Vascular Endothelial Growth Factor pada Karsinoma Nasofaring
Vascular Endothelial Growth Factor pada Karsinoma Nasofaring
Farhat Departemen Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas
Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan
Abstrak: Karsinoma Nasofaring (KNF) adalah tumor ganas yang berasal dari sel epitel yang
melapisi nasofaring. Di Indonesia KNF merupakan tumor ganas kepala dan leher yang paling banyak ditemukan. Diagnosa dini sangat menentukan prognosis penderita. Hal ini sukar dicapai karena letak nasofaring tersembunyi dan gejala dini yang tidak khas. Beberapa target molekuler telah diidentifikasi dalam spesimen tumor penderita KNF. Ekspresi atau overekspresi reseptor-reseptor berikut telah dievaluasi pada KNF: EGFR, cKIT c-erbB-2 (HER-2) dan VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), yang merupakan faktor proangiogenik, yang berperan dalam angiogenesis untuk pertumbuhan tumor, invasi, dan metastase tumor. Ekspresi VEGF meningkat pada KNF stadium lanjut dengan perbandingan statistik yang signifikan terhadap KNF stadium dini. Satu studi di China dari 127 spesimen KNF dengan pemeriksaan imunohistokimia didapati nilai positif VEGF 66,9%. Penelitian di India didapati overekspresi VEGF 67% dari 103 penderita KNF. Penelitian sebelumnya di Singapura dari 42 pasien KNF yang diperiksa secara imunohistokimia dijumpai overekspresi VEGF pada seluruh sampel. Karena peran sentralnya dalam angiogenesis tumor, jalur VEGF/VEGFR telah menjadi fokus utama riset dasar dan pengembangan obat-obatan di bidang onkologi Dari beberapa penelitian telah disimpulkan kombinasi anti VEGF dengan kemoterapi atau radioterapi menghasilkan efek antitumor yang lebih baik daripada pemberian kemoterapi/radioterapi sendiri. Kata kunci: VEGF, KNF, overekspresi
Abstract: Nasopharyngeal carcinoma (NPC) is a squamous cell carcinoma that occurs in the epithelial lining of the nasopharynx. NPC is the most common head and neck cancer in Indonesia. Early diagnosis is very important to patient’s prognosis. This is a difficult task because nasopharynx is a difficult area to see and early symtom is not characteristic. Several molecular targets have been identified in tumour specimens of patient with NPC. Expression or overexpression of the following receptors has been evaluated in NPC: EGFR, cKIT, c-erbB-2 (HER2) and VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). VEGF is an angiogenic factor, which contributes to angiogenesis and subsequent growth, invasion and metastasis of tumours. Expression of VEGF in advanced disease was increased with a statistical significance compared with those in early stage disease. Study in China found VEGF positive in 127 specimens of NPC from immunohistochemical analysis. Over expression of VEGF was seen in 67% of NPC cases from a study in India. A study in Singapore found overexpression of VEGF in all of the 42 NPC cases. Due to its central role in tumour angiogenesis, the VEGF/VEGFR pathway has been a major focus of basic research and drug development in the field of oncology. Several studies have shown that combining anti VEGF treatment with chemotherapy or radiation therapy results in greater antitumour effects than either treatment alone. Keywords: VEGF, NPC, overexpression
PENDAHULUAN Karsinoma Nasofaring (KNF) adalah
tumor ganas yang berasal dari sel epitel yang melapisi nasofaring, tidak termasuk tumor kelenjar atau limfoma.1,2 Di Indonesia KNF merupakan tumor ganas kepala dan leher yang
paling banyak ditemukan. Menurut data patologi tahun 1990 KNF menduduki urutan ke-4 dari seluruh keganasan setelah kanker mulut rahim, payudara, dan kulit. Prevalensi penderita KNF 4,7 orang per 100.000 penduduk pertahun yang diambil dari data
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
59
Farhat
Vascular Endothelial Growth Factor...
resmi Departemen Kesehatan tahun 1980.3 Penelitian Fachiroh di Yogyakarta menyatakan insiden penderita KNF 3,9 orang per 100.000 penduduk.4 Di Bagian THT FK-UI RSCM selama periode 1988-1992 didapati 511 penderita baru KNF.3 Di RSUP H. Adam Malik Medan pada tahun 1998-2000 ditemukan 130 penderita KNF dari 1370 pasien baru onkologi kepala dan leher.5 Sementara pada periode 1 Juli 2005 – 30 Juni 2006 ditemukan 79 orang penderita baru KNF.6
Diagnosa dini sangat menentukan prognosis penderita. Hal ini sukar dicapai karena nasofaring tersembunyi di belakang tabir langit-langit dan terletak di bawah dasar tengkorak serta berhubungan dengan banyak daerah penting di dalam tengkorak maupun leher.3 Diagnosis dini yaitu menemukan kasus KNF pada stadium I dan II, dimana belum terjadi metastase regional. Keadaan ini sangat sulit dicapai baik di Indonesia maupun di luar negeri. Dari beberapa penyelidikan di Indonesia dan di luar negeri, kasus dini hanya ditemukan antara 3,8%-13,9%, dibandingkan dengan kasus lanjut (stadium III dan IV) sekitar 88,1%-96,2%.7 Di RSUP HAM periode Juli 2005-Juni 2006 dari 79 penderita KNF seluruhnya berada pada stadium lanjut, tidak dijumpai penderita dengan stadium dini.6
Radioterapi tetap merupakan modalitas terapi primer terhadap KNF.1,8 Penderita dengan stadium I dan II mempunyai angka kesembuhan tinggi dengan pemberian radioterapi saja, dimana prognosa bagi penderita dengan metastase jauh masih buruk. Bagi penderita dengan stadium III dan IV, peran pembedahan terbatas dan pemberian radioterapi yang dikombinasikan dengan kemoterapi telah menjadi standar terapi.9 Akan tetapi, regimen obat kemoterapi yang optimal untuk dikombinasikan dengan radioterapi masih kontroversial. Beberapa studi random telah dilakukan untuk mengevaluasi pemberian kemoterapi neoadjuvan, concurrent dan adjuvan dalam berbagai kombinasi dengan radioterapi.8,9
Kanker yang kecil pada KNF memiliki angka survival yang tinggi dengan pemberian radioterapi dan kemoterapi sekitar 80%-90%. Lesi yang lebih luas tanpa penyebaran ke kelenjar limfe leher sering dapat disembuhkan dengan angka ketahanan hidup 50%-70%.
Penderita dengan lesi lanjut, terutama dengan
penyebaran ke kelenjar limfe leher,
keterlibatan syaraf kranial dan destruksi
tulang, sulit dilakukan kontrol lokal dengan
radioterapi dengan/tanpa pembedahan dan
sering berkembang menjadi metastase jauh.
Walau rekurensi biasanya terjadi dalam 5
tahun setelah diagnosis, dapat pula terjadi
dengan interval yang lebih lama.10
Beberapa target molekuler telah
diidentifikasi dalam spesimen tumor penderita
KNF. Ekspresi atau overekspresi reseptor-
reseptor berikut telah dievaluasi pada KNF:
EGFR, cKIT c-erbB-2 (HER-2) dan VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor), yang
merupakan faktor proangiogenik, yang
berperan dalam angiogenesis untuk
pertumbuhan tumor, invasi dan metastase
tumor.9
Angiogenesis adalah pembentukan
pembuluh darah baru yang berasal dari
pembuluh darah yang telah ada. Angiogenesis
sangat dibutuhkan dalam pembentukan organ
baru serta untuk diferensiasi saat
embriogenesis, penyembuhan luka dan fungsi
reproduksi wanita.11,12 Dalam kondisi patologi,
angiogenesis dibutuhkan pada proses
pertumbuhan tumor solid dan pada proses
metastase.12-14
Tumor
membutuhkan
angiogenesis untuk tumbuh di atas ukuran 1-2
mm3.12 Angiogenesis diperlukan untuk suplai
oksigen, nutrien, faktor pertumbuhan dan
hormon, enzim proteolitik, mempengaruhi
faktor hemostatik yang mengontrol koagulasi
dan sistem fibrinolitik, dan penyebaran sel-sel
tumor ke tempat jauh.14
Angiogenesis merupakan proses yang
sangat kompleks, yang diregulasi secara ketat
oleh faktor-faktor proangiogenik (VEGF) dan
faktor-faktor antiangiogenik.12,14 VEGF
berperan penting dalam angiogenesis tumor.
Ekspresi VEGF dalam sel-sel tumor
distimulasi oleh hipoksia, onkogen (ras) dan
inaktivasi gen supresor tumor (p53) dan oleh
berbagai sitokin.12 Aktivasi aksis VEGF/VEGF
reseptor (VEGFR) memicu jaringan sinyal
multipel yang menghasilkan survival sel
endotel, mitogenesis, migrasi, diferensiasi dan
permeabilitas vaskular serta mobilisasi sel-sel
progenitor endotel dari sumsum tulang ke
sirkulasi perifer.14
Overekspresi VEGF telah dihubungkan
dengan progresivitas tumor dan prognosis
60 Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
Tinjauan Pustaka
buruk dalam berbagai macam tumor, termasuk karsinoma kolorektal, karsinoma lambung, karsinoma pankreas, kanker payudara, kanker paru dan melanoma, acute myeloid leukemia, karsinoma hepar dan kanker ovarium.12,14 Ekspresi VEGF dibandingkan antara sampel jaringan yang diambil dari nasofaring normal, tumor jinak nasofaring dan KNF, dengan nilai ekspresi VEGF 10%, 40% dan 80%. Ekspresi VEGF meningkat pada KNF stadium lanjut dengan perbandingan statistik yang signifikan terhadap KNF stadium dini.9 Satu studi di China dari 127 spesimen KNF dengan pemeriksaan imunohistokimia didapati nilai positif VEGF 66,9%.15 Penelitian di India didapati overekspresi VEGF 67% dari 103 penderita KNF.16 Penelitian sebelumnya di Singapura dari 42 pasien KNF yang diperiksa secara imunohistokimia dijumpai overekspresi VEGF pada seluruh sampel.17
Karena peran sentralnya dalam angiogenesis tumor, jalur VEGF/VEGFR telah menjadi fokus utama riset dasar dan pengembangan obat-obatan di bidang onkologi.14 Dari beberapa penelitian telah disimpulkan kombinasi anti VEGF dengan kemoterapi atau radioterapi menghasilkan efek antitumor yang lebih baik daripada pemberian kemoterapi/radioterapi sendiri.18
KARSINOMA NASOFARING Epidemiologi
Karsinoma Nasofaring (KNF) adalah tumor ganas yang berasal dari sel epitel yang melapisi nasofaring, tidak termasuk tumor kelenjar atau limfoma.1,2 Di Indonesia KNF merupakan tumor ganas kepala dan leher yang paling banyak ditemukan. Menurut data patologi tahun 1990 KNF menduduki urutan ke-4 dari seluruh keganasan setelah kanker mulut rahim, payudara dan kulit. Prevalensi penderita KNF 4,7 orang per 100.000 penduduk pertahun yang diambil dari data resmi Departemen Kesehatan tahun 1980.3 Penelitian Fachiroh di Yogyakarta menyatakan insiden penderita KNF 3,9 orang per 100.000 penduduk.4 Di Bagian THT FK-UI RSCM selama periode 1988-1992 didapati 511 penderita baru KNF.3 Di RSUP H. Adam Malik Medan pada tahun 1998-2000 ditemukan 130 penderita KNF dari 1370 pasien baru onkologi kepala dan leher.5
Sementara pada periode 1 Juli 2005 – 30 Juni 2006 ditemukan 79 orang penderita baru KNF.6
Pada daerah Barat (Amerika dan Eropa) kejadian KNF jarang dengan insiden sekitar 0,5/100.000, dengan angka 1-2% dari seluruh kanker kepala dan leher. Di Selatan Cina dan Hongkong penyakit ini endemik dengan angka insiden meningkat hingga 50/100.000. Perbedaan ini berhubungan dengan subtipe patologis, di Amerika Utara terdapat keratinizing squamous cell carcinoma pada 68% kasus, sementara di Timur Jauh lebih 95% merupakan WHO tipe 2-3. Insidensi WHO tipe 3 juga tinggi di Eskimo dan Alaska, dan juga meningkat di Malaysia, Afrika Utara, dan Eropa Selatan.8
Secara umum KNF ditemukan pada populasi yang lebih muda dari kanker kepala dan leher di tempat lain. Pada daerah endemik insiden meningkat sejak usia 20 tahun dan mencapai puncak pada dekade IV dan dekade V. Pada daerah resiko rendah usia terbanyak pada dekade V dan dekade VI tapi masih terdapat insidensi yang signifikan pada usia di bawah 30 tahun, sehingga didapati distribusi usia bimodal, dengan puncak awalnya antara usia 15-25 tahun. KNF lebih sering dijumpai pada pria dengan perbandingan pria dan wanita 3 : 1.8,19
Gejala dan Tanda Dari segi penderita gejala dini KNF tidak
khas bahkan lebih banyak menyerupai gejala rhinitis atau sinusitis. Keluhan penderita KNF sering meragukan dan baru jelas setelah tumor membesar dan stadium sudah lanjut. Kesulitan ini akibat sulitnya pemeriksan nasofaring.20
Dari sebuah penelitian pada 4768 penderita KNF, gejala yang dikeluhkan pada saat pertama datang adalah benjolan di leher (76%), gangguan hidung (73%), gangguan telinga (62%), sakit kepala (35%), penglihatan ganda (11%), rasa kebas di wajah (8%), penurunan berat badan (7%) dan trismus (3%). Tanda klinis yang ditemukan saat diagnosa ditegakkan adalah pembesaran kelenjar getah bening leher (75%) dan kelainan syaraf kranial (20%). Syaraf kranial yang sering terkena adalah syaraf kranial III, V, VI, dan XII. Bila secara klinis dicurigai
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
61
Farhat
Vascular Endothelial Growth Factor...
menderita KNF dan tumor tidak terlihat pada pemeriksaan endoskopi, harus dilakukan pencitraan dengan potongan lintang (CT Scan atau MRI). Diagnosis pasti KNF ditegakkan melalui biopsi nasofaring yang didukung oleh visualisasi melalui endoskopi atau pencitraan dengan potongan lintang.1
Terapi Radioterapi masih tetap merupakan
modalitas terapi primer untuk KNF dan kelenjar regional yang membesar.1,8 Dosis radiasi perfraksi yang diberikan adalah 200 cGy DT (dosis tumor) diberikan 5 kali seminggu untuk tumor primer maupun kelenjar. Setelah itu radiasi dilanjutkan untuk tumor primer sehingga dosis total adalah 6000-7000 cGy pada tumor. Hanya kelenjar regional yang membesar yang mendapat radiasi sampai 6000 cGy atau lebih. Bila tidak ada perbesaran ini maka radiasi efektif pada kelenjar leher dan supraklavikular cukup sampai 4000 cGy.21
Pemberian kemoterapi pada KNF diindikasikan pada kasus penyebaran ke kelenjar getah bening leher, metastasis jauh dan kasus-kasus residif. Diberikan sebagai kemoterapi neoadjuvan dan concomitan. Regimen kemoterapi neoadjuvan antara lain: cisplatin dan 5-FU, cisplatin dan epirubicin, paclitaxel dan carboplatin, docetaxel dan cisplatin, gemcitabin dan cisplatin.8,22
Pembedahan hanya sedikit berperan dalam penatalaksanaan KNF. Terbatas pada diseksi leher radikal untuk mengontrol kelenjar yang radioresisten dan metastase leher setelah radioterapi, pada pasien tertentu pembedahan penyelamatan dilakukan pada kasus rekurensi di nasofaring.19,23
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
Beberapa target molekuler telah diidentifikasi dalam spesimen tumor penderita KNF. Ekspresi atau overekspresi reseptorreseptor berikut telah dievaluasi pada KNF yaitu: EGFR, cKIT c-erbB-2 (HER-2) dan VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), yang merupakan faktor proangiogenik, yang berperan dalam angiogenesis untuk pertumbuhan tumor, invasi, dan metastase tumor.9
Angiogenesis Tumor Angiogenesis adalah pembentukan
pembuluh darah baru yang berasal dari pembuluh darah yang telah ada. Angiogenesis sangat dibutuhkan dalam pembentukan organ baru serta untuk diferensiasi saat embriogenesis, penyembuhan luka dan fungsi reproduksi wanita.11,12 Angiogenesis dapat dipicu oleh berbagai kondisi patologis, seperti reumatoid artritis, retinopati diabetik, degenerasi makular, psoriasis dan pertumbuhan serta metastasis tumor.12,24
Tumor membutuhkan angiogenesis untuk tumbuh di atas ukuran 1-2 mm3.12 Angiogenesis diperlukan untuk suplai oksigen, nutrien, faktor pertumbuhan dan hormon, enzim proteolitik, mempengaruhi faktor hemostatik yang mengontrol koagulasi dan sistem fibrinolitik, dan penyebaran sel-sel tumor ke tempat jauh.14
Angiogenesis merupakan proses yang sangat kompleks, yang diregulasi secara ketat oleh faktor-faktor proangiogenik (VEGF) dan faktor-faktor antiangiogenik.12,14 Suatu tumor avaskular bergantung pada difusi pasif untuk suplai oksigen dan makanan serta untuk pembuangan produk sisa. Hal ini membatasi ukuran tumor sampai sekitar 2 mm, yang disebut keadaan dorman. Sel-sel tumor yang hipoksik akan memproduksi faktor-faktor pertumbuhan, termasuk VEGF. Tumor juga memproduksi inhibitor endogen angiogenesis, seperti TGF- . Mulanya inhibitor melebihi faktor pertumbuhan dan sel endotel tetap diam. Akan tetapi, saat tumor mampu memproduksi cukup faktor pertumbuhan dan/atau menekan ekspresi inhibitor, akan terjadi ‘angiogenic switch’ menuju proses angiogenesis.24 ‘Angiogenic switch’ merupakan pertanda proses malignansi.14
Model terkini proses angiogenesis tumor
menyarankan bahwa proses ini melibatkan
tumbuhnya tunas pembuluh dari pembuluh
darah yang ada dan menyatunya progenitor
endotel menjadi pembuluh vaskular baru.
Proses ini meliputi berbagai kejadian yaitu
proliferasi, migrasi dan invasi sel-sel endotel,
organisasi sel-sel endotel menjadi struktur
tubular yang fungsional, maturasi pembuluh, dan regresi pembuluh.14,25 Pada jaringan
normal, kestabilan vaskular dipertahankan
oleh pengaruh yang dominan dari inhibitor
62 Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
Tinjauan Pustaka
angiogenesis endogen terhadap stimulus angiogenik, sebaliknya angiogenesis tumor diinduksi oleh peningkatan sekresi faktor angiogenik dan/atau penurunan regulasi inhibitor angiogenesis.25
Tahap-Tahap Angiogenesis Tumor Pada permulaan angiogenesis, stimulus
angiogenik yang diterima menyebabkan sel endotel kapiler sekitar tumor teraktivasi, kontak yang erat dengan sel sekitar akan menghilang dan mensekresi enzim proteolitik (protease) yang mempunyai efek mendegradasi jaringan ekstraseluler. Target awal protease adalah membran dasar. Setelah terdegradasi, sel endotel akan dapat bergerak melalui gap yang ada pada membran dasar menuju matriks ekstraseluler. Setelah ekstravasasi, sel endotel terus mensekresi enzim proteolitik, yang akan mendegradasi matriks ekstraseluler. Sel endotel terus bergerak menjauhi pembuluh induk menuju tumor, membentuk tunas kecil. Sel endotel akan bertambah dari pembuluh induk hingga tunas memanjang. Awalnya tunas-tunas ini bergerak paralel satu sama lain, akan tetapi pada jarak tertentu dari pembuluh induk, mulai condong menuju tunas lainnya. Hal ini akan membentuk loop tertutup (anastomose), yang akan memungkinkan dimulainya sirkulasi pada pembuluh yang baru. Ini merupakan peristiwa penting dalam pembentukan jaringan vaskular fungsional.24
Dalam fase vascular, pada angiogenesis fisiologis, ketika jaringan target telah tervaskularisasi, ekspresi faktor pertumbuhan angiogenik akan berkurang. Migrasi, proliferasi dan proteolisis sel-sel endotel akan berhenti dan pembuluh darah yang baru terbentuk mengalami proses maturasi. Ikatan yang kuat antar sel distabilkan di endotel dan sel endotel mensekresi protein (laminin, kolagen) untuk membentuk membran dasar. Akhirnya sel-sel penyokong peri endotel (perisit) direkrut dan pembuluh darah baru menjadi bagian sistem vaskular yang stabil. Proses maturasi biasanya tidak terjadi pada angiogenesis tumor, karena masih tetap terdapat daerah hipoksik di dalam tumor yang tetap memproduksi faktor angiogenik. Angiogenesis akan terus berlangsung dan meningkatkan pertumbuhan
tumor, yang akan membutuhkan suplai darah baru. Kapiler tumor biasanya tidak matang
karena tidak terbentuknya membran dasar. Pembuluh baru akan berbentuk ireguler, rapuh dan berliku-liku.24
Peran VEGF pada Proses Angiogenesis Tumor
Keluarga VEGF yang secara genetik berhubungan sebagai faktor pertumbuhan angiogenik dan limfangiogenik terdiri dari 6 glikoprotein yaitu VEGF-A (biasa disebut VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGFE, dan placenta growth factor (PlGF). Ligan VEGF menengahi efek angiogeniknya melalui reseptor yang berbeda. Dua reseptor diidentifikasi pada sel endotel dikenal sebagai reseptor tirosin kinase spesifik VEGFR-1 (fmslike tyrosine kinase1/Flt-1) dan VEGFR-2 (KDR/Flk-1). Saat ini VEGFR-3 (fms-like tyrosine kinase 4/Flt-4) telah diidentifikasi dan dihubungkan dengan proses limfangiogenesis.14
Vascular Endothelial Growth Factor merupakan golongan faktor angiogenik terbaik. Telah jelas ditemukan bahwa VEGF adalah kekuatan utama di balik angiogenesis tumor dan pembentukan seluruh pembuluh darah. Tiga aktivitas pokok sel endotel dalam angiogenesis yaitu sekresi protease, migrasi dan proliferasi. VEGF mampu memicu ketiga proses tersebut dan bekerja secara spesifik pada sel endotel (VEGFR secara eksklusif terekspresi pada sel endotel). VEGF juga bertindak sebagai faktor bertahan hidup sel endotel dengan menghambat apoptosis.12,24 Fungsi VEGF pada sel endotel yaitu meningkatkan permeabilitas vaskular – 50.000 kali lebih poten dari histamin. VEGF mengaktivasi sel endotel dengan efek perubahan morfologi sel endotel, perubahan cytoskeleton, dan menstimulasi migrasi dan pertumbuhan sel endotel. VEGF bersifat mitogen terhadap sel endotel yang menyebabkan proliferasi sel. VEGF juga menginduksi berbagai enzim dan protein yang penting untuk proses degradasi membran dasar, yang berguna bagi sel endotel untuk migrasi dan invasi yang merupakan tahap penting pada angiogenesis.14
Berbagai mekanisme dapat meregulasi ekspresi VEGF, yang paling penting adalah hipoksia. Studi menunjukkan hypoxia inducible factor-1(HIF-1) adalah mediator
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
63
Farhat
Vascular Endothelial Growth Factor...
utama terhadap respon hipoksia tersebut. Berbagai studi menunjukkan bahwa berbagai faktor pertumbuhan dan sitokin dapat meregulasi ekspresi faktor angiogenik pada selsel tumor hingga menginduksi angiogenesis secara tidak langsung, seperti EGFR dan HER2, platelet-derived growth factor (PDGFs) dan COX-2. Beberapa onkogen berperan dalam regulasi VEGF, seperti c-src, BCR-ABL, dan ras. Gen supresor tumor p53 berperan penting dalam regulasi VEGF. Perubahan genetik yang terjadi pada p53 akan meningkatkan ekspresi VEGF.12,24
VEGF dan Karsinoma Nasofaring Overekspresi VEGF telah dihubungkan
dengan progresivitas tumor dan prognosis buruk dalam berbagai macam tumor, termasuk karsinoma kolorektal, karsinoma lambung, karsinoma pankreas, kanker payudara, kanker paru dan melanoma, acute myeloid leukemia, karsinoma hepar dan kanker ovarium.12,14 Ekspresi VEGF dibandingkan antara sampel jaringan yang diambil dari nasofaring normal, tumor jinak nasofaring dan KNF, dengan nilai ekspresi VEGF 10%, 40% dan 80%. Ekspresi VEGF meningkat pada KNF stadium lanjut dengan perbandingan statistik yang signifikan terhadap KNF stadium dini.9
Satu studi di China untuk meneliti korelasi antara ekspresi VEGF, Flt-1 dan KDR dengan gambaran klinis dan prognosis penderita KNF. Dari 127 spesimen KNF dengan pemeriksaan imunohistokimia didapati nilai positif VEGF 66,9%, Flt-1 90,6% dan KDR 88,2%. Didapat kesimpulan bahwa VEGF, Flt-1 dan KDR terkspresi secara luas pada jaringan KNF, dan positif berhubungan dengan gambaran klinis dan prognosis penderita KNF.15 Penelitian di India untuk mengevaluasi korelasi antara ekspresi VEGF, status EBV dan rekurensi pada KNF. Didapati overekspresi VEGF 67% dari 103 penderita KNF. Hasil penelitian mengarah kepada potensi pola ekspresi VEGF sebagai marker tumor untuk diagnosa dini metastase pada KNF dan adanya EBV berkaitan dengan peningkatan regulasi VEGF.16 Penelitian sebelumnya di Singapura dari 42 pasien KNF yang diperiksa secara imunohistokimia dijumpai overekspresi VEGF pada seluruh sampel.17
Terapi Anti-VEGF
Karena peran sentralnya dalam
angiogenesis tumor, jalur VEGF/VEGFR telah
menjadi fokus utama riset dasar dan
pengembangan obat-obatan di bidang
onkologi.14 Berbagai strategi untuk anti VEGF
telah dikembangkan, termsuk antibodi yang
menetralisir VEGF atau VEGFR, hibrida
VEGF/VEGFR yang terlarut, inhibitor tirosin
kinase terhadap VEGFR, agen yang
menghambat sinyal VEGFR.12,14,18 Dari
beberapa penelitian telah disimpulkan
kombinasi anti VEGF dengan kemoterapi atau
radioterapi menghasilkan efek antitumor yang
lebih baik daripada pemberian kemoterapi/
radioterapi sendiri. Antibodi anti VEGF
bevacizumab
(dikombinasi
dengan
kemoterapi) merupakan agen anti VEGF
pertama yang disetujui FDA sebagai lini
pertama untuk terapi kanker kolorektal
disertai metastase.14,18
DAFTAR PUSTAKA 1. Wei WI, Sham JST, ‘Nasopharyngeal
Carcinoma’, The Lancet, Vol. 365, no.9476, 2005, 2041-54
2. Brennan B, ‘Nasopharyngeal carcinoma’, Orphanet Journal of Rare Diseases, 1:23, 2006, 1-5
3. Roezin A, ‘Deteksi dan Pencegahan Karsinoma Nasofaring’, dalam Pencegahan dan Deteksi Dini Penyakit Kanker, Perhimpunan Onkologi Indonesia, 1995, 274-88
4. Fachiroh J, Schouten T, Hariwiyanto B,
‘Molecular Diversity of Epsteinn Barr
Virus IgG and IgA Antibody Responses in
Nasopharyngeal
Carcinoma:
A
Comparison of Indonesian, Chinese and
European Subject’, The Journal of
Infectious Diseases, Vol. 190(1), 2004,
53-62
5. Lutan R, ‘Diagnosis dan Penatalaksanaan Karsinoma Nasofaring’, Dalam Kumpulan Naskah KONAS XIII PERHATI, Bali, 2003, 16.
64 Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
Tinjauan Pustaka
6. Aliandri, ‘Efek Samping Hematologis Pemberian Kemoterapi Pada Penderita Karsinoma Nasofaring di RSUP H. Adam Malik Medan’, Tesis, 2007.
7. Soetjipto D, ‘Karsinoma Nasofaring, Mungkinkah Melakukan Diagnosis Dini?’ Dalam Kumpulan Naskah Ilmiah PIT Perhati, Bukit Tinggi, 1993, 284-96.
8. Cottrill CP, Nutting CM, ‘Tumours of The Nasopharynx’, dalam Evans PHR, Montgomery PQ, Gullane PJ (Eds) Principles and Practice of Head and Neck Oncology, Martin-Dunitz, UK, 2003, 473-81.
9. Agulnik M, Siu LL, ‘State-of-the-art management of Nasopharyngeal Carcinoma: Current and Future Directions’, Brit J Cancer, 92, 2005, 799806
10. Cho WC, ‘Nasopharyngeal Carcinoma: Molecular Biomarker Discovery And Progress’, Molecular Cancer, 6, 2007, 1-9
11. Josko J, dkk, ‘Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its effect on angiogenesis’, Med Sci Monit, 6(5), 2000, 1047-52
12. Rosen LS, ‘Clinical Experience With Angiogenesis Signaling Inhibitors: Focus on Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Blockers’, Cancer Control, Vol. 9, No. 2, 2002, 36-44
13. Medinger M, Drevs J, ‘Receptor Tyrosine Kinases and Anticancer Therapy, Current Parmaceutical Design’, 11, 2005, 1139-49
14. Hicklin DJ, Ellis LM, ‘Role of the Vascular Endothelial Growth Factor Pathway in Tumor Growth and Angiogenesis’, Journal of Clinical Oncology, Vol. 23, No. 5, 2005, 1-12
15. Sha D, He YJ, ‘Expression and clinical significance of VEGF and its receptors Flt1 and KDR in nasopharyngeal carcinoma’, Ai Zheng, 25, 2006.
16. Khrisna SM, James S, Balaram P, ‘Expression of VEGF as prognosticator in primary nasopharyngeal cancer and its relation to EBV status’, Virus Res, 115, 2006.
17. Soo R. et al, ‘Overexpression of Cyclooxygenase-2 in Nasopharyngeal Carcinoma and Association With Epidermal Growth Factor Receptor Expression’, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, Vol. 131, 2005, 147-52
18. Ferrara N. dkk, ‘Discovery and Development of Bevacizumab, an Anti VEGF Antibody for Treating Cancer’, Nature Reviews/Drug Discovery, Vol. 3, 2004, 391-8
19. Chew CT, ‘Nasopharynx (The Post Nasal
Space)’ Scott-Brown’s Otolaryngology, vol.5, 6th edition, Butterworth
Heinemann, Oxford, 1997, 5/13/1-22.
20. Ahmad A, ‘Diagnosis dan Tindakan
Operatif pada Penatalaksanaan Karsinoma
Nasofaring,
dalam
Simposium
Perkembangan
Multimodalitas
Penatalaksanaan Kanker Nasofaring dan
Pengobatan Suportif’, Jakarta, FK-UI,
2002, 1-13
21. Marzaini DS, ‘Perkembangan Radioterapi
dalam
Penatalaksanaan
Kanker
Nasofaring,
dalam
Simposium
Perkembangan
Multimodalitas
Penatalaksanaan Kanker Nasofaring dan
Pengobatan Suportif’, Jakarta, FK-UI,
2002, 1-9
22. Zakifman A, Harryanto R, ‘Perkembangan
Kemoterapi dalam Penatalaksanaan
Kanker Nasofaring’, dalam Simposium
Perkembangan
Multimodalitas
Penatalaksanaan Kanker Nasofaring dan
Pengobatan Suportif, Jakarta, FK-UI,
2002, 1-11
23. Wei WI, ‘Nasopharyngeal Cancer’ dalam
Bailey BJ, Johnson JT. Head and Neck Surgery Otolaryngology, 4th edition,
Lippincot Williams and Wilkins,
Philadelphia, 2006, 1657-71
24. Plank MJ, Sleeman BD, ‘Tumour-induced Angiogenesis: A Review, Journal of Theoretical Medicine’, Vol. 5, 2003, 13753
25. Detmar M, ‘Tumor Angiogenesis’, Journal of Investigate Dermatology, Vol. 1, No. 1, 2000, 20-3.
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
65
Farhat Departemen Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas
Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan
Abstrak: Karsinoma Nasofaring (KNF) adalah tumor ganas yang berasal dari sel epitel yang
melapisi nasofaring. Di Indonesia KNF merupakan tumor ganas kepala dan leher yang paling banyak ditemukan. Diagnosa dini sangat menentukan prognosis penderita. Hal ini sukar dicapai karena letak nasofaring tersembunyi dan gejala dini yang tidak khas. Beberapa target molekuler telah diidentifikasi dalam spesimen tumor penderita KNF. Ekspresi atau overekspresi reseptor-reseptor berikut telah dievaluasi pada KNF: EGFR, cKIT c-erbB-2 (HER-2) dan VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), yang merupakan faktor proangiogenik, yang berperan dalam angiogenesis untuk pertumbuhan tumor, invasi, dan metastase tumor. Ekspresi VEGF meningkat pada KNF stadium lanjut dengan perbandingan statistik yang signifikan terhadap KNF stadium dini. Satu studi di China dari 127 spesimen KNF dengan pemeriksaan imunohistokimia didapati nilai positif VEGF 66,9%. Penelitian di India didapati overekspresi VEGF 67% dari 103 penderita KNF. Penelitian sebelumnya di Singapura dari 42 pasien KNF yang diperiksa secara imunohistokimia dijumpai overekspresi VEGF pada seluruh sampel. Karena peran sentralnya dalam angiogenesis tumor, jalur VEGF/VEGFR telah menjadi fokus utama riset dasar dan pengembangan obat-obatan di bidang onkologi Dari beberapa penelitian telah disimpulkan kombinasi anti VEGF dengan kemoterapi atau radioterapi menghasilkan efek antitumor yang lebih baik daripada pemberian kemoterapi/radioterapi sendiri. Kata kunci: VEGF, KNF, overekspresi
Abstract: Nasopharyngeal carcinoma (NPC) is a squamous cell carcinoma that occurs in the epithelial lining of the nasopharynx. NPC is the most common head and neck cancer in Indonesia. Early diagnosis is very important to patient’s prognosis. This is a difficult task because nasopharynx is a difficult area to see and early symtom is not characteristic. Several molecular targets have been identified in tumour specimens of patient with NPC. Expression or overexpression of the following receptors has been evaluated in NPC: EGFR, cKIT, c-erbB-2 (HER2) and VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). VEGF is an angiogenic factor, which contributes to angiogenesis and subsequent growth, invasion and metastasis of tumours. Expression of VEGF in advanced disease was increased with a statistical significance compared with those in early stage disease. Study in China found VEGF positive in 127 specimens of NPC from immunohistochemical analysis. Over expression of VEGF was seen in 67% of NPC cases from a study in India. A study in Singapore found overexpression of VEGF in all of the 42 NPC cases. Due to its central role in tumour angiogenesis, the VEGF/VEGFR pathway has been a major focus of basic research and drug development in the field of oncology. Several studies have shown that combining anti VEGF treatment with chemotherapy or radiation therapy results in greater antitumour effects than either treatment alone. Keywords: VEGF, NPC, overexpression
PENDAHULUAN Karsinoma Nasofaring (KNF) adalah
tumor ganas yang berasal dari sel epitel yang melapisi nasofaring, tidak termasuk tumor kelenjar atau limfoma.1,2 Di Indonesia KNF merupakan tumor ganas kepala dan leher yang
paling banyak ditemukan. Menurut data patologi tahun 1990 KNF menduduki urutan ke-4 dari seluruh keganasan setelah kanker mulut rahim, payudara, dan kulit. Prevalensi penderita KNF 4,7 orang per 100.000 penduduk pertahun yang diambil dari data
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
59
Farhat
Vascular Endothelial Growth Factor...
resmi Departemen Kesehatan tahun 1980.3 Penelitian Fachiroh di Yogyakarta menyatakan insiden penderita KNF 3,9 orang per 100.000 penduduk.4 Di Bagian THT FK-UI RSCM selama periode 1988-1992 didapati 511 penderita baru KNF.3 Di RSUP H. Adam Malik Medan pada tahun 1998-2000 ditemukan 130 penderita KNF dari 1370 pasien baru onkologi kepala dan leher.5 Sementara pada periode 1 Juli 2005 – 30 Juni 2006 ditemukan 79 orang penderita baru KNF.6
Diagnosa dini sangat menentukan prognosis penderita. Hal ini sukar dicapai karena nasofaring tersembunyi di belakang tabir langit-langit dan terletak di bawah dasar tengkorak serta berhubungan dengan banyak daerah penting di dalam tengkorak maupun leher.3 Diagnosis dini yaitu menemukan kasus KNF pada stadium I dan II, dimana belum terjadi metastase regional. Keadaan ini sangat sulit dicapai baik di Indonesia maupun di luar negeri. Dari beberapa penyelidikan di Indonesia dan di luar negeri, kasus dini hanya ditemukan antara 3,8%-13,9%, dibandingkan dengan kasus lanjut (stadium III dan IV) sekitar 88,1%-96,2%.7 Di RSUP HAM periode Juli 2005-Juni 2006 dari 79 penderita KNF seluruhnya berada pada stadium lanjut, tidak dijumpai penderita dengan stadium dini.6
Radioterapi tetap merupakan modalitas terapi primer terhadap KNF.1,8 Penderita dengan stadium I dan II mempunyai angka kesembuhan tinggi dengan pemberian radioterapi saja, dimana prognosa bagi penderita dengan metastase jauh masih buruk. Bagi penderita dengan stadium III dan IV, peran pembedahan terbatas dan pemberian radioterapi yang dikombinasikan dengan kemoterapi telah menjadi standar terapi.9 Akan tetapi, regimen obat kemoterapi yang optimal untuk dikombinasikan dengan radioterapi masih kontroversial. Beberapa studi random telah dilakukan untuk mengevaluasi pemberian kemoterapi neoadjuvan, concurrent dan adjuvan dalam berbagai kombinasi dengan radioterapi.8,9
Kanker yang kecil pada KNF memiliki angka survival yang tinggi dengan pemberian radioterapi dan kemoterapi sekitar 80%-90%. Lesi yang lebih luas tanpa penyebaran ke kelenjar limfe leher sering dapat disembuhkan dengan angka ketahanan hidup 50%-70%.
Penderita dengan lesi lanjut, terutama dengan
penyebaran ke kelenjar limfe leher,
keterlibatan syaraf kranial dan destruksi
tulang, sulit dilakukan kontrol lokal dengan
radioterapi dengan/tanpa pembedahan dan
sering berkembang menjadi metastase jauh.
Walau rekurensi biasanya terjadi dalam 5
tahun setelah diagnosis, dapat pula terjadi
dengan interval yang lebih lama.10
Beberapa target molekuler telah
diidentifikasi dalam spesimen tumor penderita
KNF. Ekspresi atau overekspresi reseptor-
reseptor berikut telah dievaluasi pada KNF:
EGFR, cKIT c-erbB-2 (HER-2) dan VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor), yang
merupakan faktor proangiogenik, yang
berperan dalam angiogenesis untuk
pertumbuhan tumor, invasi dan metastase
tumor.9
Angiogenesis adalah pembentukan
pembuluh darah baru yang berasal dari
pembuluh darah yang telah ada. Angiogenesis
sangat dibutuhkan dalam pembentukan organ
baru serta untuk diferensiasi saat
embriogenesis, penyembuhan luka dan fungsi
reproduksi wanita.11,12 Dalam kondisi patologi,
angiogenesis dibutuhkan pada proses
pertumbuhan tumor solid dan pada proses
metastase.12-14
Tumor
membutuhkan
angiogenesis untuk tumbuh di atas ukuran 1-2
mm3.12 Angiogenesis diperlukan untuk suplai
oksigen, nutrien, faktor pertumbuhan dan
hormon, enzim proteolitik, mempengaruhi
faktor hemostatik yang mengontrol koagulasi
dan sistem fibrinolitik, dan penyebaran sel-sel
tumor ke tempat jauh.14
Angiogenesis merupakan proses yang
sangat kompleks, yang diregulasi secara ketat
oleh faktor-faktor proangiogenik (VEGF) dan
faktor-faktor antiangiogenik.12,14 VEGF
berperan penting dalam angiogenesis tumor.
Ekspresi VEGF dalam sel-sel tumor
distimulasi oleh hipoksia, onkogen (ras) dan
inaktivasi gen supresor tumor (p53) dan oleh
berbagai sitokin.12 Aktivasi aksis VEGF/VEGF
reseptor (VEGFR) memicu jaringan sinyal
multipel yang menghasilkan survival sel
endotel, mitogenesis, migrasi, diferensiasi dan
permeabilitas vaskular serta mobilisasi sel-sel
progenitor endotel dari sumsum tulang ke
sirkulasi perifer.14
Overekspresi VEGF telah dihubungkan
dengan progresivitas tumor dan prognosis
60 Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
Tinjauan Pustaka
buruk dalam berbagai macam tumor, termasuk karsinoma kolorektal, karsinoma lambung, karsinoma pankreas, kanker payudara, kanker paru dan melanoma, acute myeloid leukemia, karsinoma hepar dan kanker ovarium.12,14 Ekspresi VEGF dibandingkan antara sampel jaringan yang diambil dari nasofaring normal, tumor jinak nasofaring dan KNF, dengan nilai ekspresi VEGF 10%, 40% dan 80%. Ekspresi VEGF meningkat pada KNF stadium lanjut dengan perbandingan statistik yang signifikan terhadap KNF stadium dini.9 Satu studi di China dari 127 spesimen KNF dengan pemeriksaan imunohistokimia didapati nilai positif VEGF 66,9%.15 Penelitian di India didapati overekspresi VEGF 67% dari 103 penderita KNF.16 Penelitian sebelumnya di Singapura dari 42 pasien KNF yang diperiksa secara imunohistokimia dijumpai overekspresi VEGF pada seluruh sampel.17
Karena peran sentralnya dalam angiogenesis tumor, jalur VEGF/VEGFR telah menjadi fokus utama riset dasar dan pengembangan obat-obatan di bidang onkologi.14 Dari beberapa penelitian telah disimpulkan kombinasi anti VEGF dengan kemoterapi atau radioterapi menghasilkan efek antitumor yang lebih baik daripada pemberian kemoterapi/radioterapi sendiri.18
KARSINOMA NASOFARING Epidemiologi
Karsinoma Nasofaring (KNF) adalah tumor ganas yang berasal dari sel epitel yang melapisi nasofaring, tidak termasuk tumor kelenjar atau limfoma.1,2 Di Indonesia KNF merupakan tumor ganas kepala dan leher yang paling banyak ditemukan. Menurut data patologi tahun 1990 KNF menduduki urutan ke-4 dari seluruh keganasan setelah kanker mulut rahim, payudara dan kulit. Prevalensi penderita KNF 4,7 orang per 100.000 penduduk pertahun yang diambil dari data resmi Departemen Kesehatan tahun 1980.3 Penelitian Fachiroh di Yogyakarta menyatakan insiden penderita KNF 3,9 orang per 100.000 penduduk.4 Di Bagian THT FK-UI RSCM selama periode 1988-1992 didapati 511 penderita baru KNF.3 Di RSUP H. Adam Malik Medan pada tahun 1998-2000 ditemukan 130 penderita KNF dari 1370 pasien baru onkologi kepala dan leher.5
Sementara pada periode 1 Juli 2005 – 30 Juni 2006 ditemukan 79 orang penderita baru KNF.6
Pada daerah Barat (Amerika dan Eropa) kejadian KNF jarang dengan insiden sekitar 0,5/100.000, dengan angka 1-2% dari seluruh kanker kepala dan leher. Di Selatan Cina dan Hongkong penyakit ini endemik dengan angka insiden meningkat hingga 50/100.000. Perbedaan ini berhubungan dengan subtipe patologis, di Amerika Utara terdapat keratinizing squamous cell carcinoma pada 68% kasus, sementara di Timur Jauh lebih 95% merupakan WHO tipe 2-3. Insidensi WHO tipe 3 juga tinggi di Eskimo dan Alaska, dan juga meningkat di Malaysia, Afrika Utara, dan Eropa Selatan.8
Secara umum KNF ditemukan pada populasi yang lebih muda dari kanker kepala dan leher di tempat lain. Pada daerah endemik insiden meningkat sejak usia 20 tahun dan mencapai puncak pada dekade IV dan dekade V. Pada daerah resiko rendah usia terbanyak pada dekade V dan dekade VI tapi masih terdapat insidensi yang signifikan pada usia di bawah 30 tahun, sehingga didapati distribusi usia bimodal, dengan puncak awalnya antara usia 15-25 tahun. KNF lebih sering dijumpai pada pria dengan perbandingan pria dan wanita 3 : 1.8,19
Gejala dan Tanda Dari segi penderita gejala dini KNF tidak
khas bahkan lebih banyak menyerupai gejala rhinitis atau sinusitis. Keluhan penderita KNF sering meragukan dan baru jelas setelah tumor membesar dan stadium sudah lanjut. Kesulitan ini akibat sulitnya pemeriksan nasofaring.20
Dari sebuah penelitian pada 4768 penderita KNF, gejala yang dikeluhkan pada saat pertama datang adalah benjolan di leher (76%), gangguan hidung (73%), gangguan telinga (62%), sakit kepala (35%), penglihatan ganda (11%), rasa kebas di wajah (8%), penurunan berat badan (7%) dan trismus (3%). Tanda klinis yang ditemukan saat diagnosa ditegakkan adalah pembesaran kelenjar getah bening leher (75%) dan kelainan syaraf kranial (20%). Syaraf kranial yang sering terkena adalah syaraf kranial III, V, VI, dan XII. Bila secara klinis dicurigai
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
61
Farhat
Vascular Endothelial Growth Factor...
menderita KNF dan tumor tidak terlihat pada pemeriksaan endoskopi, harus dilakukan pencitraan dengan potongan lintang (CT Scan atau MRI). Diagnosis pasti KNF ditegakkan melalui biopsi nasofaring yang didukung oleh visualisasi melalui endoskopi atau pencitraan dengan potongan lintang.1
Terapi Radioterapi masih tetap merupakan
modalitas terapi primer untuk KNF dan kelenjar regional yang membesar.1,8 Dosis radiasi perfraksi yang diberikan adalah 200 cGy DT (dosis tumor) diberikan 5 kali seminggu untuk tumor primer maupun kelenjar. Setelah itu radiasi dilanjutkan untuk tumor primer sehingga dosis total adalah 6000-7000 cGy pada tumor. Hanya kelenjar regional yang membesar yang mendapat radiasi sampai 6000 cGy atau lebih. Bila tidak ada perbesaran ini maka radiasi efektif pada kelenjar leher dan supraklavikular cukup sampai 4000 cGy.21
Pemberian kemoterapi pada KNF diindikasikan pada kasus penyebaran ke kelenjar getah bening leher, metastasis jauh dan kasus-kasus residif. Diberikan sebagai kemoterapi neoadjuvan dan concomitan. Regimen kemoterapi neoadjuvan antara lain: cisplatin dan 5-FU, cisplatin dan epirubicin, paclitaxel dan carboplatin, docetaxel dan cisplatin, gemcitabin dan cisplatin.8,22
Pembedahan hanya sedikit berperan dalam penatalaksanaan KNF. Terbatas pada diseksi leher radikal untuk mengontrol kelenjar yang radioresisten dan metastase leher setelah radioterapi, pada pasien tertentu pembedahan penyelamatan dilakukan pada kasus rekurensi di nasofaring.19,23
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
Beberapa target molekuler telah diidentifikasi dalam spesimen tumor penderita KNF. Ekspresi atau overekspresi reseptorreseptor berikut telah dievaluasi pada KNF yaitu: EGFR, cKIT c-erbB-2 (HER-2) dan VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), yang merupakan faktor proangiogenik, yang berperan dalam angiogenesis untuk pertumbuhan tumor, invasi, dan metastase tumor.9
Angiogenesis Tumor Angiogenesis adalah pembentukan
pembuluh darah baru yang berasal dari pembuluh darah yang telah ada. Angiogenesis sangat dibutuhkan dalam pembentukan organ baru serta untuk diferensiasi saat embriogenesis, penyembuhan luka dan fungsi reproduksi wanita.11,12 Angiogenesis dapat dipicu oleh berbagai kondisi patologis, seperti reumatoid artritis, retinopati diabetik, degenerasi makular, psoriasis dan pertumbuhan serta metastasis tumor.12,24
Tumor membutuhkan angiogenesis untuk tumbuh di atas ukuran 1-2 mm3.12 Angiogenesis diperlukan untuk suplai oksigen, nutrien, faktor pertumbuhan dan hormon, enzim proteolitik, mempengaruhi faktor hemostatik yang mengontrol koagulasi dan sistem fibrinolitik, dan penyebaran sel-sel tumor ke tempat jauh.14
Angiogenesis merupakan proses yang sangat kompleks, yang diregulasi secara ketat oleh faktor-faktor proangiogenik (VEGF) dan faktor-faktor antiangiogenik.12,14 Suatu tumor avaskular bergantung pada difusi pasif untuk suplai oksigen dan makanan serta untuk pembuangan produk sisa. Hal ini membatasi ukuran tumor sampai sekitar 2 mm, yang disebut keadaan dorman. Sel-sel tumor yang hipoksik akan memproduksi faktor-faktor pertumbuhan, termasuk VEGF. Tumor juga memproduksi inhibitor endogen angiogenesis, seperti TGF- . Mulanya inhibitor melebihi faktor pertumbuhan dan sel endotel tetap diam. Akan tetapi, saat tumor mampu memproduksi cukup faktor pertumbuhan dan/atau menekan ekspresi inhibitor, akan terjadi ‘angiogenic switch’ menuju proses angiogenesis.24 ‘Angiogenic switch’ merupakan pertanda proses malignansi.14
Model terkini proses angiogenesis tumor
menyarankan bahwa proses ini melibatkan
tumbuhnya tunas pembuluh dari pembuluh
darah yang ada dan menyatunya progenitor
endotel menjadi pembuluh vaskular baru.
Proses ini meliputi berbagai kejadian yaitu
proliferasi, migrasi dan invasi sel-sel endotel,
organisasi sel-sel endotel menjadi struktur
tubular yang fungsional, maturasi pembuluh, dan regresi pembuluh.14,25 Pada jaringan
normal, kestabilan vaskular dipertahankan
oleh pengaruh yang dominan dari inhibitor
62 Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
Tinjauan Pustaka
angiogenesis endogen terhadap stimulus angiogenik, sebaliknya angiogenesis tumor diinduksi oleh peningkatan sekresi faktor angiogenik dan/atau penurunan regulasi inhibitor angiogenesis.25
Tahap-Tahap Angiogenesis Tumor Pada permulaan angiogenesis, stimulus
angiogenik yang diterima menyebabkan sel endotel kapiler sekitar tumor teraktivasi, kontak yang erat dengan sel sekitar akan menghilang dan mensekresi enzim proteolitik (protease) yang mempunyai efek mendegradasi jaringan ekstraseluler. Target awal protease adalah membran dasar. Setelah terdegradasi, sel endotel akan dapat bergerak melalui gap yang ada pada membran dasar menuju matriks ekstraseluler. Setelah ekstravasasi, sel endotel terus mensekresi enzim proteolitik, yang akan mendegradasi matriks ekstraseluler. Sel endotel terus bergerak menjauhi pembuluh induk menuju tumor, membentuk tunas kecil. Sel endotel akan bertambah dari pembuluh induk hingga tunas memanjang. Awalnya tunas-tunas ini bergerak paralel satu sama lain, akan tetapi pada jarak tertentu dari pembuluh induk, mulai condong menuju tunas lainnya. Hal ini akan membentuk loop tertutup (anastomose), yang akan memungkinkan dimulainya sirkulasi pada pembuluh yang baru. Ini merupakan peristiwa penting dalam pembentukan jaringan vaskular fungsional.24
Dalam fase vascular, pada angiogenesis fisiologis, ketika jaringan target telah tervaskularisasi, ekspresi faktor pertumbuhan angiogenik akan berkurang. Migrasi, proliferasi dan proteolisis sel-sel endotel akan berhenti dan pembuluh darah yang baru terbentuk mengalami proses maturasi. Ikatan yang kuat antar sel distabilkan di endotel dan sel endotel mensekresi protein (laminin, kolagen) untuk membentuk membran dasar. Akhirnya sel-sel penyokong peri endotel (perisit) direkrut dan pembuluh darah baru menjadi bagian sistem vaskular yang stabil. Proses maturasi biasanya tidak terjadi pada angiogenesis tumor, karena masih tetap terdapat daerah hipoksik di dalam tumor yang tetap memproduksi faktor angiogenik. Angiogenesis akan terus berlangsung dan meningkatkan pertumbuhan
tumor, yang akan membutuhkan suplai darah baru. Kapiler tumor biasanya tidak matang
karena tidak terbentuknya membran dasar. Pembuluh baru akan berbentuk ireguler, rapuh dan berliku-liku.24
Peran VEGF pada Proses Angiogenesis Tumor
Keluarga VEGF yang secara genetik berhubungan sebagai faktor pertumbuhan angiogenik dan limfangiogenik terdiri dari 6 glikoprotein yaitu VEGF-A (biasa disebut VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGFE, dan placenta growth factor (PlGF). Ligan VEGF menengahi efek angiogeniknya melalui reseptor yang berbeda. Dua reseptor diidentifikasi pada sel endotel dikenal sebagai reseptor tirosin kinase spesifik VEGFR-1 (fmslike tyrosine kinase1/Flt-1) dan VEGFR-2 (KDR/Flk-1). Saat ini VEGFR-3 (fms-like tyrosine kinase 4/Flt-4) telah diidentifikasi dan dihubungkan dengan proses limfangiogenesis.14
Vascular Endothelial Growth Factor merupakan golongan faktor angiogenik terbaik. Telah jelas ditemukan bahwa VEGF adalah kekuatan utama di balik angiogenesis tumor dan pembentukan seluruh pembuluh darah. Tiga aktivitas pokok sel endotel dalam angiogenesis yaitu sekresi protease, migrasi dan proliferasi. VEGF mampu memicu ketiga proses tersebut dan bekerja secara spesifik pada sel endotel (VEGFR secara eksklusif terekspresi pada sel endotel). VEGF juga bertindak sebagai faktor bertahan hidup sel endotel dengan menghambat apoptosis.12,24 Fungsi VEGF pada sel endotel yaitu meningkatkan permeabilitas vaskular – 50.000 kali lebih poten dari histamin. VEGF mengaktivasi sel endotel dengan efek perubahan morfologi sel endotel, perubahan cytoskeleton, dan menstimulasi migrasi dan pertumbuhan sel endotel. VEGF bersifat mitogen terhadap sel endotel yang menyebabkan proliferasi sel. VEGF juga menginduksi berbagai enzim dan protein yang penting untuk proses degradasi membran dasar, yang berguna bagi sel endotel untuk migrasi dan invasi yang merupakan tahap penting pada angiogenesis.14
Berbagai mekanisme dapat meregulasi ekspresi VEGF, yang paling penting adalah hipoksia. Studi menunjukkan hypoxia inducible factor-1(HIF-1) adalah mediator
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
63
Farhat
Vascular Endothelial Growth Factor...
utama terhadap respon hipoksia tersebut. Berbagai studi menunjukkan bahwa berbagai faktor pertumbuhan dan sitokin dapat meregulasi ekspresi faktor angiogenik pada selsel tumor hingga menginduksi angiogenesis secara tidak langsung, seperti EGFR dan HER2, platelet-derived growth factor (PDGFs) dan COX-2. Beberapa onkogen berperan dalam regulasi VEGF, seperti c-src, BCR-ABL, dan ras. Gen supresor tumor p53 berperan penting dalam regulasi VEGF. Perubahan genetik yang terjadi pada p53 akan meningkatkan ekspresi VEGF.12,24
VEGF dan Karsinoma Nasofaring Overekspresi VEGF telah dihubungkan
dengan progresivitas tumor dan prognosis buruk dalam berbagai macam tumor, termasuk karsinoma kolorektal, karsinoma lambung, karsinoma pankreas, kanker payudara, kanker paru dan melanoma, acute myeloid leukemia, karsinoma hepar dan kanker ovarium.12,14 Ekspresi VEGF dibandingkan antara sampel jaringan yang diambil dari nasofaring normal, tumor jinak nasofaring dan KNF, dengan nilai ekspresi VEGF 10%, 40% dan 80%. Ekspresi VEGF meningkat pada KNF stadium lanjut dengan perbandingan statistik yang signifikan terhadap KNF stadium dini.9
Satu studi di China untuk meneliti korelasi antara ekspresi VEGF, Flt-1 dan KDR dengan gambaran klinis dan prognosis penderita KNF. Dari 127 spesimen KNF dengan pemeriksaan imunohistokimia didapati nilai positif VEGF 66,9%, Flt-1 90,6% dan KDR 88,2%. Didapat kesimpulan bahwa VEGF, Flt-1 dan KDR terkspresi secara luas pada jaringan KNF, dan positif berhubungan dengan gambaran klinis dan prognosis penderita KNF.15 Penelitian di India untuk mengevaluasi korelasi antara ekspresi VEGF, status EBV dan rekurensi pada KNF. Didapati overekspresi VEGF 67% dari 103 penderita KNF. Hasil penelitian mengarah kepada potensi pola ekspresi VEGF sebagai marker tumor untuk diagnosa dini metastase pada KNF dan adanya EBV berkaitan dengan peningkatan regulasi VEGF.16 Penelitian sebelumnya di Singapura dari 42 pasien KNF yang diperiksa secara imunohistokimia dijumpai overekspresi VEGF pada seluruh sampel.17
Terapi Anti-VEGF
Karena peran sentralnya dalam
angiogenesis tumor, jalur VEGF/VEGFR telah
menjadi fokus utama riset dasar dan
pengembangan obat-obatan di bidang
onkologi.14 Berbagai strategi untuk anti VEGF
telah dikembangkan, termsuk antibodi yang
menetralisir VEGF atau VEGFR, hibrida
VEGF/VEGFR yang terlarut, inhibitor tirosin
kinase terhadap VEGFR, agen yang
menghambat sinyal VEGFR.12,14,18 Dari
beberapa penelitian telah disimpulkan
kombinasi anti VEGF dengan kemoterapi atau
radioterapi menghasilkan efek antitumor yang
lebih baik daripada pemberian kemoterapi/
radioterapi sendiri. Antibodi anti VEGF
bevacizumab
(dikombinasi
dengan
kemoterapi) merupakan agen anti VEGF
pertama yang disetujui FDA sebagai lini
pertama untuk terapi kanker kolorektal
disertai metastase.14,18
DAFTAR PUSTAKA 1. Wei WI, Sham JST, ‘Nasopharyngeal
Carcinoma’, The Lancet, Vol. 365, no.9476, 2005, 2041-54
2. Brennan B, ‘Nasopharyngeal carcinoma’, Orphanet Journal of Rare Diseases, 1:23, 2006, 1-5
3. Roezin A, ‘Deteksi dan Pencegahan Karsinoma Nasofaring’, dalam Pencegahan dan Deteksi Dini Penyakit Kanker, Perhimpunan Onkologi Indonesia, 1995, 274-88
4. Fachiroh J, Schouten T, Hariwiyanto B,
‘Molecular Diversity of Epsteinn Barr
Virus IgG and IgA Antibody Responses in
Nasopharyngeal
Carcinoma:
A
Comparison of Indonesian, Chinese and
European Subject’, The Journal of
Infectious Diseases, Vol. 190(1), 2004,
53-62
5. Lutan R, ‘Diagnosis dan Penatalaksanaan Karsinoma Nasofaring’, Dalam Kumpulan Naskah KONAS XIII PERHATI, Bali, 2003, 16.
64 Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
Tinjauan Pustaka
6. Aliandri, ‘Efek Samping Hematologis Pemberian Kemoterapi Pada Penderita Karsinoma Nasofaring di RSUP H. Adam Malik Medan’, Tesis, 2007.
7. Soetjipto D, ‘Karsinoma Nasofaring, Mungkinkah Melakukan Diagnosis Dini?’ Dalam Kumpulan Naskah Ilmiah PIT Perhati, Bukit Tinggi, 1993, 284-96.
8. Cottrill CP, Nutting CM, ‘Tumours of The Nasopharynx’, dalam Evans PHR, Montgomery PQ, Gullane PJ (Eds) Principles and Practice of Head and Neck Oncology, Martin-Dunitz, UK, 2003, 473-81.
9. Agulnik M, Siu LL, ‘State-of-the-art management of Nasopharyngeal Carcinoma: Current and Future Directions’, Brit J Cancer, 92, 2005, 799806
10. Cho WC, ‘Nasopharyngeal Carcinoma: Molecular Biomarker Discovery And Progress’, Molecular Cancer, 6, 2007, 1-9
11. Josko J, dkk, ‘Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its effect on angiogenesis’, Med Sci Monit, 6(5), 2000, 1047-52
12. Rosen LS, ‘Clinical Experience With Angiogenesis Signaling Inhibitors: Focus on Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Blockers’, Cancer Control, Vol. 9, No. 2, 2002, 36-44
13. Medinger M, Drevs J, ‘Receptor Tyrosine Kinases and Anticancer Therapy, Current Parmaceutical Design’, 11, 2005, 1139-49
14. Hicklin DJ, Ellis LM, ‘Role of the Vascular Endothelial Growth Factor Pathway in Tumor Growth and Angiogenesis’, Journal of Clinical Oncology, Vol. 23, No. 5, 2005, 1-12
15. Sha D, He YJ, ‘Expression and clinical significance of VEGF and its receptors Flt1 and KDR in nasopharyngeal carcinoma’, Ai Zheng, 25, 2006.
16. Khrisna SM, James S, Balaram P, ‘Expression of VEGF as prognosticator in primary nasopharyngeal cancer and its relation to EBV status’, Virus Res, 115, 2006.
17. Soo R. et al, ‘Overexpression of Cyclooxygenase-2 in Nasopharyngeal Carcinoma and Association With Epidermal Growth Factor Receptor Expression’, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, Vol. 131, 2005, 147-52
18. Ferrara N. dkk, ‘Discovery and Development of Bevacizumab, an Anti VEGF Antibody for Treating Cancer’, Nature Reviews/Drug Discovery, Vol. 3, 2004, 391-8
19. Chew CT, ‘Nasopharynx (The Post Nasal
Space)’ Scott-Brown’s Otolaryngology, vol.5, 6th edition, Butterworth
Heinemann, Oxford, 1997, 5/13/1-22.
20. Ahmad A, ‘Diagnosis dan Tindakan
Operatif pada Penatalaksanaan Karsinoma
Nasofaring,
dalam
Simposium
Perkembangan
Multimodalitas
Penatalaksanaan Kanker Nasofaring dan
Pengobatan Suportif’, Jakarta, FK-UI,
2002, 1-13
21. Marzaini DS, ‘Perkembangan Radioterapi
dalam
Penatalaksanaan
Kanker
Nasofaring,
dalam
Simposium
Perkembangan
Multimodalitas
Penatalaksanaan Kanker Nasofaring dan
Pengobatan Suportif’, Jakarta, FK-UI,
2002, 1-9
22. Zakifman A, Harryanto R, ‘Perkembangan
Kemoterapi dalam Penatalaksanaan
Kanker Nasofaring’, dalam Simposium
Perkembangan
Multimodalitas
Penatalaksanaan Kanker Nasofaring dan
Pengobatan Suportif, Jakarta, FK-UI,
2002, 1-11
23. Wei WI, ‘Nasopharyngeal Cancer’ dalam
Bailey BJ, Johnson JT. Head and Neck Surgery Otolaryngology, 4th edition,
Lippincot Williams and Wilkins,
Philadelphia, 2006, 1657-71
24. Plank MJ, Sleeman BD, ‘Tumour-induced Angiogenesis: A Review, Journal of Theoretical Medicine’, Vol. 5, 2003, 13753
25. Detmar M, ‘Tumor Angiogenesis’, Journal of Investigate Dermatology, Vol. 1, No. 1, 2000, 20-3.
Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
65