dan hipoksia merupakan keadaan yang dapat menimbulkan pelepasan sinyal apoptosis intrinsik melalui kerusakan sel.
Sebelum terjadi proses kematian sel melalui enzym, sinyal apoptosis harus dihubungkan dengan pathway kematian sel melalui regulasi protein. Pada regulasi ini
terdapat dua metode yang telah dikenali untuk mekanisme apoptosis , yaitu : melalui mitokondria dan penghantaran sinyal secara langsung melalui adapter protein.
1. Ektrinsik Pathway di inisiasi oleh kematian receptor
Pathway ini diinisiasi oleh pengikatan receptor kematian pada permukaan sel pada berbagai sel. Reseptor kematian merupakan bagian dari reseptor tumor nekrosis
faktor yang terdiri dari cytoplasmic domain , berfungsi untuk mengirim sinyal apoptotic. Reseptor kematian yang diketahui antara lain TNF reseptor tipe 1 yang
dihubungkan dengan protein Fas CD95. Pada saat Fas berikatan dengan ligandnya, membran menuju ligand FasL. Tiga atau lebih molekul Fas bergabung
dan cytoplasmic death domain membentuk binding site untuk adapter protein, FADD Fas –associated death domain. FADD ini melekat pada reseptor kematian
dan mulai berikatan dengan bentuk inaktif dari caspase 8. Molekul procaspase 8 ini kemudian dibawa keatas dan kemudian pecah menjadi caspase 8 aktif.
Enzym ini kemudian mencetuskan cascade aktifasi caspase dan kemudian mengaktifkan procaspase lainnya dan mengaktifkan enzym untuk mediator pada
fase eksekusi. Pathway ini dapat dihambat oleh protein FLIP, tidak menyebabkan pecahnya
enzym procaspase 8 dan tidak menjadi aktif.
2. Intrinsik Mitokondrial Pathway
Pathway ini terjadi oleh karena adanya permeabilitas mitokondria dan pelepasan molekul pro-apoptosis ke dalam sitoplasma,tanpa memerlukan reseptor kematian.
Faktor pertumbuhan dan siinyal lainnya dapat merangsang pembentukan protein
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository © 2008
antiapoptosis Bcl2, yang berfungsi sebagai regulasi apoptosis. Protein anti apoptosis yang utama adalah : Bcl-2 dan Bcl-x, yang pada keadaan normal
terdapat pada membran mitokondria dan sitoplasma. Pada saat sel mengalami stress, Bcl-2 dan Bcl-x menghilang dari membran
mitokondria dan digantikan oleh pro-apoptosis protein, seperti Bak, Bax, Bim. Sewaktu kadar Bcl-2, Bcl-x menurun, permeabilitas membran mitokondria
meningkat , beberapa protein dapat mengaktifkan cascade caspase. Salah satu
protein tersebut adalan cytochrom-c yang diperlukan untuk proses respirasi pada mitokondria. Di dalam cytosol, cytochrom c berikatan dengan protein Apaf-1
apoptosis activating factor-1 dan mengaktivasi caspase-9. Protein mitokondria lainnya, seperti Apoptosis Inducing Factor AIFmemasuki sitoplasma dengan
berbagai inhibitor apoptosis yang pada keadaan normal untuk menghambat aktivasi caspase.
1. Eksekusi
Setelah sel menerima sinyal yang sesuai untuk apoptosis, selanjutnya organela- organela sel akan mengalami degradasi yang diaktifasi oleh caspase proteolitik.
Sel yang mulai apoptosis , secara mikroskopis akan mengalami perubahan : a. Sel mengerut dan lebih bulat , karena pemecahan proteinaseous sitoskeleton
oleh caspase
b. Sitoplasma tampak lebih padat
c. Kromatin menjadi kondensasi dan fragmentasi yang padat pada membran inti pyknotik. Kromatin berkelompok dibagian perifer , dibawah membran inti
menjadi massa padat dalam berbagai bentuk dan ukuran.
d. Membran inti menjadi diskontinue dan DNA yang ada didalamnya pecah menjadi fragmen-fragmen karyorheksis. Degradasi DNA ini mengakibatkan inti
terpecah menjadi beberapa nukleosomal unit
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository © 2008
e. Membran sel memperlihatkan tonjolan-tonjolan yang iregular blebs pada sitoplasma
f. Sel terpecah menjadi beberapa fragmen , yang disebut dengan apoptotic bodies.
g. Apoptotic bodies ini akan difagosit oleh sel yang ada disekitarnya.
2. Pengangkatan sel yang mati
Sel yang mati pada tahap akhir apoptosis mempuyai suatu fagositotik molekul pada permukaannya cth : phosphatidylserine. Phosphatidylserine ini pada keadaan
normal berada pada permukaan cytosolic dari plasma membran, tetapi pada proses apoptosis tersebar pada permukaan ekstraseluler melalui protein
scramblase. Molekul ini merupakan suatu penanda sel untuk fagositosis oleh sel yang
mempunyai reseptor yang sesuai, seperti makrofag. Selanjutnya sitoskeleton memfagosit melalui engulfment pada molekul tersebut. Pengangkatan sel yang mati
melalui fagosit terjadi tanpa disertai dengan respon inflamasi.
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository © 2008
Defek Pada Proses Apoptotic
1 . Terjadi kanker
Pada proses apoptosis dapat terjadi kegagalan pada pathway , yang akan menyebabkan terjadinya kanker. Kegagalan ini lebih sering terjadi pada intrinsik
patway dibanding pada ekstrinsik pathway , karena intrinsic pathway ini lebih sensitif dan paling sering disebabkan oleh mutasi dari gen p53 . Gen p53 ini merupakan
tumor supresor gen yang terakumulasi bila DNA mengalami kerusakan. Fungsi dari p53 ini yaitu mencegah replikasi sel pada sel yang rusak secara genetik melalui
penghentian siklus sel pada fase G1 atau interfase, sehingga sel mempunyai waktu untuk repair. Selain itu gen ini juga berfungsi untuk mencetuskan apoptosis bila
kerusakan sel cukup luas dan terjadi kegagalan pada repair.
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008 USU Repository © 2008
Bila terjadi mutasi pada gen p53 dapat mengakibatkan disregulasi gen ini sehingga terjadi kegagaalan apoptosis dan sel yang rusak terus mengalami replikasi dan
akhirnya terjadi kanker.
Faktor lain yang berperan pada tumor genesis adalah keseimbangan antara proapoptosis dan antiapoptosis dari kelompok Bcl2. Pada sel tumor, mutasi dari gen
Bcl2 dapat menyebabkan peningkatan ekspresi yang dapat menekan fungsi normal dari protein proapoptosis, BAX dan BAK. Jika terjadi mutasi pada gen BAX dan BAK
dapat menyebabkan penurunan regulasi, sehingga sel kehilangan kemampuan untuk regulasi apoptosis yang dapat menimbulkan kanker.
Pada leukimia B sel dan lymphoma, terdapat peningkatan kadar Bcl2 sehinga dapat meghambat sinyal apoptosis .
3.4
2. Progresifitas HIV
