Hubungan Ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Dengan KI-67 Labeling Index Pada Penderita Astrositoma Di Rsup H. Adam Malik Medan
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Astrositoma primer merupakan salah satu tumor neuroepitelial dan dapat
dibagi menjadi beberapa derajat berdasarkan keganasannya. Astrositoma dibagi
dalam empat klasifikasi grading oleh WHO. Namun, etiologi dan patofisiologi
belum jelas dan terapi efektif belum tersedia. Akhir-akhir ini, angiogenesis
ditemukan sangat penting pada pertumbuhan tumor, derajat invasi, metastasis dan
prognosis. Beberapa studi klinis menemukan bahwa densitas mikrovaskular
berhubungan erat dengan malignansi tumor dan prognosis. Walaupun begitu,
penjelasan patofisiologi dari angiogenesis tumor akan menolong untuk
perkembangan strategi terapeutik untuk astrositoma primer (Jian-wei, Ren-ya,
Ying, & Yong-Qing, 2005).
VEGF yang juga disebut vascular permeability factor (VGF), merupakan
sebuah faktor angiogenik yang diketahui untuk mengontrol angiogenesis serebral
pada tahap awal perkembangan embrionik. Disamping aktivitas angiogenesisnya,
VEGF meningkatkan permeabilitas vaskular dengan meningkatkan pembentukan
fenestra sel-sel endotelial. VEGF juga berfungsi sebagai faktor keselamatan untuk
sel-sel endotelial. Akhir-akhir ini, telah ditemukan bahwa VEGF diperlukan untuk
memelihara pembuluh-pembuluh darah yang baru terbentuk secara natural pada
Universitas Sumatera Utara
vaskularisasi retina dan pada sebuah model angiogenesis tumor (Machein & Plate,
2000).
Ekspresi VEGF dalam sel-sel tumor distimulasi oleh hipoksia, onkogen
(ras) dan inaktivasi gen supresor tumor (p53) dan oleh berbagai sitokin. Aktivasi
aksis VEGF/VEGF reseptor (VEGFR) memicu jaringan sinyal multipel yang
menghasilkan survival sel endotel, mitogenesis, migrasi, diferensiasi dan
permeabilitas vaskular serta mobilisasi sel-sel progenitor endotel dari sumsum
tulang kesirkulasi perifer. Overekspresi VEGF telah dihubungkan dengan
progresivitas tumor dan prognosis buruk dalam berbagai macam tumor,termasuk
karsinoma kolorektal, karsinoma lambung, karsinoma pankreas, kanker payudara,
kanker paru dan melanoma, acutemyeloid leukemia, karsinoma hepar dan kanker
ovarium. (Farhat, 2009)
Ki-67 adalah antibodi monoklonal IgG1 class yang pertama kali
ditemukan oleh Gerdes et al pada tahun 1983. Ki-67 dapat mengenali antigen inti
yang ada pada sel yang sedang berproliferasi dan tidak ada pada sel yang dorman.
Antigen ini diekspresikan pada seluruh fase dari siklus sel kecuali G0 dan fase
awal dari G1. Ki-67 tidak dapat dapat dijadikan faktor penentu diagnosis secara
sendirian melainkan tetapi harus dikombinasi dengan kriteria-kriteria lainnya
seperti manifestasi klinis dan gambaran radiologis. Ki-67 dinilai sebagai marker
yang paling baik untuk menilai proliferasi sel tumor dan dapat sangat membantu
pada kasus-kasus di mana histologi menunjukan hasil low grade astrositoma
sedangkan parameter lainnya lebih condong ke arah malignansi (Johannessen &
Torp, 2006; Thotakura, Tirumalasetti, & Krishna, 2014)
Universitas Sumatera Utara
Beberapa studi telah dilakukan untuk mencari korelasi antara ekpresi
VEGF dengan Ki-67 pada beberapa jenis tumor. Studi yang dilakukan oleh
Mineta et al pada 2002 pada 109 pasien dengan karsinoma sel skuamosa lidah,
menemukan bahwa VEGF berkorelasi dengan Ki-67 secara signifikan. Ekspresi
VEGF juga berhubungan secara signifikan terhadap stadium lanjut dan VEGF
merupakan prediktor independen terhadap relapse free survival (RFS) (Hiroyuki,
2002). Berbeda dengan yang dikemukakan oleh Ji et al pada studi yang
dilakukannya pada 45 pasien dengan karsinoma kelenjar air liur pada 2003, bahwa
tidak ditemukan korelasi yang signifikan antara ekspresi VEGF terhadap Ki-67
dan VEGF juga merupakan faktor prognostik independen pada karsinoma kelenjar
liur (Lim, 2003). Studi yang dilakukan oleh Sun et al pada pasien-pasien dengan
karsinoma sel skuamosa laring menemukan bahwa ditemukan korelasi yang
positif antara VEGF dan Ki-67. Namun Bao et al melalui studi yang dilakukannya
tentang hubungan Ki-67 dengan p53, VEGF dan C-erbB-2 menemukan bahwa
tidak ditemukan korelasi bermakna antara Ki-67 dengan VEGF, namun koekspresi dari Ki-67 dan VEGF berhubungan dengan ukuran tumor dan stadium
klinis (Li et al., 2004).
Belum banyak studi yang mencari hubungan antara ekspresi VEGF
dengan Ki-67 pada astositoma. Ruan pada tahun 2003 melalui studinya tentang
ekspresi VEGF dan KI-67 pada astrositoma menemukan bahwa ekspresi VEGF
dan Ki-67 berbeda secara bermakna pada tiap grading astrositoma dan berkorelasi
positif dengan peningkatan progresifitas tumor (Ruan, Wag, & Wang, 2003),
VEGF juga ditemukan berhubungan dengan densitas mikrovaskular (C. Q. Chen,
Liao, Chen, Wang, & Liu, 2004).
Universitas Sumatera Utara
1.2. Rumusan Masalah
Adakah hubungan antara ekpresi VEGF terhadap Ki-67 pada astrositoma.
1.3. Tujuan Penelitian
1.3.1. Tujuan umum
Mengetahui hubungan antara ekpresi VEGF terhadap Ki-67 pada
astrositoma.
1.3.2. Tujuan khusus
a. Mengetahui ekspresi VEGF pada astrositoma
b. Mengetahui ekspresi Ki-67 pada astrositoma
c. Mengetahui hubungan klasifikasi WHO astrositoma dengan
mortalitas
d. Mengetahui hubungan klasifikasi WHO astrositoma dengan jenis
kelamin
e. Mengetahui hubungan ekspresi VEGF dengan derajat grading
astrositoma
f. Mengetahui hubungan ekspresi Ki-67 dengan derajat grading
astrositoma
g. Mengetahui hubungan ekspresi VEGF terhadap mortalitas
h. Mengetahui hubungan ekspresi Ki-67 terhadap mortalitas
1.4. Manfaat Peneltian
1.4.1. Aplikasi Penelitian
Universitas Sumatera Utara
Diharapkan hasil penelitian ini dapat memberikan masukan pentingnya
pemeriksaan VEGF dan Ki-67 sebagai pemeriksaan penunjang dalam membantu
menegakkan diagnosis high grade dan low grade astrositoma terutama pada
kasus-kasus dengan korelasi yang sedikit antara parameter klinis dan histologis.
Penelitian ini juga diharapkan dapat membantu memberikan gambaran prognosis
pasien ke depannya.
1.4.2. Ilmu Pengetahuan
Memberikan masukan bagi penelitian lebih lanjut yang nantinya dapat
berguna untuk menetukan pemeriksaan-pemeriksaan penunjang
yang dapat
digunakan untuk menegakkan diagnosis high grade dan low grade astrositoma.
1.4.3. Pelayanan Kesehatan
Memberikan informasi tentang pemeriksaan VEGF dan Ki-67 pada
astrositoma dapat dijadikan pedoman pemeriksaan dan penatalaksanaan terapi.
Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Astrositoma primer merupakan salah satu tumor neuroepitelial dan dapat
dibagi menjadi beberapa derajat berdasarkan keganasannya. Astrositoma dibagi
dalam empat klasifikasi grading oleh WHO. Namun, etiologi dan patofisiologi
belum jelas dan terapi efektif belum tersedia. Akhir-akhir ini, angiogenesis
ditemukan sangat penting pada pertumbuhan tumor, derajat invasi, metastasis dan
prognosis. Beberapa studi klinis menemukan bahwa densitas mikrovaskular
berhubungan erat dengan malignansi tumor dan prognosis. Walaupun begitu,
penjelasan patofisiologi dari angiogenesis tumor akan menolong untuk
perkembangan strategi terapeutik untuk astrositoma primer (Jian-wei, Ren-ya,
Ying, & Yong-Qing, 2005).
VEGF yang juga disebut vascular permeability factor (VGF), merupakan
sebuah faktor angiogenik yang diketahui untuk mengontrol angiogenesis serebral
pada tahap awal perkembangan embrionik. Disamping aktivitas angiogenesisnya,
VEGF meningkatkan permeabilitas vaskular dengan meningkatkan pembentukan
fenestra sel-sel endotelial. VEGF juga berfungsi sebagai faktor keselamatan untuk
sel-sel endotelial. Akhir-akhir ini, telah ditemukan bahwa VEGF diperlukan untuk
memelihara pembuluh-pembuluh darah yang baru terbentuk secara natural pada
Universitas Sumatera Utara
vaskularisasi retina dan pada sebuah model angiogenesis tumor (Machein & Plate,
2000).
Ekspresi VEGF dalam sel-sel tumor distimulasi oleh hipoksia, onkogen
(ras) dan inaktivasi gen supresor tumor (p53) dan oleh berbagai sitokin. Aktivasi
aksis VEGF/VEGF reseptor (VEGFR) memicu jaringan sinyal multipel yang
menghasilkan survival sel endotel, mitogenesis, migrasi, diferensiasi dan
permeabilitas vaskular serta mobilisasi sel-sel progenitor endotel dari sumsum
tulang kesirkulasi perifer. Overekspresi VEGF telah dihubungkan dengan
progresivitas tumor dan prognosis buruk dalam berbagai macam tumor,termasuk
karsinoma kolorektal, karsinoma lambung, karsinoma pankreas, kanker payudara,
kanker paru dan melanoma, acutemyeloid leukemia, karsinoma hepar dan kanker
ovarium. (Farhat, 2009)
Ki-67 adalah antibodi monoklonal IgG1 class yang pertama kali
ditemukan oleh Gerdes et al pada tahun 1983. Ki-67 dapat mengenali antigen inti
yang ada pada sel yang sedang berproliferasi dan tidak ada pada sel yang dorman.
Antigen ini diekspresikan pada seluruh fase dari siklus sel kecuali G0 dan fase
awal dari G1. Ki-67 tidak dapat dapat dijadikan faktor penentu diagnosis secara
sendirian melainkan tetapi harus dikombinasi dengan kriteria-kriteria lainnya
seperti manifestasi klinis dan gambaran radiologis. Ki-67 dinilai sebagai marker
yang paling baik untuk menilai proliferasi sel tumor dan dapat sangat membantu
pada kasus-kasus di mana histologi menunjukan hasil low grade astrositoma
sedangkan parameter lainnya lebih condong ke arah malignansi (Johannessen &
Torp, 2006; Thotakura, Tirumalasetti, & Krishna, 2014)
Universitas Sumatera Utara
Beberapa studi telah dilakukan untuk mencari korelasi antara ekpresi
VEGF dengan Ki-67 pada beberapa jenis tumor. Studi yang dilakukan oleh
Mineta et al pada 2002 pada 109 pasien dengan karsinoma sel skuamosa lidah,
menemukan bahwa VEGF berkorelasi dengan Ki-67 secara signifikan. Ekspresi
VEGF juga berhubungan secara signifikan terhadap stadium lanjut dan VEGF
merupakan prediktor independen terhadap relapse free survival (RFS) (Hiroyuki,
2002). Berbeda dengan yang dikemukakan oleh Ji et al pada studi yang
dilakukannya pada 45 pasien dengan karsinoma kelenjar air liur pada 2003, bahwa
tidak ditemukan korelasi yang signifikan antara ekspresi VEGF terhadap Ki-67
dan VEGF juga merupakan faktor prognostik independen pada karsinoma kelenjar
liur (Lim, 2003). Studi yang dilakukan oleh Sun et al pada pasien-pasien dengan
karsinoma sel skuamosa laring menemukan bahwa ditemukan korelasi yang
positif antara VEGF dan Ki-67. Namun Bao et al melalui studi yang dilakukannya
tentang hubungan Ki-67 dengan p53, VEGF dan C-erbB-2 menemukan bahwa
tidak ditemukan korelasi bermakna antara Ki-67 dengan VEGF, namun koekspresi dari Ki-67 dan VEGF berhubungan dengan ukuran tumor dan stadium
klinis (Li et al., 2004).
Belum banyak studi yang mencari hubungan antara ekspresi VEGF
dengan Ki-67 pada astositoma. Ruan pada tahun 2003 melalui studinya tentang
ekspresi VEGF dan KI-67 pada astrositoma menemukan bahwa ekspresi VEGF
dan Ki-67 berbeda secara bermakna pada tiap grading astrositoma dan berkorelasi
positif dengan peningkatan progresifitas tumor (Ruan, Wag, & Wang, 2003),
VEGF juga ditemukan berhubungan dengan densitas mikrovaskular (C. Q. Chen,
Liao, Chen, Wang, & Liu, 2004).
Universitas Sumatera Utara
1.2. Rumusan Masalah
Adakah hubungan antara ekpresi VEGF terhadap Ki-67 pada astrositoma.
1.3. Tujuan Penelitian
1.3.1. Tujuan umum
Mengetahui hubungan antara ekpresi VEGF terhadap Ki-67 pada
astrositoma.
1.3.2. Tujuan khusus
a. Mengetahui ekspresi VEGF pada astrositoma
b. Mengetahui ekspresi Ki-67 pada astrositoma
c. Mengetahui hubungan klasifikasi WHO astrositoma dengan
mortalitas
d. Mengetahui hubungan klasifikasi WHO astrositoma dengan jenis
kelamin
e. Mengetahui hubungan ekspresi VEGF dengan derajat grading
astrositoma
f. Mengetahui hubungan ekspresi Ki-67 dengan derajat grading
astrositoma
g. Mengetahui hubungan ekspresi VEGF terhadap mortalitas
h. Mengetahui hubungan ekspresi Ki-67 terhadap mortalitas
1.4. Manfaat Peneltian
1.4.1. Aplikasi Penelitian
Universitas Sumatera Utara
Diharapkan hasil penelitian ini dapat memberikan masukan pentingnya
pemeriksaan VEGF dan Ki-67 sebagai pemeriksaan penunjang dalam membantu
menegakkan diagnosis high grade dan low grade astrositoma terutama pada
kasus-kasus dengan korelasi yang sedikit antara parameter klinis dan histologis.
Penelitian ini juga diharapkan dapat membantu memberikan gambaran prognosis
pasien ke depannya.
1.4.2. Ilmu Pengetahuan
Memberikan masukan bagi penelitian lebih lanjut yang nantinya dapat
berguna untuk menetukan pemeriksaan-pemeriksaan penunjang
yang dapat
digunakan untuk menegakkan diagnosis high grade dan low grade astrositoma.
1.4.3. Pelayanan Kesehatan
Memberikan informasi tentang pemeriksaan VEGF dan Ki-67 pada
astrositoma dapat dijadikan pedoman pemeriksaan dan penatalaksanaan terapi.
Universitas Sumatera Utara