Ekspresi p38 Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) Pada Penderita Karsinoma Nasofaring di RSUP H. Adam Malik Medan

  EKSPRESI p38 MITOGEN ACTIVATED PROTEIN KINASE (MAPK)

  PADA PENDERITA KARSINOMA NASOFARING DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN

  Tesis Oleh: dr. Merza Maulana Muzakkir

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

  ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA LEHER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2012 EKSPRESI p38 MITOGEN ACTIVATED PROTEIN KINASE (MAPK)

  PADA PENDERITA KARSINOMA NASOFARING DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN

  Tesis

  Diajukan untuk Melengkapi Tugas dan Memenuhi Salah Satu Syarat untuk Mencapai Gelar Spesialis dalam Bidang Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher

  Oleh: dr. Merza Maulana Muzakkir

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

  ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA LEHER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2012

  Medan, Agustus 2012 Tesis dengan judul

  EKSPRESI p38 MITOGEN ACTIVATED PROTEIN KINASE (MAPK)

  

PADA PENDERITA KARSINOMA NASOFARING

DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN

  Telah disetujui dan diterima baik oleh Komisi Pembimbing Ketua Anggota dr. Farhat, Sp.THT-KL(K) dr. Siti Nursiah, SpTHT-KL

  NIP: 19700316200212 1 002 NIP: 19651030199903 2 001 Diketahui oleh Ketua Departemen Ketua Program Studi

  Prof.Dr.dr.Abdul Rachman Saragih,Sp.THT-KL(K) dr.T.Siti Hajar Haryuna,Sp.THT-KL NIP: 19471130 198003 1 002 NIP: 19790620 200212 2 003

KATA PENGANTAR

  Puji dan syukur kehadirat Allah Subhanahu Wata’ala atas rahmat, karunia dan hidayahNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini sebagai salah satu tugas dan syarat untuk mencapai gelar Spesialis dalam bidang Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.

  Berkat dukungan dan bimbingan dari berbagai pihak, akhirnya tesis ini dapat diselesaikan. Untuk itu perkenankanlah penulis menyampaikan ucapan terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada :

  Rektor Universitas Sumatera Utara, Bapak Prof. Sjahril Pasaribu, Dr, dr, Sp.A (K), DTM&H yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.

  Bapak Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Prof. Gontar Alamsyah Siregar, dr, Sp.PD-KGEH yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.

  Bapak Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk belajar dan bekerja di Rumah Sakit ini.

  Prof. Dr. Abdul Rachman Saragih, dr, Sp.THT-KL(K) sebagai Kepala Departemen THT-KL FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, bimbingan dan arahan sejak penulis mengikuti pendidikan di Departemen THT-KL FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan.

  Yang terhormat, dr. T. Siti Hajar Haryuna, Sp. THT-KL sebagai Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen THT-KL FK USU/ RSUP

  H. Adam Malik Medan, atas bimbingan dan dorongan semangat yang diberikan sehingga menimbulkan rasa percaya diri, baik dalam bidang keahlian maupun pengetahuan umum lainnya.

  Yang terhormat dr. Farhat, SpTHT-KL(K) sebagai ketua pembimbing tesis, dr. Siti Nursiah, Sp. THT-KL sebagai anggota pembimbing tesis, yang telah banyak memberikan petunjuk, perhatian serta bimbingan sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis Spesialis ini. Penulis mengucapkan terimakasih dan penghargaan yang setinggi- tingginya atas waktu dan bimbingan yang telah diberikan selama dalam penelitian dan penulisan tesis ini.

  Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya saya tujukan kepada semua guru-guru di Departemen THT-KL FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan, Prof.

  Ramsi Lutan, dr. Sp.THT-KL (K); dr. Yuritna Haryono, Sp.THT-KL (K); Prof. Askaroellah Aboet, dr, Sp.THT-KL (K); Prof. Dr. Abdul Rachman Saragih, dr, Sp.THT-KL (K); dr. Muzakkir Zamzam, Sp.THT-KL (K); dr. Mangain Hasibuan, Sp.THT-KL; dr. T. Sofia Hanum, Sp.THT-KL (K); Prof. Dr. Delfitri Munir, dr.

  Sp.THT-KL (K); dr. Linda I Adenin, Sp.THT-KL; Alm. dr. Hafni, Sp.THT-KL (K); dr. Ida Sjailandrawati Harahap, Sp.THT-KL; dr. Adlin Adnan, Sp.THT-KL; dr. Rizalina A.

  Asnir, Sp.THT-KL(K), dr. Siti Nursiah, Sp.THT-KL; dr. Andrina YM Rambe, Sp.THT- KL; dr. Harry Agustaf A, Sp.THT-KL; dr. Farhat, Sp.THT-KL(K); dr. T. Siti Hajar Haryuna, Sp.THT-KL, dr. Aliandri, Sp.THT-KL; dr. Ashri Yudhistira, Sp.THT-KL; dr.

  Devira Zahara, Sp.THT-KL, dr.H.R.Yusa Herwanto, Sp.THT-KL, dr.M. Pahala Hanafi Hrp, Sp.THT-KL dan dr. Ferryan Sofyan, M.Kes, Sp.THT-KL yang telah memberikan bimbingan, ilmu dan pengetahuan di bidang THT-KL yang bermanfaat bagi penulis di kemudian hari.

  Yang terhormat dr. Putri C Eyanoer, MSEpid., Ph.D yang telah banyak membantu saya di bidang metodologi penelitian dalam pengolahan data tesis ini.

  Yang terhormat perawat / paramedis dan seluruh karyawan / karyawati RSUP H. Adam Malik Medan, khususnya Departemen / SMF THT-KL yang selalu membantu dan bekerjasama dengan baik dalam menjalani tugas pendidikan dan pelayanan kesehatan selama ini.

  Yang mulia dan tercinta Ibunda dr. Hj. Erliana Malik Miraza, SpA, Ayahanda dr. H. Muzakkir Zamzam, SpTHT-KL(K) dan tante Kis Suryaningsih Ngesti Utami, ananda sampaikan rasa hormat dan terimakasih yang tak terhingga serta penghargaan yang setinggi-tingginya atas kasih sayang yang telah diberikan dan dilimpahkan kepada ananda sejak dalam kandungan dan dengan segala daya upaya telah mengasuh, membesarkan dan membimbing dengan penuh kasih sayang semenjak kecil sehingga penulis dewasa agar menjadi anak yang berbakti kepada kedua orang tua, agama, bangsa dan Negara. Dengan memanjatkan do’a kehadirat Allah SWT, ampunilah dosa kedua orang tua penulis serta sayangilah mereka sebagaimana mereka menyayangi penulis sewaktu kecil.

  Yang tercinta Bapak mertua Dr. dr. H. Nazaruddin Umar, SpAn-KNA dan Ibu mertua dr. Hj. Tity Rosnila Harahap yang telah memberikan dorongan dan restu untuk selalu menuntut ilmu setinggi-tingginya.

  Kepada istriku tercinta Irmayani, S.Si, tiada kata yang lebih indah yang dapat saya ucapkan selain ucapan terimakasih yang setulus-tulusnya atas pengorbanan tiada tara, kesabaran, ketabahan dan dorongan semangat yang tiada henti-hentinya sehingga dengan ridho Allah SWT akhirnya kita sampai pada saat yang berbahagia ini.

  Kepada Abang dan Adik-Adik, H. Muzliansyah Muzakkir, ST., M.Sc., MBA, dr. Munarza Muzakkir, Dimas Surya Utama Muzakkir, Azzahra Sekar Putri Muzakkir. Kakak dan Adik-adik ipar, Ayu Mayangsari, SE., drg. Rini Wahyuni, Abdullah Edi Suranta Tarigan, SH, dr. M. Budi Kurniawan, dr. Karlina Putri Siregar, penulis mengucapkan terimakasih atas limpahan kasih sayang dan tak henti-hentinya memberikan dorongan serta doa kepada penulis.

  Yang tercinta teman-teman sejawat peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Kesehatan THT-Bedah Kepala dan Leher yang telah bersama-sama, baik dalam suka maupun dalam duka, saling membantu sehingga terjalin persaudaraan yang erat, dengan harapan teman-teman lebih giat lagi sehingga dapat menyelesaikan studi ini. Semoga Allah selalu memberkahi kita semua.

  Semoga segala bantuan dan bimbingan yang diberikan kepada penulis menjadi amal ibadah. Akhirnya penulis berharap semoga tulisan ini dapat bermanfaat bagi semua pihak, dan semoga Allah Subhanahu Wata’ala selalu melimpahkan rahmat dan hidayahNya kepada kita semua.

  Medan, Agustus 2012 dr. Merza Maulana Muzakkir

  Ekspresi p38 Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) Pada Penderita Karsinoma Nasofaring Di RSUP H. Adam Malik Medan Abstrak

Latar Belakang: Penelitian secara biologi molekuler pada karsinoma nasofaring

telah banyak dilakukan, seperti ekspresi VEGF, EGFR, COX-2 dan lain sebagainya.

  Hasil penelitian tersebut dapat membantu dalam menentukan prognosis pada penderita karsinoma nasofaring, dan dapat membantu dalam memberikan terapi tambahan pada karsinoma nasofaring. MAPK berperan dalam pertumbuhan sel seperti proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis, terutama berperan dalam ekspresi gen, dimana jalur p38 MAPK paling sering dikaitkan dengan fungsi anti apoptosis dan aktifnya jalur p38 MAPK menyebabkan transformasi sel.

  Tujuan: Mengetahui ekspresi p38 MAPK pada karsinoma nasofaring. Metode: Rancangan penelitian bersifat deskriptif di Departemen THT-KL FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan dan Departemen Patologi Anatomi FK USU.

  Penelitian dilakukan mulai bulan Desember 2011 sampai dengan Mei 2012 pada seluruh penderita yang didiagnosis karsinoma nasofaring pada divisi onkologi Departemen THT-KL FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan yang memenuhi kriteria populasi.

  

Hasil: Pada penelitian ini jaringan karsinoma nasofaring yang diperiksa dengan

  immunohistokimia sebanyak 30 jaringan. Sampel paling banyak ditemukan pada laki-laki (73,3%), kelompok umur terbanyak adalah 41-60 tahun (60,0%), jenis histopatologi terbanyak adalah karsinoma sel skuamosa tidak berkeratinisasi (53,3%), proporsi overekspresi p38 MAPK pada jaringan karsinoma nasofaring adalah 70% dan tidak ditemukan perbedaan yang signifikan antara ekspresi p38 MAPK dengan tipe histopatologi, ukuran tumor primer, ukuran kelenjar getah bening dan stadium klinis

  Kata Kunci : Karsinoma nasofaring, p38 MAPK, immunohistokimia

  Expression of p38 Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) In Patiens with Nasoharyngeal Carcinoma

In RSUP H. Adam Malik Medan

Abstract

  Background: Research of molecular biology such as expression of VEGF, EGFR,

  COX-2 and others in nasopharyngeal carcinoma has been widely done. The results of these studies may help in determining prognosis and additional therapy in patients with nasopharyngeal carcinoma. MAPK plays a role in cell growth such as proliferation, differentiation, and apoptosis, especially in gene expression, where by p38 MAPK pathway is most commonly associated with anti-apoptotic function and activated p38 MAPK pathway causes cell transformation.

  Purpose: To know the expression of p38 MAPK in nasopharyngeal carcinoma.

Methods: The design of this study is descriptive. It was done in THT-KL

  Department of FK USU/RSUP Haji Adam Malik, Medan and Patology Anatomical Department of FK USU. The study was conducted from December 2011 to May 2012 on patients which is diagnosed with nasopharyngeal carconima in the oncology division of THT-KL Department FK USU/ RSUP Haji Adam Malik, Medan which has full filled the population criteria.

  

Results: In this study 30 tissues of nasopharyngeal carcinoma were examined with

  immunohistochemical. Most sampel were found in men (73.3%) with the largest age group of 41 – 60 years old (60.0%), histopatological type of non-keratinizing squamous cell carcinoma (53.3%), the propotion of overexpression of p38 MAPK on nasopharyngeal carcinoma tissues were 70%. There were no significant difference between the expression of p38 with histopathogic type, size of primary tumor, size of lymph nodes, and the clinical staging.

  Keywords: nasopharyngeal carcinoma, p38 MAPK, immunohistochemical

DAFTAR ISI

  Kata Pengantar i

  Abstrak v

  Abstract vi

  Daftar Isi vii

  Daftar Tabel ix

  Daftar Gambar x

  BAB 1 Pendahuluan

  1

  1.1. Latar Belakang

  1

  1.2. Rumusan Masalah

  2

  1.3. Tujuan Penelitian 3 1.3.1.

  3 Tujuan Umum 1.3.2.

  3 Tujuan Khusus

  1.4. Manfaat Penelitian

  4 BAB 2 Tinjauan Pustaka

  5

  2.1 Karsinoma Nasofaring

  5

  2.2 Mitogen Activated Protein Kinase

  11

  2.3 Jalur p38 MAPK

  13 2.4 p38 MAPK Pada Keganasan

  15 2.5 p38 MAPK Pada Karsinoma Nasofaring

  19

  2.6 Kerangka Konsep

  22 BAB III Metode Penelitian

  23

  3.1. Jenis Penelitian

  23

  3.2. Waktu dan Tempat Penelitian

  23

  3.3. Populasi dan Sampel 23 3.3.1.

  23 Populasi 3.3.2.

  24 Sampel 3.3.3.

  24 Teknik Pengambilan Sampel

  3.4. Variabel Penelitian

  40

  30

  30

  31

  32

  38

  38

  39

  41

  28

  42

  44

  46

  47

  49

  49

  50

  29

  27

  3.5. Defenisi operasional

  5.2. Distribusi Frekuensi Karsinoma Nasofaring Berdasarkan Jenis kelamin

  3.6. Bahan Penelitian

  3.7. Instrumen Penelitian

  3.8. Prosedur Kerja Pemeriksaan Immunohistokimia p38 MAPK

  3.9. Pengumpulan data 3.10.

  Analisis data 3.11. Kerangka kerja

  BAB 4 Hasil BAB 5 Pembahasan

  5.1. Distribusi Frekuensi Karsinoma Nasofaring Berdasarkan Umur

  5.3. Distribusi Frekuensi Karsinoma Nasofaring Berdasarkan Tipe Histopatologi

  25

  5.4. Distribusi Frekuensi Karsinoma Nasofaring Berdasarkan Ekspresi p38 MAPK

  5.5. Distribusi Frekuensi Tipe Histopatologi Karsinoma Nasofaring Berdasarkan Ekspresi p38 MAPK

  5.6. Distribusi Frekuensi Ukuran Tumor Primer (T) Karsinoma Nasofaring Berdasarkan Ekspresi p38 MAPK

  5.7. Distribusi frekuensi Ukuran kelenjar getah bening (N) karsinoma nasofaring berdasarkan p38 MAPK

  5.8. Distribusi frekuensi stadium klinis karsinoma nasofaring berdasarkan ekspresi p38 MAPK BAB 6 Kesimpulan dan Saran

  6.1. Kesimpulan

  6.2. Saran Daftar Pustaka

  24

  51

  

DAFTAR TABEL

  Tabel 1 Distribusi Frekuensi Karsinoma Nasofaring Berdasarkan Umur

  32 Tabel 2 Distribusi Frekuensi Karsinoma Nasofaring Berdasarkan Jenis

  33 kelamin Tabel 3 Distribusi Frekuensi Karsinoma Nasofaring Berdasarkan Tipe

  33 Histopatologi Tabel 4 Distribusi Frekuensi Karsinoma Nasofaring Berdasarkan Ekspresi

  34 p38 MAPK Tabel 5 Distribusi Frekuensi Tipe Histopatologi Karsinoma Nasofaring

  35 Berdasarkan Ekspresi p38 MAPK Tabel 6 Distribusi Frekuensi Ukuran Tumor Primer (T) Karsinoma

  35 Nasofaring Berdasarkan Ekspresi p38 MAPK Tabel 7 Distribusi frekuensi Ukuran kelenjar getah bening (N) karsinoma

  36 nasofaring berdasarkan p38 MAPK Tabel 8 Distribusi frekuensi stadium klinis karsinoma nasofaring berdasarkan

  37 ekspresi p38 MAPK

  

DAFTAR GAMBAR

  Gambar 1 Anatomi Nasofaring

  5 Gambar 2 Penyebaran karsinoma nasofaring dan gejala yang ditimbulkan

  9 Jalur pengaktifan COX-2 oleh EGF dan EGFR melalui jalur p38 Gambar 3 MAPK pada Glioma

  19 Jalur transduksi sinyal dan jaringan komunikasi silang antara gen Gambar 4 tumor supresor yang terlibat pada karsinoma nasofaring

  21