

Pada apoptosis sel-sel yang mati memberikan sinyal yang diperantarai oleh beberapa

gen yang mengkode protein untuk enzym pencernaan yang disebut dengan caspase.

Gen caspase ini merupakan bagian dari cystein protease yang akan aktif pada perkembangan sel maupun merupakan sinyal untuk aktif pada destruksi sel tersebut.

Fungsi Apoptosis

Kematian sel melalui apoptosis merupakan fenomena yang normal, yaitu terjadi eliminasi sel yang tidak diperlukan lagi. Proses apoptosis secara fisiologis diperlukan untuk :

1. Terminasi sel

Apoptosis dapat terjadi pada sel yang mengalami kerusakan yang tidak bisa di repair,infeksi virus, keadaan yang mengakibatkan stress pada sel . Kerusakan DNA akibat ionisasi radiasi maupun bahan kimia toxic juga dapat mencetuskan apoptosis

melalui aktivasi tumor supresor gen p53. Keputusan untuk apoptosis dapat berasal

dari sel itu sendiri, dari jaringan disekitarnya ataupun dari sel yang termasuk dalam immune system. Pada keadaan ini fungsi apoptosis adalah untuk mengangkat sel yang rusak, mencegah sel menjadi lemah oleh karena kurangnya nutrisi dan mencegah penyebaran infeksi virus.

2. Mempertahankan homeostasis

Pada organisme dewasa, jumlah sel dalam suatu organ atau jaringan harus berada dalam keadaan yang relatif konstan. Proses keseimbangan ini termasuk dalam homeostasis yang dibutuhkan oleh makhluk hidup untuk mempertahankan lingkungan internalnya.

Keseimbangan (homeostasis) ini dapat tercapai bila kecepatan mitosis pada jaringan seimbang dengan kematian sel. Bila keseimbangan ini terganggu, maka akan dapat mengakibatkan :

• Bila kecepatan pembelahan sel lebih tinggi daripada kecepatan kematian sel

s terbentuk tumor

• Bila kecepatan pembelahan sel lebih rendah dari kecepatan kematian sel s

3. Perkembangan embryonal

Kematian sel yang terprogram merupakan bagian dari perkembangan jaringan. Pada masa embryo , perkembangan suatu jaringan atau organ didahului oleh pembelahan sel dan diferensiasi sel yang besar-besaran dan kemudian dikoreksi melalui apoptosis.

Contoh: bila terjadi gangguan proses apoptosis , berupa diferensiasi inkomplit pada pembelahan jari-jari akan mengakibatkan syndactyly.

4. Interaksi limfosit

Perkembangan limfosit B dan Limfosit T pada tubuh manusia merupakan suatu proses yang kompleks , yang akan membuang sel-sel yang berpotensi menjadi rusak. Cytotoksik T sel dapat secara langsung menginduksi apoptosis pada sel melalui terbukanya suatu celah pada target membran dan pelepasan zat-zat kimia untuk mengawali proses apoptosis. Celah ini dapat terjadi melalui adanya sekresi perforin, granul yang berisi granzyme B, serine protease yang dapat mengaktivasi caspase melalui pemecahan residu aspartat.

5. Involusi hormonal pada usia dewasa.

Apoptosis dapat terjadi misalnya pada pelepasan sel endometrium selama siklus menstruasi, regresi pada payudara setelah masa menyusui dan atresia folikel ovarium pada menopause.

Perbedaan Apoptosis Dengan Nekrosis

Proses apoptosis berbeda dengan nekrosis. Nekrosis merupakan kematian sel yang terjadi pada organisme hidup yang dapat disebabkan oleh injury maupun infeksi. Pada nekrosis terjadi perubahan pada inti yang pada akhirnya dapat menyebabkan inti menjadi lisis dan membrane plasma menjadi rupture.

Pada apoptosis terjadi kematian sel yang terprogram dan membran inti tidak ruptur , dan inti mengalami fragmentasi yang kemudian mengirimkan siinyal kepada sel yang berada didekatnya untuk difagosit.

Proses Apoptosis

Proses apoptosis dikendalikan oleh berbagai tingkat sinyal sel, yang dapat berasal dari pencetus ekstrinsik maupun intrinsik . Yang termasuk pada sinyal ekstrinsik antara lain hormon, faktor pertumbuhan, nitric oxide dan cytokine. Semua sinyal tersebut harus dapat menembus membran plasma ataupun transduksi untuk dapat menimbulkan respon.

Sinyal intrinsik apoptosis merupakan suatu respon yang diinisiasi oleh sel sebagai respon terhadap stress dan akhirnya dapat mengakibatkan kematian sel. Pengikatan reseptor nuklear oleh glukokortikoid, panas, radiasi, kekurangan nutrisi, infeksi virus

dan hipoksia merupakan keadaan yang dapat menimbulkan pelepasan sinyal apoptosis intrinsik melalui kerusakan sel.

Sebelum terjadi proses kematian sel melalui enzym, sinyal apoptosis harus dihubungkan dengan pathway kematian sel melalui regulasi protein. Pada regulasi ini terdapat dua metode yang telah dikenali untuk mekanisme apoptosis , yaitu : melalui mitokondria dan penghantaran sinyal secara langsung melalui adapter protein.

1. Ektrinsik Pathway (di inisiasi oleh kematian receptor)

Pathway ini diinisiasi oleh pengikatan receptor kematian pada permukaan sel pada berbagai sel. Reseptor kematian merupakan bagian dari reseptor tumor nekrosis faktor yang terdiri dari cytoplasmic domain , berfungsi untuk mengirim sinyal apoptotic. Reseptor kematian yang diketahui antara lain TNF reseptor tipe 1 yang dihubungkan dengan protein Fas (CD95). Pada saat Fas berikatan dengan ligandnya, membran menuju ligand (FasL). Tiga atau lebih molekul Fas bergabung dan cytoplasmic death domain membentuk binding site untuk adapter protein, FADD (Fas –associated death domain). FADD ini melekat pada reseptor kematian dan mulai berikatan dengan bentuk inaktif dari caspase 8. Molekul procaspase 8 ini kemudian dibawa keatas dan kemudian pecah menjadi caspase 8 aktif.

Enzym ini kemudian mencetuskan cascade aktifasi caspase dan kemudian mengaktifkan procaspase lainnya dan mengaktifkan enzym untuk mediator pada fase eksekusi.

Pathway ini dapat dihambat oleh protein FLIP, tidak menyebabkan pecahnya enzym procaspase 8 dan tidak menjadi aktif.

2. Intrinsik (Mitokondrial) Pathway

Pathway ini terjadi oleh karena adanya permeabilitas mitokondria dan pelepasan molekul pro-apoptosis ke dalam sitoplasma,tanpa memerlukan reseptor kematian. Faktor pertumbuhan dan siinyal lainnya dapat merangsang pembentukan protein

antiapoptosis Bcl2, yang berfungsi sebagai regulasi apoptosis. Protein anti apoptosis yang utama adalah : Bcl-2 dan Bcl-x, yang pada keadaan normal terdapat pada membran mitokondria dan sitoplasma.

Pada saat sel mengalami stress, Bcl-2 dan Bcl-x menghilang dari membran mitokondria dan digantikan oleh pro-apoptosis protein, seperti Bak, Bax, Bim. Sewaktu kadar Bcl-2, Bcl-x menurun, permeabilitas membran mitokondria

meningkat , beberapa protein dapat mengaktifkan cascade caspase. Salah satu

protein tersebut adalan cytochrom-c yang diperlukan untuk proses respirasi pada mitokondria. Di dalam cytosol, cytochrom c berikatan dengan protein Apaf-1 (apoptosis activating factor-1) dan mengaktivasi caspase-9. Protein mitokondria lainnya, seperti Apoptosis Inducing Factor (AIF)memasuki sitoplasma dengan berbagai inhibitor apoptosis yang pada keadaan normal untuk menghambat aktivasi caspase.

1. Eksekusi

Setelah sel menerima sinyal yang sesuai untuk apoptosis, selanjutnya organela-organela sel akan mengalami degradasi yang diaktifasi oleh caspase proteolitik. Sel yang mulai apoptosis , secara mikroskopis akan mengalami perubahan :

a. Sel mengerut dan lebih bulat , karena pemecahan proteinaseous sitoskeleton oleh caspase

b. Sitoplasma tampak lebih padat

c. Kromatin menjadi kondensasi dan fragmentasi yang padat pada membran inti (pyknotik). Kromatin berkelompok dibagian perifer , dibawah membran inti menjadi massa padat dalam berbagai bentuk dan ukuran.

d. Membran inti menjadi diskontinue dan DNA yang ada didalamnya pecah menjadi fragmen-fragmen (karyorheksis). Degradasi DNA ini mengakibatkan inti

e. Membran sel memperlihatkan tonjolan-tonjolan yang iregular / blebs pada sitoplasma

f. Sel terpecah menjadi beberapa fragmen , yang disebut dengan apoptotic bodies.

g. Apoptotic bodies ini akan difagosit oleh sel yang ada disekitarnya.

2. Pengangkatan sel yang mati

Sel yang mati pada tahap akhir apoptosis mempuyai suatu fagositotik molekul pada permukaannya ( cth : phosphatidylserine). Phosphatidylserine ini pada keadaan normal berada pada permukaan cytosolic dari plasma membran, tetapi pada proses

apoptosis tersebar pada permukaan ekstraseluler melalui protein scramblase.

Molekul ini merupakan suatu penanda sel untuk fagositosis oleh sel yang mempunyai reseptor yang sesuai, seperti makrofag. Selanjutnya sitoskeleton memfagosit melalui engulfment pada molekul tersebut. Pengangkatan sel yang mati melalui fagosit terjadi tanpa disertai dengan respon inflamasi.

Defek Pada Proses Apoptotic

1. Terjadi kanker

Pada proses apoptosis dapat terjadi kegagalan pada pathway , yang akan menyebabkan terjadinya kanker. Kegagalan ini lebih sering terjadi pada intrinsik patway dibanding pada ekstrinsik pathway , karena intrinsic pathway ini lebih sensitif dan paling sering disebabkan oleh mutasi dari gen p53 . Gen p53 ini merupakan tumor supresor gen yang terakumulasi bila DNA mengalami kerusakan. Fungsi dari p53 ini yaitu mencegah replikasi sel pada sel yang rusak secara genetik melalui penghentian siklus sel pada fase G1 atau interfase, sehingga sel mempunyai waktu untuk repair. Selain itu gen ini juga berfungsi untuk mencetuskan apoptosis bila kerusakan sel cukup luas dan terjadi kegagalan pada repair.

Bila terjadi mutasi pada gen p53 dapat mengakibatkan disregulasi gen ini sehingga terjadi kegagaalan apoptosis dan sel yang rusak terus mengalami replikasi dan akhirnya terjadi kanker.

Faktor lain yang berperan pada tumor genesis adalah keseimbangan antara proapoptosis dan antiapoptosis dari kelompok Bcl2. Pada sel tumor, mutasi dari gen Bcl2 dapat menyebabkan peningkatan ekspresi yang dapat menekan fungsi normal dari protein proapoptosis, BAX dan BAK. Jika terjadi mutasi pada gen BAX dan BAK dapat menyebabkan penurunan regulasi, sehingga sel kehilangan kemampuan untuk regulasi apoptosis yang dapat menimbulkan kanker.

Pada leukimia B sel dan lymphoma, terdapat peningkatan kadar Bcl2 sehinga dapat

meghambat sinyal apoptosis . 3.4

2. Progresifitas HIV

Progresifitas HIV terutama disebabkan oleh deplesi dari CD4+ T-helper limfosit yang dapat menurunkan sistem immun. Salah satu mekanisme yang dapat menyebabkan deplesi ini adalah apoptosis, yaitu melalui pathway :

a. HIV enzym menyebabkan inaktif anti apoptosis Bcl-2 dan secara bersamaan

mengaktifkan pro-apoptotic procaspase 8.

b. Produk dari HIV dapat meningkatkan kadar protein seluler yang mempunyai efek pada Fas- mediated apoptosis.

c. Protein HIV menurunkan sejumlah CD4 pada membran sel

d. Pelepasan partikel virus dan protein yanng terdapat pada ekstraselular fluid dapat mencetuskan apoptosis pada sel T helper yang berada didekatnya.

e. HIV menurunkan pembentukan molekul yang merupakan penanda sel untuk apoptosis, sehingga memberikan waktu pada virus untuk terus bereplikasi

f. Sel CD4+ yang terinfeksi juga menerima sinyal kematian dari sel T cytotoksik yang dapat menyebabkan apoptosis

3. Infeksi Virus

Virus dapat mencetuskan peristiwa apoptosis melalui beberapa mekanisme :

a. pengikatan receptor

b. aktifasi protein kinase R c. interaksi dengan p53

d. Ekpresi dari protein virus yang bergabung dengan MHC protein pada permukaan sel yang terinfeksi, menyebabkan pengenalan oleh sel pada sistem immun (misal : Natural Killer dan sel T cytotoksik) sehingga mencetuskan terjadinya apoptosis pada sel yang terinfeksi.

Pada kebanyakan virus dihubungkan dengan terjadinya kanker oleh karena virus ini mencegah sel untuk apoptosis, antara lain :

• Beberapa Human Papilloma Virus (HPV) , dihubungkan dengan carcinoma

cerviks uteri, karena virus ini menghasilkan protein E6 yang dapat berikatan dan menyebabkan inaktifasi promoter p53 untuk apoptosis

• Eipstein-Barr Virus (EBV), dapat menyebabkan mononukleosis dan lymphoma.

Hal ini disebabkan oleh karena EBV menghasilkan protein yang mirip dengan Bcl2 dan menghasilkan protein lainnya yang dapat menyebabkan sel meningkatkan produksi Bcl2. Semua protein yang dihasilkan ini dapat mengakibatkan sel menjadi lebih resisten untuk apoptosis dan sel menjadi berproliferasi terus menerus.

DAFTAR PUSTAKA

1. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Neoplasia. In: Robbins and Cotran Pathology

Basis of Disease. 7th Ed, Philadelphia. Elsevier Saunders. 2005:1041- 1042

2. DeVita V, Rosenberg S, Cancer Principal & Practice of Oncology , Book 1 , 7th Ed.

Lippincott Williams and Wilkins , 2005 : 95 - 102

3. Chandrasoma P,Taylor CR. Cell Degeneration & Necrosis. In: Concise Pathology.

3rd .McGraw-Hill.1995:4-5

4. Apoptosis , available at : http://en.wikipedia.org/wiki/apoptosis

5. Apoptosis, available at : http://www.scq.ubc.ca/apoptosis

6. Apoptosis, available at :

http://fig.cox.miami.edu/~cmallery/150/special/apoptosis.htm

7. Apoptosis, available at :

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet.BiologyPages/A/Apoptosis.html

8. Apoptosis, available at :

http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis

9. Apoptosis, available at:

http://id.wikipedia.org/wiki/Apoptosis

10. Apoptosis in cancer, available at

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10688869

11. Harnessing Apoptosis to Destroy Cancer Cells http://plan2004.cancer.gov/discovery/apoptosis.htm

antiapoptosis Bcl2, yang berfungsi sebagai regulasi apoptosis. Protein anti apoptosis yang utama adalah : Bcl-2 dan Bcl-x, yang pada keadaan normal terdapat pada membran mitokondria dan sitoplasma.

Pada saat sel mengalami stress, Bcl-2 dan Bcl-x menghilang dari membran mitokondria dan digantikan oleh pro-apoptosis protein, seperti Bak, Bax, Bim. Sewaktu kadar Bcl-2, Bcl-x menurun, permeabilitas membran mitokondria meningkat , beberapa protein dapat mengaktifkan cascade caspase. Salah satu protein tersebut adalan cytochrom-c yang diperlukan untuk proses respirasi pada mitokondria. Di dalam cytosol, cytochrom c berikatan dengan protein Apaf-1 (apoptosis activating factor-1) dan mengaktivasi caspase-9. Protein mitokondria lainnya, seperti Apoptosis Inducing Factor (AIF)memasuki sitoplasma dengan berbagai inhibitor apoptosis yang pada keadaan normal untuk menghambat aktivasi caspase.

1. Eksekusi

Setelah sel menerima sinyal yang sesuai untuk apoptosis, selanjutnya organela-organela sel akan mengalami degradasi yang diaktifasi oleh caspase proteolitik. Sel yang mulai apoptosis , secara mikroskopis akan mengalami perubahan :

a. Sel mengerut dan lebih bulat , karena pemecahan proteinaseous sitoskeleton oleh caspase

b. Sitoplasma tampak lebih padat

c. Kromatin menjadi kondensasi dan fragmentasi yang padat pada membran inti (pyknotik). Kromatin berkelompok dibagian perifer , dibawah membran inti menjadi massa padat dalam berbagai bentuk dan ukuran.

d. Membran inti menjadi diskontinue dan DNA yang ada didalamnya pecah menjadi fragmen-fragmen (karyorheksis). Degradasi DNA ini mengakibatkan inti terpecah menjadi beberapa nukleosomal unit

e. Membran sel memperlihatkan tonjolan-tonjolan yang iregular / blebs pada sitoplasma

f. Sel terpecah menjadi beberapa fragmen , yang disebut dengan apoptotic bodies.

g. Apoptotic bodies ini akan difagosit oleh sel yang ada disekitarnya.

2. Pengangkatan sel yang mati

Sel yang mati pada tahap akhir apoptosis mempuyai suatu fagositotik molekul pada permukaannya ( cth : phosphatidylserine). Phosphatidylserine ini pada keadaan normal berada pada permukaan cytosolic dari plasma membran, tetapi pada proses apoptosis tersebar pada permukaan ekstraseluler melalui protein scramblase. Molekul ini merupakan suatu penanda sel untuk fagositosis oleh sel yang mempunyai reseptor yang sesuai, seperti makrofag. Selanjutnya sitoskeleton memfagosit melalui engulfment pada molekul tersebut. Pengangkatan sel yang mati melalui fagosit terjadi tanpa disertai dengan respon inflamasi.

Defek Pada Proses Apoptotic

1. Terjadi kanker

Pada proses apoptosis dapat terjadi kegagalan pada pathway , yang akan menyebabkan terjadinya kanker. Kegagalan ini lebih sering terjadi pada intrinsik patway dibanding pada ekstrinsik pathway , karena intrinsic pathway ini lebih sensitif dan paling sering disebabkan oleh mutasi dari gen p53 . Gen p53 ini merupakan tumor supresor gen yang terakumulasi bila DNA mengalami kerusakan. Fungsi dari p53 ini yaitu mencegah replikasi sel pada sel yang rusak secara genetik melalui penghentian siklus sel pada fase G1 atau interfase, sehingga sel mempunyai waktu untuk repair. Selain itu gen ini juga berfungsi untuk mencetuskan apoptosis bila kerusakan sel cukup luas dan terjadi kegagalan pada repair.

Bila terjadi mutasi pada gen p53 dapat mengakibatkan disregulasi gen ini sehingga terjadi kegagaalan apoptosis dan sel yang rusak terus mengalami replikasi dan akhirnya terjadi kanker.

Faktor lain yang berperan pada tumor genesis adalah keseimbangan antara proapoptosis dan antiapoptosis dari kelompok Bcl2. Pada sel tumor, mutasi dari gen Bcl2 dapat menyebabkan peningkatan ekspresi yang dapat menekan fungsi normal dari protein proapoptosis, BAX dan BAK. Jika terjadi mutasi pada gen BAX dan BAK dapat menyebabkan penurunan regulasi, sehingga sel kehilangan kemampuan untuk regulasi apoptosis yang dapat menimbulkan kanker.

Pada leukimia B sel dan lymphoma, terdapat peningkatan kadar Bcl2 sehinga dapat meghambat sinyal apoptosis . 3.4

2. Progresifitas HIV

Progresifitas HIV terutama disebabkan oleh deplesi dari CD4+ T-helper limfosit yang dapat menurunkan sistem immun. Salah satu mekanisme yang dapat menyebabkan deplesi ini adalah apoptosis, yaitu melalui pathway :

a. HIV enzym menyebabkan inaktif anti apoptosis Bcl-2 dan secara bersamaan mengaktifkan pro-apoptotic procaspase 8.

b. Produk dari HIV dapat meningkatkan kadar protein seluler yang mempunyai efek pada Fas- mediated apoptosis.

c. Protein HIV menurunkan sejumlah CD4 pada membran sel

d. Pelepasan partikel virus dan protein yanng terdapat pada ekstraselular fluid dapat mencetuskan apoptosis pada sel T helper yang berada didekatnya.

e. HIV menurunkan pembentukan molekul yang merupakan penanda sel untuk apoptosis, sehingga memberikan waktu pada virus untuk terus bereplikasi

f. Sel CD4+ yang terinfeksi juga menerima sinyal kematian dari sel T cytotoksik yang dapat menyebabkan apoptosis

3. Infeksi Virus

Virus dapat mencetuskan peristiwa apoptosis melalui beberapa mekanisme : a. pengikatan receptor

b. aktifasi protein kinase R c. interaksi dengan p53

d. Ekpresi dari protein virus yang bergabung dengan MHC protein pada permukaan sel yang terinfeksi, menyebabkan pengenalan oleh sel pada sistem immun (misal : Natural Killer dan sel T cytotoksik) sehingga mencetuskan terjadinya apoptosis pada sel yang terinfeksi.

Pada kebanyakan virus dihubungkan dengan terjadinya kanker oleh karena virus ini mencegah sel untuk apoptosis, antara lain :

• Beberapa Human Papilloma Virus (HPV) , dihubungkan dengan carcinoma cerviks uteri, karena virus ini menghasilkan protein E6 yang dapat berikatan dan menyebabkan inaktifasi promoter p53 untuk apoptosis

• Eipstein-Barr Virus (EBV), dapat menyebabkan mononukleosis dan lymphoma. Hal ini disebabkan oleh karena EBV menghasilkan protein yang mirip dengan Bcl2 dan menghasilkan protein lainnya yang dapat menyebabkan sel meningkatkan produksi Bcl2. Semua protein yang dihasilkan ini dapat mengakibatkan sel menjadi lebih resisten untuk apoptosis dan sel menjadi berproliferasi terus menerus.

DAFTAR PUSTAKA

1. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Neoplasia. In: Robbins and Cotran Pathology Basis of Disease. 7th Ed, Philadelphia. Elsevier Saunders. 2005:1041- 1042

2. DeVita V, Rosenberg S, Cancer Principal & Practice of Oncology , Book 1 , 7th Ed. Lippincott Williams and Wilkins , 2005 : 95 - 102

3. Chandrasoma P,Taylor CR. Cell Degeneration & Necrosis. In: Concise Pathology. 3rd .McGraw-Hill.1995:4-5

4. Apoptosis , available at : http://en.wikipedia.org/wiki/apoptosis

5. Apoptosis, available at : http://www.scq.ubc.ca/apoptosis

6. Apoptosis, available at :

http://fig.cox.miami.edu/~cmallery/150/special/apoptosis.htm

7. Apoptosis, available at :

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet.BiologyPages/A/Apoptosis.html

8. Apoptosis, available at :

http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis

9. Apoptosis, available at:

http://id.wikipedia.org/wiki/Apoptosis 10. Apoptosis in cancer, available at

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10688869 11. Harnessing Apoptosis to Destroy Cancer Cells