Hubungan Ekspresi NF-KB pada astrositoma dengan sistem klasifikasi WHO dan Luaran di RSUP. H. Adam Malik Medan tahun 2015.
BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Penelitian
Peneliti melakukan penelitian ini karena sering kali terdapat ketidak-cocokan antara
grading WHO (grading patologi anatomi) dengan klinis pasien. Sebagai contoh, pasien
dengan astrositoma grade II sering datang dengan kondisi klinis yang buruk namun pasien
dengan astrositoma grade IV sering memiliki ukuran tumor yang kecil.
Glioblastoma multiform (GBM) adalah tumor otak primer paling agresif pada sistem
saraf orang dewasa dan juga merupakan tumor yang prognosisnya buruk (Reardon, 2006).
GBM juga merupakan tipe tumor yang paling sering diderita oleh orang dewasa. Perkiraan
angka relatif ketahanan hidup untuk penderita glioblastoma cukup rendah dan hanya sekitar
4.5% dari pasien dapat bertahan 5 tahun setelah didiagnosis dengan tumor ini (Ostrom et al.,
2013). Glioma dapat dikelompokkan menjadi 4 jenis berdasarkan derajat diferensiasi,
anaplasia, dan agresifitasnya yang biasa disebut sebagai tumor WHO grade I – IV. Glioma
jenis
malignan
termasuk
astrositoma
anaplastik,
oligodendroglioma
anaplastik,
oligoastrositoma anaplastik (Grade III) serta derajat IV, yaitu glioblastoma multiforme
(Omuro, 2013).
Patogenesis molekular glioma diperkirakan mempengaruhi perbedaan-perbedaan
genetik yang multipel yang diduga membuat aktifitas abnormal dari pathway dalam hal
proliferasi, regulasi siklus sel dan apoptosis (McLendon et al., 2008). Beberapa rangkaian
kejadian genetik telah ditemukan pada evolusi klon tumor ini. Perubahan genetik dijumpai
paling sering pada GBM primer termasuk hilangnya INK4A, amplifikasi dan mutasi EGFR,
hilangnya PTEN, dan amplifikasi MDM2, serta kelainan-kelainan lainnya (Furnari
et
al.,
2007). Yang terbaru. TCGA (The Cancer Genome Atlas) menyediakan gambaran
Universitas Sumatera Utara
komprehensif dari abnormalitas genetik pada GBM. Berdasarkan tanda molekuler, GBM
dapat diklasifikasikan menjadi 4 subkelas: klasikal, mesenkimal, proneural dan neural.
Amplifikasi dan mutasi gen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ialah salah satu
abnormalitas yang paling sering terjadi pada GBM dan biasa ditemukan pada subtipe yang
klasikal pada penyakit ini (Verhaak et al., 2010).
Penelitian yang terkini menemukan peran penting faktor nukleus kappa-light-chainenhancer dari sel-sel B yang teraktifasi (NF-κB) pada GBM serta mengimplikasikan aktivasi
NF-κB sebagai pemicu penting dari fenotip malignan yang menyebabkan prognosis buruk
pada penderita GBM. Pada sel – sel yang tidak terstimulasi, NF-κB berada di sitoplasma
dalam keadaan tidak aktif akibat adanya interaksi dengan inhibitor IκBα. Bentuk respon
terhadap stimulus seperti sitokin dan kerusakan DNA akan menyebabkan terjadinya
fosforilasi pada inhibitor tersebut. NF-κB akan menjadi bebas, bertranslokasi menuju inti sel,
dan berperan sebagai faktor transkripsi pada beberapa gen target; seperti: sebagai gen
pengatur, gen anti apoptosis, sitokin inflamasi, serta molekul adhesi sel yang selanjutnya
memfasilitasi pertambahan sel, pertumbuhan tumor, serta kejadian metastasis. Proses aktifasi
ini sudah terbukti memegang peranan pada patogenesis dari tumor dan resistensinya terhadap
terapi (Puliyappadamba, Hatanpaa, Chakraborty, & Habib, 2014).
Dalam sebuah peneltiian berskala kecil, Hayashi melaporkan bahwa ekspresi NF-κB
pada inti berhubungan erat dengan derajat astrositoma (HAYASHI et al., 2001). Hal ini juga
didukung oleh penelitian selanjutnya yang melibatkan subjek penelitian lebih banyak
(Korkolopoulou et al., 2008). Oleh karena itu, penting untuk mengetahui hubungan ekspresi
NF-κB pada astrositoma dengan sistem klasifikasi WHO dan luaran pasien sehingga
membantu menentukan agresifitas tumor, terutama pada kasus-kasus dengan korelasi yang
minimal antara parameter klinis dan histologis..
Universitas Sumatera Utara
1.2. Rumusan Masalah
Nuclear factor κB (NF-κB) merupakan kelompok faktor transkripsi (rangkaian
ekspresi genetik) yang memberikan respon pada sinyal ekstrasel untuk mengatur serangkaian
proses biologis, seperti proliferasi, antiapoptosis, inflamasi, serta adhesi sel glioma.
Akibatnya, aktifitas NF-κB memegang peranan pada patogenesis dan respon tumor terhadap
terapi. Dalam penelitian ini, kami bertujuan menilai ekspresi NF-κB pada seluruh astrositoma
dan menilai korelasinya dengan sistem klasifikasi WHO dan luaran.
1.3. Pertanyaan Penelitian
Berdasarkan uraian di atas, diajukan pertanyaan penelitian “Apakah ekspresi NF-κB
pada astrositoma berhubungan dengan sistem klasifikasi WHO dan luaran?”
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1.
Tujuan Umum
Untuk mengetahui hubungan ekspresi NF-κB pada astrositoma dengan sistem
klasifikasi WHO dan luaran.
1.4.2.
Tujuan Khusus
1. Mengetahui distribusi kasus astrositoma di Departemen Ilmu Bedah Saraf
FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan pada tahun 2015
2. Mengetahui ekspresi NF-κB inti dan sitoplasma pada penderita astrositoma
di Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan
3. Mengetahui hubungan ekspresi NF-κB inti dengan derajat WHO pada
penderita astrositoma di Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU/RSUP H.
Adam Malik Medan
Universitas Sumatera Utara
4. Mengetahui hubungan ekspresi NF-κB sitoplasma dengan derajat WHO
pada penderita astrositoma di Departemen Ilmu Bedah Saraf FK
USU/RSUP H. Adam Malik Medan
5. Mengetahui hubungan ekspresi NF-κB inti dengan luaran pada penderita
astrositoma di Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU/RSUP H. Adam
Malik Medan
6. Mengetahui hubungan ekspresi NF-κB sitoplasma dengan luaran pada
penderita astrositoma di Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU/RSUP H.
Adam Malik Medan
1.5. Manfaat Peneltian
1.5.1. Aplikasi Penelitian
Diharapkan hasil penelitian ini dapat memberikan masukan pentingnya pemeriksaan
NF-κB sebagai pemeriksaan penunjang dalam membantu menentukan agresifitas tumor,
terutama pada kasus-kasus dengan korelasi yang sedikit antara parameter klinis dan
histologis. Penelitian ini juga diharapkan dapat membantu memberikan gambaran prognosis
pasien ke depannya.
1.5.2. Ilmu Pengetahuan
Memberikan masukan bagi penelitian lebih lanjut yang nantinya dapat berguna untuk
menetukan pemeriksaan-pemeriksaan penunjang yang dapat digunakan untuk menentukan
gambaran agresifitas tumor.
1.5.3. Pelayanan Kesehatan
Memberikan informasi tentang pentingnya pemeriksaan NF-κB pada astrositoma
sehingga dapat dijadikan pedoman pemeriksaan dan penatalaksanaan.
Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Penelitian
Peneliti melakukan penelitian ini karena sering kali terdapat ketidak-cocokan antara
grading WHO (grading patologi anatomi) dengan klinis pasien. Sebagai contoh, pasien
dengan astrositoma grade II sering datang dengan kondisi klinis yang buruk namun pasien
dengan astrositoma grade IV sering memiliki ukuran tumor yang kecil.
Glioblastoma multiform (GBM) adalah tumor otak primer paling agresif pada sistem
saraf orang dewasa dan juga merupakan tumor yang prognosisnya buruk (Reardon, 2006).
GBM juga merupakan tipe tumor yang paling sering diderita oleh orang dewasa. Perkiraan
angka relatif ketahanan hidup untuk penderita glioblastoma cukup rendah dan hanya sekitar
4.5% dari pasien dapat bertahan 5 tahun setelah didiagnosis dengan tumor ini (Ostrom et al.,
2013). Glioma dapat dikelompokkan menjadi 4 jenis berdasarkan derajat diferensiasi,
anaplasia, dan agresifitasnya yang biasa disebut sebagai tumor WHO grade I – IV. Glioma
jenis
malignan
termasuk
astrositoma
anaplastik,
oligodendroglioma
anaplastik,
oligoastrositoma anaplastik (Grade III) serta derajat IV, yaitu glioblastoma multiforme
(Omuro, 2013).
Patogenesis molekular glioma diperkirakan mempengaruhi perbedaan-perbedaan
genetik yang multipel yang diduga membuat aktifitas abnormal dari pathway dalam hal
proliferasi, regulasi siklus sel dan apoptosis (McLendon et al., 2008). Beberapa rangkaian
kejadian genetik telah ditemukan pada evolusi klon tumor ini. Perubahan genetik dijumpai
paling sering pada GBM primer termasuk hilangnya INK4A, amplifikasi dan mutasi EGFR,
hilangnya PTEN, dan amplifikasi MDM2, serta kelainan-kelainan lainnya (Furnari
et
al.,
2007). Yang terbaru. TCGA (The Cancer Genome Atlas) menyediakan gambaran
Universitas Sumatera Utara
komprehensif dari abnormalitas genetik pada GBM. Berdasarkan tanda molekuler, GBM
dapat diklasifikasikan menjadi 4 subkelas: klasikal, mesenkimal, proneural dan neural.
Amplifikasi dan mutasi gen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ialah salah satu
abnormalitas yang paling sering terjadi pada GBM dan biasa ditemukan pada subtipe yang
klasikal pada penyakit ini (Verhaak et al., 2010).
Penelitian yang terkini menemukan peran penting faktor nukleus kappa-light-chainenhancer dari sel-sel B yang teraktifasi (NF-κB) pada GBM serta mengimplikasikan aktivasi
NF-κB sebagai pemicu penting dari fenotip malignan yang menyebabkan prognosis buruk
pada penderita GBM. Pada sel – sel yang tidak terstimulasi, NF-κB berada di sitoplasma
dalam keadaan tidak aktif akibat adanya interaksi dengan inhibitor IκBα. Bentuk respon
terhadap stimulus seperti sitokin dan kerusakan DNA akan menyebabkan terjadinya
fosforilasi pada inhibitor tersebut. NF-κB akan menjadi bebas, bertranslokasi menuju inti sel,
dan berperan sebagai faktor transkripsi pada beberapa gen target; seperti: sebagai gen
pengatur, gen anti apoptosis, sitokin inflamasi, serta molekul adhesi sel yang selanjutnya
memfasilitasi pertambahan sel, pertumbuhan tumor, serta kejadian metastasis. Proses aktifasi
ini sudah terbukti memegang peranan pada patogenesis dari tumor dan resistensinya terhadap
terapi (Puliyappadamba, Hatanpaa, Chakraborty, & Habib, 2014).
Dalam sebuah peneltiian berskala kecil, Hayashi melaporkan bahwa ekspresi NF-κB
pada inti berhubungan erat dengan derajat astrositoma (HAYASHI et al., 2001). Hal ini juga
didukung oleh penelitian selanjutnya yang melibatkan subjek penelitian lebih banyak
(Korkolopoulou et al., 2008). Oleh karena itu, penting untuk mengetahui hubungan ekspresi
NF-κB pada astrositoma dengan sistem klasifikasi WHO dan luaran pasien sehingga
membantu menentukan agresifitas tumor, terutama pada kasus-kasus dengan korelasi yang
minimal antara parameter klinis dan histologis..
Universitas Sumatera Utara
1.2. Rumusan Masalah
Nuclear factor κB (NF-κB) merupakan kelompok faktor transkripsi (rangkaian
ekspresi genetik) yang memberikan respon pada sinyal ekstrasel untuk mengatur serangkaian
proses biologis, seperti proliferasi, antiapoptosis, inflamasi, serta adhesi sel glioma.
Akibatnya, aktifitas NF-κB memegang peranan pada patogenesis dan respon tumor terhadap
terapi. Dalam penelitian ini, kami bertujuan menilai ekspresi NF-κB pada seluruh astrositoma
dan menilai korelasinya dengan sistem klasifikasi WHO dan luaran.
1.3. Pertanyaan Penelitian
Berdasarkan uraian di atas, diajukan pertanyaan penelitian “Apakah ekspresi NF-κB
pada astrositoma berhubungan dengan sistem klasifikasi WHO dan luaran?”
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1.
Tujuan Umum
Untuk mengetahui hubungan ekspresi NF-κB pada astrositoma dengan sistem
klasifikasi WHO dan luaran.
1.4.2.
Tujuan Khusus
1. Mengetahui distribusi kasus astrositoma di Departemen Ilmu Bedah Saraf
FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan pada tahun 2015
2. Mengetahui ekspresi NF-κB inti dan sitoplasma pada penderita astrositoma
di Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan
3. Mengetahui hubungan ekspresi NF-κB inti dengan derajat WHO pada
penderita astrositoma di Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU/RSUP H.
Adam Malik Medan
Universitas Sumatera Utara
4. Mengetahui hubungan ekspresi NF-κB sitoplasma dengan derajat WHO
pada penderita astrositoma di Departemen Ilmu Bedah Saraf FK
USU/RSUP H. Adam Malik Medan
5. Mengetahui hubungan ekspresi NF-κB inti dengan luaran pada penderita
astrositoma di Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU/RSUP H. Adam
Malik Medan
6. Mengetahui hubungan ekspresi NF-κB sitoplasma dengan luaran pada
penderita astrositoma di Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU/RSUP H.
Adam Malik Medan
1.5. Manfaat Peneltian
1.5.1. Aplikasi Penelitian
Diharapkan hasil penelitian ini dapat memberikan masukan pentingnya pemeriksaan
NF-κB sebagai pemeriksaan penunjang dalam membantu menentukan agresifitas tumor,
terutama pada kasus-kasus dengan korelasi yang sedikit antara parameter klinis dan
histologis. Penelitian ini juga diharapkan dapat membantu memberikan gambaran prognosis
pasien ke depannya.
1.5.2. Ilmu Pengetahuan
Memberikan masukan bagi penelitian lebih lanjut yang nantinya dapat berguna untuk
menetukan pemeriksaan-pemeriksaan penunjang yang dapat digunakan untuk menentukan
gambaran agresifitas tumor.
1.5.3. Pelayanan Kesehatan
Memberikan informasi tentang pentingnya pemeriksaan NF-κB pada astrositoma
sehingga dapat dijadikan pedoman pemeriksaan dan penatalaksanaan.
Universitas Sumatera Utara