Hubungan Ekspresi Vegf Dengan Respon Kemoterapi Neoadjuvan Ifosfamide Cisplatin Pada Kanker Serviks Stadium Ib Iia”

  HUBUNGAN EKSPRESI VEGF DENGAN RESPON KEMOTERAPI NEOADJUVAN IFOSFAMIDE- CISPLATIN PADA KANKER SERVIKS STADIUM IB-IIA TESIS OLEH : Ratih Puty Hariandy NIM: 117104009 DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA 2017

  PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5 PEMBIMBING: dr.Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG.K PEMBANDING : dr. Letta S. Lintang, M.Ked(OG), SpOG.K dr.Ichwanul Adenin, M.Ked(OG) SpOG.K dr.Hanudse Hartono, SpOG.K

Diajukan untuk melengkapi tugas - tugas

dan memenuhi salah satu syarat

untuk mencapai keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi

KATA PENGANTAR

  Puji dan syukur saya panjatkan kepada Allah SWT, karena berkat Rahmat dan Hidayah-Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan.

  Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas – tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa saya menyadari bahwa tesis ini masih banyak kekurangan dan jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan khususnya tentang :

  “HUBUNGAN EKSPRESI VEGF DENGAN RESPON KEMOTERAPI

  

NEOADJUVAN IFOSFAMIDE-CISPLATIN PADA KANKER SERVIKS

STADIUM IB-IIA”

  Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi – tingginya kepada yang terhormat :

  Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. Runtung Sitepu, SH,

  

M.Hum, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara,

Dr.dr. Aldy Safrudin Rambe, Sp.S(K), yang telah memberikan

  kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan

  Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USUProf. dr.

  

Delfi Lutan, MSc, SpOG.K, Sekretaris Departemen Obstetri dan

Ginekologi FK-USU (saat ini menjabat sebagai Wakil Rektor II

Universitas Sumatera Utara) Dr. dr M. Fidel Ganis Siregar,

M.Ked(OG), SpOG.K, Ketua Program Studi Dokter Spesialis

Obstetri dan Ginekologi FK-USUDr. dr. Henry Salim Siregar,

SpOG.K, Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG.K, yang telah bersama-sama berkenan menerima saya untuk

mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di

Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU.

  Kepada segenap Guru Besar Obstetri dan Ginekologi FK USU Prof. dr. M. Jusuf Hanafiah, SpOG.K; Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG.K; Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG.K; Prof. dr.

Hamonangan Hutapea, SpOG.K; Prof. Dr. dr. M. Thamrin

Tanjung, SpOG.K; Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG.K; Prof.

dr. T. M. Hanafiah, SpOG.K; Prof. dr. Budi R. Hadibroto,

SpOG.K; dan Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG.K; Prof. dr.

H. M. Fauzie Sahil, SpOG.K yang berkenan menerima saya untuk

  

mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di

Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU.

  Kepada Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi FK USU/ RSUP. HAM Medan dr. T. M. Ichsan, SpOG.K, Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi FK USU/ RSUD Dr. Pirngadi Medan dr. Syamsul Arifin

Nasution, M.Ked(OG), SpOG.K atas kesempatan yang diberikan

kepada saya untuk melakukan penelitian ini.

  

Terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Sarah Dina,

M.Ked(OG),SpOG.K dan dr. Deri Edianto, M.Ked(OG),

SpOG.K selaku pembimbing tesis saya, yang telah

meluangkan waktu yang seluas-luasnya, masukan dan

arahan yang luar biasa, serta tidak henti-hentinya memberikan dorongan dan semangat kepada saya dalam melakukan penelitian dan penyusunan tesis ini. Tidak lupa saya ucapkan kepada dr. Letta S. Lintang, M.Ked(OG), SpOG.K,dr. Ichwanul Adenin, M.Ked(OG), SpOG.K, dr.

  

Hanudse Hartono, SpOG.K selaku pembanding dan

narasumber yang penuh kesabaran telah meluangkan

waktu yang sangat berharga untuk membimbing,

memeriksa, dan memberikan masukan dalam penulisan

tesis ini hingga selesai.

  

Kepada dr. Putri Chairani Eyanoer, MS, Epi, Ph.D, selaku

pembimbing statistik saya yang telah meluangkan waktu dan pikiran

dalam membimbing saya dalam menyelesaikan analisis statistik

tesis ini.

  dr. Letta S. Lintang, M.Ked(OG), SpOG.K s e l a k u i b u a n g k a t

s a y a s e l a m a m e n j a l a n i m a s a pendidikan, yang telah banyak

memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya selama dalam pendidikan.

  Seluruh guru saya, staf pengajar Departemen Obstetri dan

Ginekologi FK-USU, yang secara langsung telah banyak membimbing dan

mendidik saya selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis ini. Semoga Allah SWT membalas budi baik guru-guru saya tersebut.

  Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi di Departemen Obstetri dan Ginekologi.

  Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan beserta staf yang telah memberi kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama bertugas di Rumah sakit tersebut.

  Direktur RUMKIT Tk. II/Kesdam I BB Medan, Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RUMKIT, beserta staf yang memberi bimbingan kepada saya selama bertugas di rumah sakit tersebut.

  Ketua Yayasan, Direktur RSU Sundari, dan beserta para guru saya di SMF Obgin RSU Sundari yang membimbing saya selama stase di rumah sakit tersebut.

  Direktur RSU Haji Mina Medan, Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSU Haji Mina Medan, beserta para guru saya di SMF Obgin RSU Haji Mina Medan yang telah memberikan kesempatan, sarana, membimbing serta mendidik saya selama bertugas di rumah sakit tersebut.

  Direktur RSUD Pandan, Kabupaten Tapanuli Tengah dan staf pegawai yang telah memberi kesempatan dan sarana selama menjalani stase luar kota.

  Kepada Ketua Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU beserta staf atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama saya bertugas di departemen tersebut.

  Kepada Ketua Departemen Patologi Anatomi FK USU dan RSUP HAM beserta staf atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama saya bertugas di departemen tersebut.

  Kepada seluruh teman sejawat PPDS senior, dan rekan-rekan PPDS lainnya yang pernah menjadi tim jaga maupun teman diskusi yang luar biasa, saya ucapkan terima aksih atas ilmu, bimbingan dan persaudaraan yang begitu erat.

  Rasa hormat, terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua orangtua yang sangat saya cintai, Ir. H. Yohny Hartian

  

(Alm) dan Ir. Hj. Deriati, MM yang telah membesarkan, membimbing,

  mendoakan serta mendidik saya dengan penuh ketulusan, kesabaran, serta kasih sayang sejak kecil hingga kini, memberi contoh yang baik dalam menjalani hidup serta memberi motivasi dan semangat kepada saya selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi ini. Seluruh gelar yang saya terima merupakan bukti keberhasilan mereka berdua dalam mendidik saya. Seluruh jasa papa tidak akan terlupakan. Semoga papa diberikan tempat yang terbaik di sisi Allah SWT, dan buat mama tersayang, tiada kata yang dapat menggambarkan perjuangan mama dalam membesarkan kami semua, anak-anak mama.Mama adalah wanita dan ibu yang terbaik. Semoga Allah SWT selalu melimpahkan keberkahan buat mama.

  Terima kasih saya ucapkan kepada suami tercinta Kapten Arm

  

M.Dastin Meta Swandana, SEyang penuh kesabaran dan pengertian

  kepada saya yang memiliki banyak kekurangan dalam waktu dan perhatian kepada keluarga, tiada kata yang dapat kuucapkan, hanya terima kasih yang tidak terhingga telah mendampingi dalam perjuangan pendidikan ini. Semoga Allah SWT selalu memberikan keberkahan dan kebahagiaan kepada keluarga kita.

  Untuk putriku tercinta Adzra Balqis Syakira Swandana yang juga turut merasakan perjuangan ini, tiada kata yang dapat mama berikan, selain terima kasih atas senyuman yang selalu kamu berikan untuk mama. Tetaplah menjadi permata hati mama.

  Kepada saudara-saudara saya Pityt Puty Hariandy, SE, Ak, CA, dr.

  

Try Habibullah Hadiwijaya, dan Rizki Rudiantoro, SE, saya ucapkan

terima kasih atas doa dan dukungan yang telah diberikan selama ini.

  Semoga Allah SWT selalu memberikan keberkahan dalam kehidupan kalian semua.

  Kepada teman-teman seangkatan di Obgin, terutama dr. Ade Ayu

  

Chartyansari dan dr. Lydia Irtifany Lubis, terima kasih atas doa dan

  dukungan yang kalian berikan kepada saya. Terima kasih atas kebersamaan, persahabatan dan persaudaraan selama menjalani Program Pendidikan Spesialis ini. Semoga persahabatan kita tetap terjalin dengan baik.

  Kepada seluruh keluarga dan handai taulan yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, dukungan dan do’a, saya ucapkan terima kasih.

  Semoga Allah SWT senantiasa memberikan karunia, rahmat, dan hidayah-Nya kepada kita semua. Amin Ya Rabbal Alamin.

  Medan, Februari 2017 Ratih Puty Hariandy

  

DAFTAR ISI

  Hal

  KATA PENGANTAR ............................................................................. i DAFTAR ISI ....................................................................................... viii DAFTAR GAMBAR .............................................................................. x DAFTAR TABEL ................................................................................. xi DAFTAR SINGKATAN ....................................................................... xii ABSTRAK ......................................................................................... xiv

  BAB I. PENDAHULUAN ...................................................................... 1

  1.1 Latar Belakang ................................................................................ 1

  1.2 Rumusan Masalah .......................................................................... 7

  1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................ 8

  1.3.1 Tujuan Umum ........................................................................ 8

  1.3.2 Tujuan Khusus ....................................................................... 8

  1.4 Manfaat Penelitian .......................................................................... 9

  1.4.1 Manfaat Teoritis ..................................................................... 9

  1.4.2 Manfaat Aplikatif .................................................................... 9

  BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ……………………………………….......10

  2.1 Kanker Serviks .. ............................................................................ 10

  2.1.1 Definisi ................................................................................. 10

  2.1.2 Insidensi ............................................................................... 10

  2.1.3 Etiologi .................................................................................. 11

  2.1.4 Faktor Resiko ...................................................................... 11

  2.1.5 Patogenesis ......................................................................... 12

  2.1.6 Gambaran Patologi Kanker Serviks ..................................... 16

  2.1.7 Manifestasi Klinis ................................................................. 18

  2.1.8 Diagnosis .............................................................................. 19

  2.1.9 Stadium Kanker Serviks ....................................................... 19

  2.1.10 Penatalaksanaan ............................................................... 20

  2.2 Hipoksia Tumor ............................................................................. 22

  2.3 Angiogenesis Tumor ...................................................................... 24

  2.4 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ................................. 29

  2.4.1 Fungsi dan Peranan VEGF dalam Angiogenesis ................ 29

  2.4.2 Peran VEGF pada Kanker Serviks ...................................... 31

  2.5 Kemoterapi Neoadjuvan ................................................................ 32

  2.6 Kriteria Respon Evaluasi Pada Tumor Padat ................................ 38

  2.7 Peran VEGF Terhadap Penentuan Keberhasilan Kemoterapi Neoadjuvan pada Kanker Serviks ............................. 40

  2.8 Pemeriksaan Imunohistokimia VEGF ............................................ 43

  2.9 Kerangka Teori ............................................................................. 47

  2.10 Kerangka Konsep ........................................................................ 48

  BAB III. METODE PENELITIAN ......................................................... 49

  3.1 Rancangan Penelitian ................................................................... 49

  3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ....................................................... 49

  3.3 Populasi dan Sampel Penelitian ................................................... 49

  3.3.1 Populasi Penelitian .............................................................. 49

  3.3.2 Sampel Penelitian ................................................................ 50

  3.4 Kriteria Penelitian .......................................................................... 50

  3.4.1 Kriteria Inklusi ...................................................................... 50

  3.5 Batasan Operasional .................................................................... 51

  3.6 Etika Penelitian ............................................................................. 53

  3.7Cara kerja dan teknik pengumpulan data ...................................... 53

  3.8 Instrumen Penelitian ...................................................................... 54

  3.9 Analisis Statistik ............................................................................. 55

  3.10 Alur Penelitian ............................................................................. 56

  BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ......................... 57

  4.1 Hasil Penelitian ............................................................................. 57

  4.2 Pembahasan ................................................................................. 63

  BAB V SIMPULAN DAN SARAN ....................................................... 71

  5.1 Simpulan ....................................................................................... 71

  5.2 Saran ............................................................................................ 72 Daftar Pustaka ..................................................................................... 73

  

DAFTAR GAMBAR

Judul GambarHal

  Gambar 1. Mekanisme Molekuler Infeksi HPV Tipe Onkogenik ........... 13 Gambar 2. Natural History Perkembangan Kanker Serviks ................. 15 Gambar 3. Patogenesis Perjalanan Kanker Serviks ............................ 15 Gambar 4. Kanker Serviks Sel Skuamos ............................................. 16 Gambar 5.Adenokarsinoma Serviks .................................................... 17 Gambar 6. Mediator-mediator dalam proses angiogenesis ................. 25 Gambar 7. Diagram Angiogenesis ...................................................... 26 Gamabr 8. Lingkungan Mikro Tumor yang Menyebabkan

  Angiogenesis ..................................................................... 28 Gambar 9.Proses Sprouting dan Mimikri Vaskulogenik ....................... 28 Gambar 10. Proses Keseluruhan Angiogenesis ................................. 29 Gambar 11 Pembuluh Darah Hasil Angiogenesis ............................... 29 Gambar 12. Mekanisme Selular CDDP ............................................... 35 Gambar 13. Mekanisme Selular Penurunan Efektivitas Cisplatin ....... 40 Gambar 14. Kalkulasi Sistem Allred Score .......................................... 45 Gambar 15. Imunohistokimia VEGF pada Kanker Serviks ................. 46

  

DAFTAR TABEL

Judul Tabel Hal

  Tabel 1 Stadium Kanker Serviks Menurut FIGO .......................................... 19 Tabel 2 Respon Terapi Berdasarkan RECIST .............................................. 39 Tabel 3 Sistem skoring instensity score dan proportion score ...................... 44 Tabel 4 Sistem IRS ..................................................................................... 45 Tabel 5. Penilaian IRS pada ekspresi VEGF ................................................ 54 Tabel 6. Interpretasi IRS .............................................................................. 55

Tabel 4.1.1 Karakteristik Klinikopatologi Subjek Penelitian .......................... 58Tabel 4.1.2 Ekspresi VEGF berdasarkan ukuran tumor ............................... 59Tabel 4.1.3 Ekspresi VEGF berdasarkan jenis histopatologi ........................ 60Tabel 4.1.4 Ekspresi VEGF berdasarkan diferensiasi sel ............................ 61Tabel 4.1.5 Ekspresi VEGF berdasarkan stadium pada Kanker Serviks ...... 61Tabel 4.1.6 Hubungan ekspresi VEGF dengan respon kemoterapi neoadjuvan pada Kanker Serviks ............................................... 61

DAFTAR SINGKATAN

  AEG : Astrocyte Elevated Gene-1 BcL-2 : B-cell lymphoma 2 Bcl-xL : B-cell lymphoma extra-large bFGF : Basic Fibroblast Growth Factors CDDP : Cis-Di`amminedichloroplatinum (II) CI : Confidence Interval CR : Complete Response DFS : Disease-Free Survival DNA : Deoxyribunucleic Acid EMT : Epithelial-to-mesenchymal transition FIGO : The Federation of Gynecology and Obstetrics FLIP : Flice-Like Inhibitory Protein GOG : Gynecologic Oncology Group HIF-

  1α : Hypoxia-Inducible-Factor-1

  α HPV : Human Papillomavirus

  IAP : Inhibitor of Apoptosis

  IGF : Insulin-like Growth Factor

  IHC : Immunohistochemistry

  IRS : Immunoreactive Score

  IS : Intensity score KGB : Kelenjar Getah Bening LOX : Lysyl Oxidase LVSI : Lymphovascular Space Involvement MMP : Matrix Metalloproteinase NIS : Neoplasia Intraepitelial Serviks OR : Odds Ratio OS : Overall Survival PD : Progressive Disease PDGF : Platelet Derived Growth Factor PFS : Progression-Free Survival PGF : Placental Growth Factor PR : Partial Response PS : Proportion Score PVB : Cisplatin, Vinblastin, Dan Bleomisin Rb : Retinoblastoma RECIST : Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ROS : Reactive Oxygen Species SD : Stable Disease TAM : Tumor-Associated Macrophages TGF-

  β : Transforming Growth Factor Beta TNF : Tumor Necrosis Factor TRAIL : Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand TSG : Tumor Supressor Gene

  VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor

  VIM1 : Vimentin WHO : World Health Organization

  XIAP : X-linked Inhibitor of Apoptosis

HUBUNGAN EKSPRESI VEGF DENGAN RESPON KEMOTERAPI NEOADJUVAN IFOSFAMIDE-CISPLATIN PADA KANKER SERVIKS STADIUM IB-IIA

  Ratih Puty Hariandy,Sarah Dina, Deri Edianto, Letta Sari Lintang, Ichwanul Adenin, Hanudse Hartono

  Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan, Februari 2017

  Abstrak

Tujuan: Untuk mengetahui hubungan ekspresi VEGF dengan respon

kemoterapi neoadjuvan pada kanker serviks stadium IB-IIA.

  Metode: Penelitian deskriptifdengan rancangan case-series dilakukan di

  Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU RSUP H. Adam Malik, dan Departemen Patologi Anatomi RSUP H. Adam Malik Medan mulai bulan Januari sampai Februari 2017. Sebanyak 51 blok parafin dari biopsi jaringan serviks pasien kanker serviks stadium IB-IIA sebelum menjalani kemoterapi neoadjuvan ifosfamide-cisplatin dikumpulkan secara konsekutif dan dilakukan penilaian imunohistokimia ekspresi VEGF.

  Respon kemoterapi dinilai berdasarkan pemeriksaan klinis dan kriteria RECIST. Analisa data menggunakan uji Kolmogorov-Smirnov. Interval kepercayaan 95% dan p<0.05 bermakna secara statistik.

  Hasil: Dari 51 blok parafin diperoleh 20 blok parafin (39.2%) dengan respon komplit dan 31 blok parafin (60.8%) dengan respon tidak komplit.

  Peningkatan ekspresi VEGF dijumpai pada ukuran tumor yang lebih besar (> 4 cm), stadium yang lebih tinggi (stadium IIA), dan respon kemoterapi yang tidak komplit. Dengan uji Kolmogorov-Smirnov diperoleh adanya hubungan yang signifikan antara ekspresi VEGF dengan respon kemoterapi neoadjuvan pada kanker serviks stadium IB-IIA.

  

Kesimpulan: Ekspresi VEGF sebelum kemoterapi neoadjuvan dapat

  dijadikan penilaian awal terhadap respon kemoterapi neoadjuvan sehingga menjadi dasar dalam pemberian anti-angiogenesis pada

  targeted therapy kanker serviks stadium IB-IIA nantinya.

  Kata kunci: Ekspresi VEGF, kanker serviks stadium IB-IIA, kemoterapi neoadjuvan, respon terapi.

  

THE RELATIONSHIP BETWEEN VEGF EXPRESSION AND

NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IFOSFAMIDE-CISPLATIN

RESPONSE IN STAGES IB-IIA CERVICAL CANCER

  Ratih Puty Hariandy,Sarah Dina, Deri Edianto, Letta Sari Lintang, Ichwanul Adenin, Hanudse Hartono

  

Obstetric and Gynecology Department

Faculty of Medicine of Sumatera Utara University

Medan, February 2017

  Abstract

Objective: To asses the relationship between VEGF expression and

neoadjuvant chemotherapy response in stages IB-IIA cervical cancer.

  

Methods: The descriptive and case series study, conducted in the

  Obstetric and Gynecology Department, Faculty of Medicine of Sumatera Utara University, Adam Malik General Hospital, and Pathology Anatomy Department, Adam Malik General Hospital started January until February 2017. 51 paraffin-embedded of cervical biopsy tissues from the stages IB-

  IIA cervical cancer’s patients pre-chemotherapy neoadjuvant ifosfamide-

cisplatin were collected consecutively and analyzed the VEGF expression.

Response to treatment was evaluated based on clinical examination and RECIST criteria. Kolmogorov-Smirnov test performed to analyze statistically. Confidence interval is 95% and p value <0.05 is significance statistically.

  

Result: 20 complete response patients (39.2%) and 31 incomplete

  response patients (60.8%) were found from 51 patients. The stronger

  VEGF expression were found in larger cervical mass (> 4 cm), higher stadium (IIA), and incomplete response of neoadjuvant chemotherapy. By Kolmogorov-Smirnov test was found there is significant relationship between VEGF expression and chemotherapy neoadjuvant response in stage IB-IIA cervical cancer.

  

Conclusion: Pre-chemotherapy VEGF expression may provide early

  assessment of neoadjuvant chemotherapy response that guide anti- angiogenic regimen administration in targeted therapy of stage IB-IIA cervical cancer.

  

Keywords: VEGF expression, stages IB-IIA cervical cancer, neoadjuvant

chemotherapy, response therapy.