Kadar Homosistein Dengan Keparahan Preeklampsia Di RSUP.H.Adam Malik Dan RS Jejaring FK USU Medan

(1)

KADAR HOMOSISTEIN DENGAN KEPARAHAN

PREEKLAMPSIA DI RSUP.H.ADAM MALIK DAN RS

JEJARING FK USU MEDAN

T E S I S

O L E H :

B A N D I N I

DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

RSUP. H. ADAM MALIK

(2)

PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5

PEMBIMBING:

Dr.dr.Sarma N Lumbanraja, M.Ked(OG),SpOG(K)

dr. Johny Marpaung, M.Ked(OG),SpOG

PENYANGGAH :

dr. Yostoto B. Kaban, SpOG.K

dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K

dr. Khairani Sukatendel, M.Ked(OG), SpOG.K

Diajukan Untuk Melengkapi Tugas-Tugas Dan Memenuhi

Salah Satu Syarat Untuk Mencapai Gelar Keahlian Dalam

(3)

LEMBAR PENGESAHAN

Penelitian ini telah disetujui oleh TIM – 5 :

PEMBIMBING :

Dr.dr.Sarma N Lumbanraja, M.Ked(OG),SpOG(K)

Pembimbing I Tgl : Oktober 2014

..………..

dr.Johny Marpaung, M.Ked(OG), SpOG

Pembimbing II Tgl : Oktober 2014

…...

PENYANGGAH

dr.Yostoto B Kaban, SpOG(K)

Tgl : Oktober 2014

….……….…….

dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG(K)

Tgl : Oktober 2014

...

dr. Khairani Sukatendel, M.Ked(OG), SpOG(K)

Tgl : Oktober 2014

(4)

KATA PENGANTAR

Dengan nama Allah Yang Maha Pengasih Lagi Maha Penyayang.

Segala puji dan syukur saya panjatkan ke hadirat Allah SWT, berkat ridho dan karunia-Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan.

Tesis ini disusun untuk menyelesaikan program pendidikan spesialis dalam bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya menyadari bahwa tesis ini banyak kekurangannya dan masih jauh dari sempurna namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan khususnya tentang :

“ KADAR HOMOSISTEIN DENGAN KEPARAHAN PREEKLAMPSIA DI RSUP.H.ADAM MALIK DAN RS JEJARING FK USU DI MEDAN”

Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat :

1. Rektor Universitas Sumatera Utara dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan.

(5)

2. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Kepala Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr. M.Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. M. Rhiza Z Tala, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; Ketua divisi fetomaternal SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSHAM: dr. Makmur Sitepu, M.Ked(OG), SpOG(K); Ketua divisi Fertilisasi Endokrinologi dan Reproduksi SMF kebidanan dan penyakit kandungan RSHAM: dr. Ichwanul Adenin, M.Ked(OG), SpOG(K); ketua divisi Onkologi SMF kebidanan dan penyakit kandungan RSHAM Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K); dan juga Prof. dr. Jusuf Hanafiah, SpOG(K); Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG(K); Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG(K); Prof. DR. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG(K); Prof. dr. T.M. Hanafiah, SpOG(K); Prof. dr. Budi R. Hadibroto, SpOG(K); Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG(K), dan Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG(K), yang telah bersama-sama berkenan menerima saya untuk mengikuti pendidikan spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi.

3. Khususnya kepada Dr. dr. Sarma N Lumbanraja, M.Ked(OG), SpOG(K) dan bersama dengan dr. Johny Marpaung, M.Ked(OG), SpOG selaku pembimbing tesis saya, yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan kepada saya dalam melakukan penelitian ini sekaligus sebagai pembimbing utama saya yang telah meluangkan waktu yang

(6)

sangat berharga untuk membimbing, memeriksa, dan melengkapi penulisan tesis ini hingga selesai bersama dr. Yostoto B Kaban, SpOG(K) ; dr.Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG(K) ; dan dr. Khairani Sukatendel, M.Ked(OG), SpOG(K), selaku penyanggah dan nara sumber yang penuh dengan kesabaran telah meluangkan waktu yang sangat berharga untuk membimbing, memeriksa, dan melengkapi penulisan tesis ini hingga selesai. Semoga Allah SWT membalas kebaikan budi guru-guru saya tersebut.

4. Kepada Divisi Fetomaternal saya ucapkan terimakasih telah mengizinkan saya untuk melakukan penelitian ini.

5. Terima Kasih kepada dr. Johny Marpaung, M.Ked(OG), SpOG selaku pembimbing Referat Mini Feto Maternal saya yang berjudul

“Amnioreduksi ”; Kepada Dr. dr. Binarwan Halim, M.Ked(OG), SpOG(K) selaku pembimbing Referat Mini Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi saya yang berjudul “Polip Endometrium”; Kepada Prof. dr. M Fauzie Sahil, SpOG(K) selaku pembimbing Referat Mini Onkologi Ginekologi saya yang berjudul “ Dasar – Dasar Kemoterapi ”

6. dr. Herbet Sihite, M.Ked(OG), Sp.OG selaku Bapak Angkat yang telah banyak mengayomi, membimbing dan memberikan nasehat-nasehat yang bermanfaat kepada selama menempuh pendidikan ini. Semoga Allah SWT membalas kebaikan budi guru saya tersebut.

(7)

7. Para Guru yang saya hormati, seluruh staf pengajar departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, yang secara langsung telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan. Semoga Allah SWT membalas budi baik guru-guru saya tersebut.

8. dr. Putri C Eyanoer, MSEpi, Phd yang telah meluangkan waktu dan pikiran untuk membimbing saya dalam penyelesaian analisis statistik tesis ini.

9. Seluruh Staf Pengajar di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU/ RSUP H. Adam Malik; RSUD Dr. Pirngadi Medan; Rumkit KESDAM TK.II; RSU.Sundari; RSU Haji; RS.PTPN II Tembakau Deli yang secara langsung telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan. Semoga Yang Maha Pengasih membalas budi baik guru-guru saya tersebut.

10. Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama mengikuti pendidikan spesialis Departemen Obstetri dan Ginekologi di departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU Medan.

11. Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan dan Wadir Pelayanan RSUD Dr. Pirngadi Medan dr. Rushakim Lubis, M.Ked(OG), SpOG beserta Ketua SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Syamsul Arifin Nasution, M.Ked(OG), SpOG(K); sekretaris SMF

(8)

kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan; Koordinator Pendidikan dokter spesialis SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Sanusi Piliang, SpOG ; koordinator penelitian SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Fadjrir, M.Ked(OG), SpOG; koordinator pelayanan SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Jenius L. Tobing, M.Ked(OG), SpOG; ketua divisi fetomaternal SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Christoffel Tobing, M(Ked)OG, SpOG(K); ketua divisi Fertilisasi Endokrinologi dan Reproduksi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Aswar Aboet M.Ked(OG), SpOG(K) ; ketua divisi Onkoginekologi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Roy Yustin Simanjuntak, SpOG(K), dan dr. John. S. Khoman, SpOG(K); beserta staf yang telah memberikan kesempatan dan sarana untuk bekerja sama selama mengikuti pendidikan Spesialis Obstetri dan Ginekologi di Departemen Obstetri dan Ginekologi.

12. Ka Rumkit Tk II Puteri Hijau KESDAM II/BB Medan dan Ka.SMF OBGYN Rumkit Tk II Puteri Hijau KESDAM I BB Medan Mayor CKM dr. Gunawan Rusuldi, SpoG; dr M.Yazim Yakub, SpOG; dr. Santa Sianipar, SpOG; dr. Agnes Dwi H, SpOG(K) yang telah memberikan kesempatan dan sarana serta bimbingan selama saya bertugas di rumah sakit tersebut.

(9)

13. Direktur RSU Haji Medan dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSU Haji Medan dr. Muslich Perangin-angin, SpOG beserta staff yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan selama saya bertugas di rumah sakit tersebut.

14. Direktur RSU Sundari Medan dan kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSU Sundari Medan dr. H.M.Haidir, MHA, SpOG; dr. Ali Akbar Hasibuan, M.Ked(OG), SpOG; dr. Juni Hardi Tarigan, SpOG; dan ibu Bd. Sundari, Am.Keb yang telah memberikan saya kesempatan dan bimbingan selama saya bertugas di rumah sakit tersebut, saya ucapkan terimakasih atas bantuan dan sarana dalam penyelesaian penelitian ini. Semoga Allah SWT membalas kebaikan budi guru-guru saya tersebut.

15. Direktur dan seluruh staff di bagian Obstetri dan Ginekologi RSUD. Pak Pak Bharat yang telah memberikan kepada saya kesempatan untuk menjalani pendidikan dan segala bantuan moril selama saya bertugas di rumah sakit tersebut.

16. Kepada Almarhumah Ibu Hj. Asnawati Hasibuan; beserta Ibu Hj. Sosmalahayati; Ibu Zubaedah; Ibu Sudarmawan; ibu Bani; Rahmi, Amd; Winta Widyasari, Amd; Vina, Amd; Anggi, Amd; Kak Asih, Kak Dewi; dan seluruh pegawai di lingkungan Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan dan RSUD Dr. Pirngadi Medan, terima kasih atas bantuan dan dukungannya.

(10)

17. Kepada senior-senior saya dr. M. Rizki Yaznil, M.Ked(OG), SpOG; dr. T. Jeffrey Abdillah, SpOG; dr. Maya Hasmita, SpOG; dr. Riza Hendrawan, SpOG; dr. M. Yusuf Rachmatsyah, SpOG; dr. Benni Johan Marpaung, SpOG; dr. Ari Abdurrahman Lubis, SpOG; dr. Hatsari Marintan Siahaan, SpOG; dr. Yuri Andriansyah, SpOG; dr. Ulfah W. Kusumah, M.Ked(OG), SpOG; dr. Heidy Tan, SpOG; dr. Errol hamzah, SpOG; dr. Rizka Heriansyah, SpOG; dr. Boy Rifai Siregar, SpOG; dr. Reynanta, SpOG; dr. T. Johan Avicena, M.Ked(OG), SpOG; dr. Tigor P. Hasugian, M.Ked(OG), SpOG; dr. Hendry adi Syahputra, M.Ked(OG), SpOG; dr. Arjuna saputra, M.Ked(OG), SpOG; dr. Riske Eka Putri, M.Ked(OG); dr. Ali Akbar Hsb, M.Ked(OG), SpOG; dr. Irwansyah Putra, M.Ked(OG), SpOG; dr. Janwar Sahnanda, M.Ked(OG), SpOG; dr.Aries Misrawani M.Ked(OG), dr. Robby Pakpahan M,Ked(OG); dr. Muhammad Yusuf, M.Ked(OG), SpOG; dr. Dany ariyani,M.Ked(OG), SpOG; dr Meity Elvina, M.Ked(OG), SpOG; dr. Morel sembiring, M.Ked(OG), SpOG; dr. M. Arief Siregar, M.Ked(OG), SpOG; dr. Yudha Sudewo, M.Ked(OG) SpOG; dr. Ferdiansyah Putra Harahap, M.Ked(OG) SpOG; dr. Eka Handayani M.Ked(OG) SpOG, dr Fatin Atifa M.Ked(OG) SpOG, dr Dany Ariyani M.Ked(OG) SpOG, M.Ked(OG) SpOG; dr. M. Rizky P Lubis M.Ked(OG), dr. Pantas, M.Ked(OG); dr. Sri Damayana, M.Ked(OG) SpOG; dr.Ray C Barus, M.Ked(OG) SpOG; dr. Julita Adriani Lubis, M.Ked(OG) SpOG; dr. M. Wahyu Wibowo, M.Ked(OG), SpOG; dr. Hiro Danial Nasution, M.Ked(OG) SpOG; dr Kiko Marpaung, M.Ked(OG) SpOG; dr Ivo Fitrian Canitry, M.Ked(OG), SpOG; dr Novrial, M.Ked(OG) SpOG, dr. Rizal Sangadji, M.Ked(OG) SpOG, dr Nureliani Amni, M.Ked(OG), Dr Ricca P

(11)

Rahim, M.Ked(OG); dr. Hotbin M.Ked(OG), dr. Ika Sulaika M.Ked(OG), dr Reny anggrainy, M.Ked(OG) SpOG; dr. M. Dezarino M.Ked(OG) SpOG; dr Rahmanita sinaga M.Ked(OG), dr Faisal Fahmi, M.Ked(OG), SpOG, dr Hilma P Lubis M.Ked(OG), SpOG, dr Alfred M.Ked(OG), dr Chandran F Saragih M.Ked(OG), dr Ninong ade putri. Dr Dona Wirniaty, dr Apriza Prahatama, dr Hendrik Tarigan tua, dr Masitah serta senior-senior saya lainnya yang tidak mungkin saya sebutkan satu persatu, terimakasih untuk bimbingan, kebersamaan dan kerjasamanya.

18. Kepada teman – teman seangkatan saya; dr. Indra setiawan; dr. Meifi Elfira M.Ked(OG); dr. Aliya Hanifa; dr. M. Gamal Darus; dr. Johan Ricardo; dr. Hamima, M.Ked(OG); dr. Dina Kesuma Wiratma, dr. Yasmien Hasby; dr. Dewi Andriyati, dr. Jesurun Hutabarat, M.Ked(OG); dr. Juhriyani malahayati; dan dr. Arvitamuriany lubis, terima kasih atas dukungan dan bantuan serta kebersamaan yang indah yang tidak akan terlupakan, sejak dari awal hingga sekarang selama menempuh pendidikan ini.

19. Kepada PPDS yang pernah menjadi tim jaga saya dengan kebersamaan, suka duka bersama saling mendukung dan memberikan semangat; dr Hamima, M.Ked(OG), dr Jesurun M.Ked(OG), dr Juhriyani Malahayati, dr. dr. Arvitamuriany Lubis , Adrian Oktora Sinuhaji; dr. M. Wahyu Utomo, dr. Nafon zaitun; dr. Mario Hutagalung, dr Haikal, dr Anisa, dr Titi amalia, dr Irfan Arifianto, dr. Zulkarnain, dr Nutrisia, dr Mervina, dr. Ria Suci

(12)

terima kasih untuk kebersamaan, kerjasama, dan bantuannya selama pendidikan ini.

20. Kepada sejawat PPDS ; dr. Daniel Simbolon; dr. Renny Junitasari; dr Sugeng, dr. Obed; dr. Rizal Aritonang; dr. Trisna; dr. Servin P. Djaganata; dr. Safik; dr. Larry; dr. Donni; dr. Toni Simarmata; dr. Diah; dr. Irliansyah Putra; dr. Ratih; dr. Dalmy Iskandar; dr. Yusrizal; dr.irsat; dr. Azano Sitepu; dr. citra; dr. Imron Porkas Lubis, dr. Lidya Irtifany Lubis; dr.Anisya; dr. Dahler; dr. Marissa J Tobing; dr Tri Ebta, dr Anisya, dr. Devi Meliana; dr.Syauki; dr.Isnayu; dr. Diah nurvita; dr. Qisthi; alm dr. Kartika; dr. Rizky Fahreza Hrp; dr.Wardi; dr.Vivi;dr. Rina; dr Ajeng, dr Roy, dr Cerry, dr Levana, dr Mashdarul, dr Novi, dr Amru, dr Handri, dr Diana, dr Widya, dr James serta seluruh teman sejawat lainnya yang tidak mungkin saya sebutkan satu persatu, terimakasih atas kebersamaan dan kerjasamanya selama menjalani pendidikan ini.

21. Teman sejawat asisten ahli dari departemen lainnya, dokter muda, bidan, paramedis, karyawan/karyawati, dan pasien-pasien yang telah ikut membantu dan bekerjasama dengan saya dalam menjalani Program Pendidikan Dokter spesialis Obstetri dan Ginekologi di departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU/RSUP.H.Adam Malik; RSUD.Dr.Pirngadi; RS Rumkit TK II Puteri Hijau KESDAM II/BB; RSU. Sundari; RSU. Haji; RS.PTPN. Tembakau Deli.

(13)

Sembah sujud, hormat dan terima kasih yang tiada terhingga saya sampaikan kepada kedua Orang Tua saya yang sangat saya cintai Ayahanda H.Sukidi dan Ibunda Hj. Rukiyem, tiada kata terindah yang

dapat saya ucapkan melainkan rasa syukur dan terima kasih kepada Allah SWT yang tidak terhingga karena telah menitipkan saya kepada kedua orang tua terhebat yang pernah saya temui, yang telah membesarkan, membimbing, mendoakan, serta mendidik saya dengan penuh kasih sayang dari sejak kecil hingga kini, memberikan keteladanan yang baik dalam menjalani hidup serta memberikan motivasi dan semangat kepada saya selama mengikuti pendidikan ini.

Sembah sujud, hormat dan terima kasih yang tidak terhingga juga saya sampaikan kepada Papa mertua saya Ir. H. Sutarno Rusman dan mama Hj. Sunariyati yang telah banyak membantu, mendoakan dan memberikan motivasi dan perhatian kepada saya selama menempuh pendidikan ini.

Khususnya kepada suamiku tercinta Tonny Wijaya SP, tiada kata terindah yang dapat saya ucapkan selain rasa syukur kepada Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang yang telah memberikan saya seorang suami yang sangat baik dan pengertian serta telah menjadi imam yang baik bagi saya. Kepada kedua buah hatiku Agha Haziq Wijaya dan Ahza Firas Wijaya, yang merupakan sumber motivasi tiada kata lain yang bisa saya sampaikan selain rasa terima kasih buat cinta dan kasih sayang serta kesabaran, dorongan, semangat, pengorbanan

(14)

dan doa untuk mama dalam menjalani masa pendidikan sehingga dapat menyelesaikan pendidikan ini.

Kepada kakak-kakakku tercinta Marheni SE dan Erman Wijaya ST, serta Rudi Hartono dan keluarga, serta adik-adikku tercinta Tuti Handayani Amd.Par dan Herry Hadist Syahputra, ST terima kasih atas bantuan, dorongan semangat dan doa yang telah diberikan selama ini. Kepada Adik-adik iparku tercinta Heny Anggrainy, SE dan M. Faiys Nasution,S.Sos dan Dharma Atmaja, ST dan keluarga terima kasih atas bantuan, dorongan semangat dan doa yang telah diberikan selama ini. Akhirnya kepada seluruh keluarga handai tolan yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, baik moril maupun materil, saya ucapkan banyak terima kasih.

Semoga Allah SWT senantiasa memberikan berkah-Nya kepada kita semua. Amin Ya Rabbal ’Alamin.

Medan, Oktober 2014

(15)

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR... ...i

DAFTAR ISI... xii

DAFTAR GAMBAR...xv

DAFTAR TABEL... xvi

DAFTAR SINGKATAN... xvii

ABSTRAK... xviii

BAB I PENDAHULUAN………...……….………...….1

1.1 Latar Belakang Penelitian…....…...……..………...1

1.2 Perumusan Masalah………..………..………...…………...…………..4

1.3 Tujuan Penelitian……..………...………..…...………..4

1.3.1 Tujuan umum………...….………4

1.3.2 Tujuan Khusus………...…………..4

1.4 Manfaat Penelitian……...……….………...……….4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA………..………...……….5

2.1 Preeklampsia………...……….5

2.1.1 Defenisi…………..………...…………....5

2.1.2 Kriteria Diagnostik Preeklampsia………...…5

2.1.3 Patofisiologi………...……….8

2.1.3.1 Teori iskemia plasenta, radikal bebas dan disfungsi Endotel………..8

(16)

2.1.3.4 Teori defisiensi gizi ……...……….……...…...12

2.1.3.5 Teori Stimulus Imflamasi…………....……...…………....13

2.1.4 Insidens dan Faktor Resiko Preeklampsia………..………...13

2.1.5 Manifestasi Klinis………...……..14

2.2 Homosistein………..……..17

2.2.1 Metabolisme Homosistein………..………...19

2.2.2 Faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Homosistein..……...23

2.3 Patofisiologi………...………...…….24

2.3.1 Efek terhadap endotel...25

2.3.2 Pengaruh terhadap trombosit...26

2.3.3 Pengaruh terhadap pembekuan darah...27

2.4 Homosistein pada Kehamilan Normal...27

2.5 Homosistein dan Preeklampsia...28

2.6 Kerangka Teori...33

2.7 Kerangka konsep...34

BAB III METODE PENELITIAN………..……...………35

3.1 Rancangan penelitian………...……….35

3.2 Tempat dan waktu penelitian..……….………....35

3.3 Populasi dan sampel penelitian………..…..…...…………...…....35

3.3.1 Populasi………..…….………...….35

3.3.2 Sampel………...………...35

a. Besar sampel………..………..35

b. Metode Pengambilan sampel………...………..35

c. Kriteria Inklusi………..………...………….……….36

(17)

e. Alat yang digunakan……….…...………...36

f. Cara kerja……….………...……….36

g. Analisa data ………...………..……38

h. Batasan operasional...………..……...………...38

i. Alur penelitian……….………...………...….42

j. Etika penelitian……….………..………43

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN………..………...………...44

4.1 Karakteristik Subjek Penelitian………...……….44

Tabel 1. Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Kelompok Usia, Gravida dan Umur Kehamilan...44

4.2 Kadar Homosistein dengan Keparahan Preeklampsia...……46

Tabel 2 Nilai Mean Kadar Homosistein Berdasarkan Keparahan Preeklampsia...46

Tabel 3 Perbedaan Kadar Homosistein dalam Kelompok Keparahan Preeklampsia...48

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN………..…….….………...50

5.1 Kesimpulan…...………..………50

5.2 Saran………....50

DAFTAR PUSTAKA………...……….…..………..51

(18)

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Perbedaan Kehamilan Normal dan Kehamilan PE……… .11

Gambar 2. Dua Jalur Metabolisme Homosistein………... ……….17

Gambar 3. Jalur Metabolime Homosistein...23

(19)

DAFTAR TABEL

Tabel 1 Faktor yang Mempengaruhi Kadar Homosistein…………..…………. .25 Tabel 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian...44 Tabel 4.2 Nilai Mean Kadar Homosistein Berdasarkan Keparahan

Preeklampsia……… 46 Tabel 4.3 Perbedaan Kadar Homosistein dalam Kelompok Keparahan

(20)

DAFTAR SINGKATAN

Hcy = Homosistein tHcy = Total Homosistein

ALT = Alanine Aminotransferase AST = Aspartate aminotransferase LDH = Lactate dehydrogenase HLA-G = Leukocyte antigen protein G NK = Natural Killer

SAM = S- Adenosyl methionine SAH = S- Adenosyl homocysteine DNA = Deoxyribonucleic acid RNA = Ribonucleic acid

BHMT = Betaine homocysteine methyltransferase MS = Methionine synthase

CβS = Cysthationine β-synthase MTHF = Methyl tetrahydrofolate

MTHFR = Methylene tetrahydrofolate reductase DMG = Dimethylglycine

THF = Tetrahydrofolate NO = Nitrit Oksida

TGF = Transforming growth factor PAI-1 = Plasminogen activator inhibitor 1 TPA = Tissue type plasminogen activator

TNF α = Tumor necrosis factor alpa

TGF β = Transforming growth factor beta ROS = Reactive Oxygen species

ADMA = Asymmetric dimethylarginine

EDRF = Endothelium derived relaxant factor eNOS = Endotel nitrit oksida sintesa

(21)

(22)

KADAR HOMOSISTEIN DENGAN KEPARAHAN PREEKLAMPSIA DI RSUP. H.ADAM MALIK DAN RS JEJARING FK USU MEDAN

Bandini, Sarma N Lumbanraja, Johny Marpaung Yostoto B Kaban, Sarah Dina, Khairani Sukatendel

Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Indonesia – RSUP. H. Adam Malik Medan

ABSTRAK

LATAR BELAKANG : Dari tiga kausa klasik angka kematian ibu (AKI) maka saat ini hipertensi dalam kehamilan serta kausa non obstetrik telah melampui penyebab infeksi dan perdarahan. Kurang lebih 70% wanita yang didiagnosis hipertensi dalam kehamilan merupakan preeklampsia. Hipotesis disfungsi endotel dan proliferasi otot polos memainkan peran sentral pada pathogenesis preeklampsia, yang menyebabkan terjadinya gangguan vaskuler, hilangnya integritas vaskuler karena fibrosis dan aktivasi trombogenesis. Hiperhomosisteinemia diduga menjadi penyebab kerusakan pada endotel vaskular dan peningkatan stress oksidatif.

TUJUAN : Untuk mengetahui kadar homosistein dengan berbagai keparahan preeklampsia.

METODE : Penelitian ini merupakan suatu penelitian deskriptif. Penelitian dilakukan di bagian Obstetri dan Ginekologi RSUP H.Adam Malik dan RS Jejaring FK USU di Medan. Penelitian dilakukan mulai bulan Juni tahun 2014 sampai September 2014. Populasi wanita hamil dengan berbagai keparahan preeklampsia. Pada penelitian ini data di analisa secara deskriptif kemudian dilakukan uji Anova dengan tingkat kepercayaan 95%. Pengambilan sampel secara consecutive sampling terhadap ibu yang memenuhi kriteria inklusi.

HASIL : Data karakteristik berdasarkan usia ibu, gravida, dan umur kehamilan, Pada penelitian ini berdasarkan usia ibu sebagian besar preeklampsia ringan, preeklampsia berat dan eklampsia berusia 20-35 tahun sedangkan Sindroma HELLP berusia >35 tahun. Berdasarkan gravida sebagian besar kasus dijumpai dengan multigravida. Berdasarkan umur kehamilan sebagian besar kasus pada umur kehamilan 34-36 minggu. Pada penelitian ini didapati rerata kadar homosistein pada preeklampsia berat 5,03 ± 0.85 μmol/L, preeklampsia berat 8,19 ± 2.49 μmol/L, eklampsia 12,10 ± 4.19 μmol/L, dan sindroma HELLP 17,60 ± 8.25 μmol/L.

KESIMPULAN : Pada penelitian ini dijumpai rerata kadar homosistein semakin meningkat pada semua keparahan preeklampsia

KATA KUNCI : homosistein, hamil, preeklampsia berat, preeklampsia ringan, Eklampsia, Sindroma HELLP, medan

(23)

HOMOCYSTEINE LEVELS IN RELATION TO PREECLAMPSIA SEVERITY IN H. ADAM MALIK GENERAL HOSPITAL AND NETWORKING HOSPITAL OF

FACULTY OF MEDICINE AT UNIVERSITY OF SUMATERA UTARA MEDAN Bandini, Sarma N Lumbanraja, Johny Marpaung

Yostoto B Kaban, Sarah Dina, Khairani Sukatendel

Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine University of Sumatra Utara – H. Adam Malik General Hospital Medan

ABSTRACT

BACKGROUND: From the three classical causes of maternal mortality rate (MMR), now hypertension in pregnancy as well as non-obstetrical causes have exceeded the infection and bleeding. Approximately 70% of women diagnosed with hypertension in pregnancy is preeclampsia. Hypothesis of endothelial dysfunction and proliferation of smooth muscle plays a central role in the pathogenesis of preeclampsia, which causes vascular disruption, losses of vascular integrity due to fibrosis and activation of thrombogenesis. Hyperhomocysteinemia is thought to be the cause of damage to the vascular endothelium and increased oxidative stress.

OBJECTIVE: To determine the levels of homocysteine in relation to different severity of preeclampsia

METHODS: This study was a descriptive study. The study was conducted at the department of Obstetrics and Gynecology of Adam Malik General Hospital and Networking Hospital of Faculty of Medicine at University of Sumatra Utara Medan. The study was conducted from June 2014 until September 2014. The population was pregnant women with variable severity of preeclampsia. In this study, the data were analyzed descriptively then used ANOVA test with a confidence level of 95%. Sampling was performed as consecutive sampling of pregnant women who met the inclusion criteria.

RESULTS: Characteristics data based on maternal age, gravida, and gestational age. In this research, based on the age of the mother, most of mild preeclampsia, severe preeclampsia and eclampsia was 20-35 years old while the HELLP syndrome was > 35 years old. Based on gravida, majority of cases encountered by multigravida. Based on gestational age, the majority of cases at 34-36 weeks of gestation. In this study, the mean homocysteine levels found in mild preeclampsia was 5.03 ± 0.85 mol / L, severe preeclampsia 2:49 ± 8.19 mol / L, eclampsia 12.10 ± 4:19 mol / L, and HELLP syndrome 17.60 ± 8:25 mol / L.

CONCLUSION: It was found in this study that the mean homocysteine levels increased in all preeclampsia severity

KEYWORDS: homocysteine, pregnancy, severe preeclampsia, mild preeclampsia, eclampsia, HELLP syndrome, Medan

(24)

KADAR HOMOSISTEIN DENGAN KEPARAHAN PREEKLAMPSIA DI RSUP. H.ADAM MALIK DAN RS JEJARING FK USU MEDAN

Bandini, Sarma N Lumbanraja, Johny Marpaung Yostoto B Kaban, Sarah Dina, Khairani Sukatendel

Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Indonesia – RSUP. H. Adam Malik Medan

ABSTRAK

TUJUAN : Untuk mengetahui kadar homosistein dengan berbagai keparahan preeklampsia.

KESIMPULAN : Pada penelitian ini dijumpai rerata kadar homosistein semakin meningkat pada semua keparahan preeklampsia

KATA KUNCI : homosistein, hamil, preeklampsia berat, preeklampsia ringan, Eklampsia, Sindroma HELLP, medan

(25)

HOMOCYSTEINE LEVELS IN RELATION TO PREECLAMPSIA SEVERITY IN H. ADAM MALIK GENERAL HOSPITAL AND NETWORKING HOSPITAL OF

FACULTY OF MEDICINE AT UNIVERSITY OF SUMATERA UTARA MEDAN Bandini, Sarma N Lumbanraja, Johny Marpaung

Yostoto B Kaban, Sarah Dina, Khairani Sukatendel

Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine University of Sumatra Utara – H. Adam Malik General Hospital Medan

ABSTRACT

OBJECTIVE: To determine the levels of homocysteine in relation to different severity of preeclampsia

CONCLUSION: It was found in this study that the mean homocysteine levels increased in all preeclampsia severity

KEYWORDS: homocysteine, pregnancy, severe preeclampsia, mild preeclampsia, eclampsia, HELLP syndrome, Medan

(26)

BAB I PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Masalah kesehatan ibu dan anak di Indonesia cukup memperihatinkan. Hal ini terbukti dari masih tingginya angka kematian Ibu (AKI) dan angka kematian bayi (AKB) di Indonesia. AKI Indonesia merupakan AKI tertinggi di Asia tenggara dan angka ini masih jauh dari target MDG (Milenium Development Goal) tahun 2015 yakni 102 per 100.000 kelahiran hidup.1,2 Berdasarkan Survei Demografi Kesehatan Indonesia (SDKI) 2012, rata-rata angka kematian ibu (AKI) tercatat mencapai 359 per 100.000 kelahiran hidup. Rata rata kematian ini jauh melonjak dibandingkan tahun 2007 mencapai 228 per 100.000 kelahiran hidup.1,2 Dari tiga kausa klasik angka kematian ibu (AKI) maka saat ini hipertensi dalam kehamilan serta kausa non obstetrik telah melampui penyebab infeksi dan perdarahan. Khusus hipertensi dalam kehamilan termasuk preeklampsia ditemukan dalam jumlah yang menetap dan cenderung meningkat meliputi 5-8% dari kehamilan dan merupakan komplikasi medis tersering dalam kehamilan. Kurang lebih 70% wanita yang didiagnosis hipertensi dalam kehamilan merupakan preeklampsia.3

Preeklampsia dilaporkan masih menjadi masalah utama ibu hamil di Indonesia dan dapat mengancam keselamatan ibu dan janin. Kondisi tersebut jelas berperan dalam tingginya AKI dan AKB di Indonesia.

(27)

Girsang ES (2004) insiden preeklampsia berat sebesar 5,94%, eklampsia 1,07%, angka kematian ibu pada preeklampsia sebesar 2,72% dan pada eklampsia 9,09%, angka kematian perinatal 10,19% pada preeklampsia berat.5 Meskipun kejadian cukup tinggi etiologi yang mendasari preeklampsia masih belum pasti, Ada banyak teori tentang etiologi dan patogenesis preeklampsia termasuk disfungsi endotel, inflamasi dan angiogenesis.

Namun teori Magnini (2006), diakui dapat menjelaskan patogenesis preeklampsia. Hipotesis disfungsi endotel dan proliferasi otot polos memainkan peran sentral pada patogenesis preeklampsia yang menyebabkan terjadinya gangguan vaskuler, hilangnya integritas vaskuler karena fibrosis dan aktivasi trombogenesis. Dimana hiperhomosisteinemia diduga menjadi penyebab kerusakan pada endotel vaskular dan peningkatan stress oksidatif.

6,7_{Peningkatan kadar total homosistein (tHcy)}

plasma juga merupakan faktor resiko independen untuk penyakit jantung koroner dan penyakit vaskuler perifer.

Homosistein (Hcy) merupakan asam amino esensial yang mengandung sulfur yang diperoleh dari asupan protein. Metabolisme Homosistein terletak pada persimpangan antara jalur transulfurasi dan remetilasi biosintesis metionin.

6,7

8,9,10 _{Keseimbangan homosistein dapat}

terganggu pada keadaan gangguan aktifitas enzim atau kurangnya kofaktor yang berperan dalam metabolisme homosistein.11 Meningkatnya homosistein selama kehamilan dihubungkan pada berat janin rendah, kelainan neural tube, dan preeklampsia.12

(28)

Hasil penelitian Jian Wang dkk (2000), menyatakan hiperhomosisteinemia menjadi penanda vaskular plasenta pada preeklampsia karena peningkatan homosistein hanya ditemukan pada kelompok kehamilan dengan preeklampsia.13 Gurbuz dkk (2004), dalam penelitiannya mengatakan kadar homosistein pada wanita preeklampsia ringan lebih tinggi dibandingkan dengan wanita hamil normal.14 Indriany (2006) melaporkan rerata kadar homosistein pada kelompok hamil normal 6,93 µmol/l dan preeklampsia berat 11,88 µmol/L yang secara statistik berbeda bermakna.15 Khosrowbeygi dkk (2011), melakukan penelitian dengan mengukur kadar homosistein pada preeklampsia dan kehamilan normal, wanita preeklampsia berat memiliki kadar homosistein lebih tinggi dibandingkan preeklampsia ringan, yang kemudian disimpulkan hiperhomosisteinemia berhubungan dengan keparahan preeklampsia.16 Berdasarkan penelitian diatas disimpulkan bahwa didapati peningkatan kadar homosistein selama kehamilan dengan preeklampsia.

Ingec dkk (2005) dan Hasanzadeh dkk (2008), dalam penelitiannya tidak didapati perbedaan bermakna kadar homosistein antara preeklampsia ringan dan hamil normal. Hal ini mungkin disebabkan disfungsi endotel yang minimal sebagai akibat dari rendahnya nilai kadar homosistein.17,18

(29)

1.2. Perumusan masalah

Berdasarkan hasil penelitian diatas diketahui beberapa penelitian menunjukkan peningkatan homosistein pada preeklampsia. Maka peneliti ingin mengetahui bagaimanakah kadar homosistein dengan keparahan preeklampsia pada populasi ibu hamil di RSUP H. Adam malik dan RS jejaring FK USU di Medan?

1.3. Tujuan Penelitian

1.3.1. Tujuan Umum

Untuk mengetahui kadar homosistein dengan berbagai keparahan preeklampsia.

1.3.2. Tujuan Khusus

1. Mengetahui distribusi keparahan preeklampsia berdasarkan umur, gravida dan paritas sampel penelitian.

2. Mengetahui distribusi dan perbedaan kadar homosistein berdasarkan keparahan preeklampsia.

1.4. Manfaat Penelitian

1. Hasil penelitian ini diharapkan untuk mengetahui apakah kadar homosistein meningkat seiring dengan keparahan preeklampsia. 2. Sebagai data dasar untuk penelitian selanjutnya

(30)

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Preeklampsia 2.1.1 Definisi

Preeklampsia adalah penyakit spesifik pada kehamilan didefinisikan adanya hipertensi dan proteinuria setelah 20 minggu kehamilan. Hal ini dapat dijumpai 5-8 % dari semua wanita hamil diseluruh dunia dan berhubungan dengan peningkatan risiko morbiditas, mortalitas ibu dan janin.3,4

Meskipun kejadian yang cukup tinggi, etiologi yang mendasari preeklampsia masih belum jelas. Ada banyak teori tentang etiologi dan patogenesis preeklampsia termasuk disfungsi endotel, inflamasi dan angiogenesis.3,4

2.1.2.

Pembagian preeklampsia menjadi berat dan ringan tidaklah berarti adanya dua penyakit yang jelas berbeda, sebab seringkali ditemukan penderita dengan preeklampsia ringan dapat mendadak mengalami kejang dan jatuh dalam koma. Gambaran klinik preeklampsia bervariasi luas dan sangat individual. Kadang – kadang sukar untuk menentukan gejala preeklampsia mana yang timbul lebih dahulu..

Kriteria Diagnostik Preeklampsia

19,20,21,22,23

(31)

1.Preeklampsia berat adalah suatu komplikasi kehamilan yang ditandai dengan salah satu atau lebih gejala dan tanda dibawah ini :

a. Tekanan darah sistolik ≥ 160 mmHg b. Tekanan darah diastolik ≥ 110 mmHg

c. Proteinuria yang terjadi pada kehamilan lebih dari 20 minggu (≥ 5 g dalam jumlah urin selama 24 jam atau dipstick ≥ +3)

d. Oligouria : produksi urin < 400-500cc / 24 jam

e. Kenaikan kreatinin serum f. Edema paru dan cyanosis

g. Nyeri epigastrium dan nyeri kuadran atas kanan abdomen : disebabkan teregangnya kapsula glisone.

h. Gangguan otak dan visus : perubahan kesadaran, nyeri kepala, scotomata, dan pandangan kabur.

i. Gangguan fungsi hepar : peningkatan alanine atau aspartate amino transferase

j. Hemolisis mikroangiopati

k. Trombositopenia < 100.000/mm3

Pembagian preeklampsia berat dapat dibagi dalam beberapa kategori : a. Preeklampsia berat tanpa impending eklampsia

b. Preeklampsia dengan impending eklampsia, dengan gejala impending :

- Nyeri kepala - Mata kabur

(32)

- Mual dan muntah - Nyeri epigastrium

- Nyeri kuadran kanan atas abdomen

2. Preeklampsia ringan adalah sindroma sfesifik kehamilan dengan penurunan perfusi organ akibat vasospasme dan aktivasi endotel.

Tanda dan gejala preeklampsia ringan

21,23,24

a. Tekanan darah sistolik antara 140-160 mmHg b. Tekanan darah diastolik 90-110 mmHg

c. Proteinuria minimal (≥ 0,3g/L/24 jam) atau dipstick ≥ 1+ d. Tidak disertai gangguan fungsi organ

e. Edema lokal atau tungkai tidak dimasukkan dalam kriteria diagnostik kecuali anasarka

3. Eklampsia ialah preeklampsia yang disertai dengan kejang tonik klonik disusul dengan koma.

4. Sindroma HELLP ialah preeklampsia dan eklampsia dengan adanya hemolisis peningkatan enzim hepar, disfungsi hepar, dan trombositopenia. Di diagnosis dengan tanda dan gejala yang tidak khas : mual muntah, nyeri kepala, malaise, kelemahan. Tanda dan gejala preeklampsia, dan tanda hemolisis intravaskular, tanda kerusakan/ disfungsi sel hepatosit hepar (kenaikan ALT, AST, LDH), dan trombositopenia.24

(33)

2.1.3. Patofisiologi

Penyebab penyakit ini hingga kini belum diketahui dengan jelas. Banyak teori telah dikemukakan tentang terjadinya hipertensi dalam kehamilan, tetapi tidak ada satupun teori tersebut yang dianggap benar mutlak. Teori – teori yang sekarang banyak dianut adalah :

1. Teori iskemia plasenta, radikal bebas, dan disfungsi endotel. 2. Teori kelainan Vaskularisasi plasenta

3. Teori intoleransi imunologik antara ibu dan janin 4. Teori defisiensi gizi

5. Teori inflammasi19,20

2.1.3.1. Teori Iskemia Plasenta, Radikal Bebas, dan Disfungsi Endotel

a. Iskemia Plasenta dan Pembentukan Oksidan/ Radikal Bebas

Terjadi kegagalan remodelling arteri spiralis yang akibatnya plasenta mengalami iskemia. Plasenta yang mengalami iskemia dan hipoksia akan menghasilkan oksidan. Oksidan atau radikal bebas adalah senyawa penerima elektron atau atom/molekul yang mempunyai elektron yang tidak berpasangan. Salah satu oksidan penting yang dihasilkan plasenta iskemia adalah radikal hidroksil yang sangat toksis, khususnya terhadap membran sel endotel pembuluh darah. Radikal hidroksil akan merusak membran sel yang mengandung banyak asam lemak tidak jenuh menjadi peroksida lemak. Peroksida lemak selain akan merusak membran sel akan merusak nukleus, dan sel endotel.20,21,23

(34)

b.Peroksida Lemak Sebagai Oksidan Pada Hipertensi dalam Kehamilan

Telah terbukti bahwa kadar oksidan khususnya peroksida lemak meningkat, sedangkan anti oksidan pada hipertensi dalam kehamilan menurun, sehingga terjadi dominasi kadar oksidan peroksida lemak yang relatif tinggi. Membran sel endotel akan lebih mudah mengalami kerusakan karena letaknya langsung berhubungan dengan aliran darah dan mengandung banyak asam lemak tidak jenuh.

c.Disfungsi Sel Endotel

21,23

Kerusakan membran sel endotel mengakibatkan terganggunya fungsi endotel, bahkan rusaknya seluruh struktur sel endotel. Keadaan ini di sebut “disfungsi endotel”. Pada saat terjadi disfungsi sel endotel, maka akan terjadi :

 Gangguan metabolisme prostaglandin, karena salah satu fungsi sel endotel adalah memproduksi prostaglandin, yaitu menurunnya produksi prostasiklin (PGE2) suatu vasodilatator kuat.

 Agregasi sel-sel trombosit pada daerah endotel yang mengalami kerusakan. Agregasi trombosit ini untuk menutup tempat-tempat lapisan endotel yang mengalami kerusakan. Agregasi ini akan memproduksi tromboksan (TXA2) suatu vasokontriktor kuat. Pada preeklampsia kadar tromboksan lebih tinggi dari kadar prostasiklin sehingga terjadi vasokontriksi, dengan terjadi kenaikan tekanan darah.

(35)

 Peningkatan permeabilitas kapilar

 Peningkatan produksi bahan-bahan vasopressor yaitu endotelin (vasokontriktor meningkat) kadar NO (vasodilator ) menurun.

 Peningkatan faktor koagulasi.20,21,23

2.1.3.2.Teori Kelainan Vaskularisasi Plasenta

Pada kehamilan normal, rahim dan plasenta mendapat aliran darah dari cabang arteri uterina dan arteri ovarika. Kedua pembuluh darah tersebut menembus cabang miometrium berupa arteri arkuata dan arteri arkuata memberi cabang arteria radialis. Arteria radialis menembus endometrium menjadi arteri basalis dan arteri basalis memberi cabang arteria spiralis. Pada hamil normal dengan sebab yang belum jelas terjadi invasi trofoblas kedalam lapisan otot arteria spiralis yang menimbulkan degenerasi lapisan otot tersebut sehingga terjadi dilatasi arteri spiralis. Invasi trofoblas juga memasuki jaringan sekitar arteri spiralis, sehingga jaringan matriks menjadi gembur dan memudahkan lumen arteri apiralis mengalami distensi dan dilatasi. Distensi dan vasodilatasi lumen arteri spiralis ini memberi dampak penurunan tekanan darah, penurunan resistensi vaskular, dan peningkatan aliran darah pada daerah utero plasenta. Akibatnya, aliran darah ke janin cukup banyak dan perfusi jaringan juga meningkat, sehingga dapat menjamin pertumbuhan janin dengan baik. Proses ini dinamakan “Remodeling arteri spiralis”. Pada hamil yang abnormal tidak terjadi invasi sel- sel trofoblas pada lapisan otot arteri spiralis dan jaringan matriks sekitarnya. Lapisan otot arteri

(36)

spiralis menjadi tetap kaku dan keras sehingga lumen arteri spiralis tidak memungkinkan mengalami distensi dan vasodilatasi. Akibatnya arteri spiralis mengalami vasokontriksi, dan terjadi kegagalan “remodelling arteri spiralis” sehingga dapat menyebabkan aliran darah uteroplasenta menurun, dan terjadilah hipoksia dan iskemia plasenta. Dampak dari iskemia ini akan menimbulkan perubahan yang dapat menjelaskan patogenesis selanjutnya.20,21,23

Gambar 1. Perbedaan kehamilan normal dan kehamilan PE16

2.1.3.3 Teori Intoleransi Imunologik Antara Ibu dan Janin.

Pada perempuan hamil normal respon imun tidak menolak adanya hasil konsepsi yang bersifat asing. Ini disebabkan adanya HLA-G

(leukocyte antigen protein G) yang berperan penting dalam modulasi

respon imun, sehingga si ibu tidak menolak hasil konsepsi (plasenta). Adanya HLA-G pada plasenta dapat melindungi trofoblas janin dari lisis sel Natural Killer (NK) ibu. Selain itu, adanya HLA-G akan mempermudah

(37)

invasi sel trofoblas kedalam jaringan desidua ibu. Jadi HLA-G merupakan prakondisi untuk terjadinya invasi trofoblas kedalam jaringan desidua ibu disamping untuk menghadapi sel Natural Killer. Pada plasenta hipertensi dalam kehamilan terjadi penurunan ekspresi HLA-G sehingga menghambat invasi trofoblas kedalam desidua. Invasi trofoblas sangat penting agar jaringan desidua menjadi lunak, dan gembur sehingga memudahkan terjadinya dilatasi arteri spiralis. HLA-G juga merangsang produksi sitikon, sehingga memudahkan terjadinya reaksi imflammasi. Kemungkinan terjadi Imun maladaptasi pada preeklampsia. Pada awal trimester kedua kehamilan perempuan yang mempunyai kecenderungan terjadi preeklampsia, ternyata mempunyai proporsi helper sel yang lebih rendah dibanding pada yang normotensif.20,21,23

2.1.3.4.Teori Defisiensi Gizi

Beberapa hasil penelitian menunjukkan bahwa kekurangan defesiensi gizi berperan dalam terjadinya preeklampsia dan eklampsia. Penelitian terakhir membuktikan bahwa konsumsi minyak ikan, dapat mengurangi resiko preeklampsia. Minyak ikan mengandung banyak asam lemak tidak jenuh yang dapat menghambat produksi tromboksan, menghambat aktivasi trombosit, dan mencegah vasokontriksi pembuluh darah. Beberapa peneliti telah mencoba uji klinik untuk memakai konsumsi minyak ikan atau bahan yang mengandung asam lemak tak jenuh dalam mencegah preeklampsia. Hasil sementara menunjukkan bahwa penelitian

(38)

ini berhasil baik dan mungkin dapat dipakai sebagai alternatif pemberian.19,20

2.1.3.5 Teori Stimulus Inflamasi

Lepasnya debris trofoblas didalam sirkulasi darah merupakan rangsangan utama terjadinya proses inflamasi. Pada preeklampsia terjadi peningkatan stres oksidatif sehingga produksi debris apoptosis dan nekrotik trofoblas juga meningkat. Makin banyak sel trofoblas plasenta, maka reaksi stres oksidatif akan sangat meningkat sehingga jumlah sisa debris trofoblas juga makin meningkat. Keadaan ini akan menimbulkan reaksi Imflammasi dalam darah ibu. Respon imflammasi ini akan mengaktivasi sel endotel dan sel-sel makrofag/ granulosit yang lebih besar sehingga terjadi reaksi sistemik imflammasi yang menimbulkan gejala-gejala preeklamsia. Disfungsi endotel pada preeklampsia akibat produksi debris trofoblas plasenta berlebihan tersebut diatas, mengakibatkan aktivasi leukosit yang sangat tinggi pada sirkulasi ibu.19,20

2.1.4. Insidens dan Faktor Resiko Preeklampsia

Insidens preeklampsia dan eklampsia berkisar antara 3–8% pada wanita hamil. Kematian ibu meningkat karena komplikasi yang dapat mengenai berbagai sistem tubuh. Penyebab kematian terbanyak ibu adalah perdarahan intraserebral dan oedem paru. Kematian perinatal berkisar antara 10%-28%. Penyebab terbanyak kematian perinatal disebabkan karena prematuritas, pertumbuhan janin terhambat dan

(39)

meningkat karena solutio plasenta. Sekitar kurang lebih 75% eklampsi terjadi antepartum dan 25% terjadi pada postpartum. Hampir semua kasus 95% eklampsi antepartum terjadi pada trimester ketiga.20,22

Pencegahan sangat penting dalam mengantisipasi kejadian preeklampsia, hal ini termasuk mengetahui wanita hamil yang mempunyai faktor resiko tinggi untuk timbulnya preeklampsia.

Faktor – faktor resiko preeklampsia adalah: 1. Primigravida

19,20

2. Umur yang ekstrim terlalu muda atau terlalu tua. 3. Kehamilan ganda

4. Obesitas

5. Riwayat pernah preeklampsia – eklampsia 6. Hipertensi kronik

7. Diabetes mellitus gestasional 8. Adanya trombofilia

9. Penyakit ginjal

10. Molahidatidosa, Inseminasi donor dan donor oocyte

2.1.5. Manifestasi Klinis

(40)

Gambaran klinik preeklampsia bervariasi luas dan sangat individual. Kadang – kadang sukar untuk menentukan gejala preeklampsia mana yang timbul lebih dahulu. Secara teoritik urutan-urutan yang timbul pada preeklampsia ialah hipertensi dan proteinuria, edema tungkai tidak dapat dipakai lagi kecuali edema anasarka.

a.Tekanan darah

19,20,21,22

Kelainan dasar pada preeklampsia adalah vasospasme arteriol, sehingga tidak mengherankan bila tanda peringatan awal yang paling bisa diandalkan adalah peningkatan tekanan darah. Tekanan diastolik mungkin merupakan tanda prognostik yang lebih handal dibandingkan tekanan sistolik, dan tekanan diastolik sebesar 90 mmHg atau lebih menetap menunjukan keadaan abnormal.

b.Kenaikan Berat badan

19,20,22

Peningkatan berat badan yang terjadi tiba-tiba dapat mendahului serangan preeklampsia, dan bahkan kenaikan berat badan yang berlebihan merupakan tanda pertama preeklampsia pada wanita. Peningkatan berat badan yang mendadak serta berlebihan terutama disebabkan oleh retensi cairan dan selalu dapat ditemukan sebelum timbul gejala edem non dependen yang terlihat jelas, seperti kelopak mata yang membengkak, kedua tangan atau kaki yang membesar.

c.Proteinuria

Derajat proteinuria sangat bervariasi menunjukan adanya suatu penyebab fungsional (vasospasme) dan bukannya organik. Pada preeklampsia awal, proteinuria mungkin hanya minimal atau tidak

(41)

ditemukan sama sekali. Pada kasus yang paling berat, proteinuria biasanya dapat ditemukan dan mencapai 10 gr/lt. Proteinuria hampir selalu timbul kemudian dibandingkan dengan hipertensi dan biasanya lebih belakangan daripada kenaikan berat badan yang berlebihan.

d.Nyeri kepala

19,20

Jarang ditemukan pada kasus ringan, tetapi akan semakin sering terjadi pada kasus-kasus yang lebih berat. Nyeri kepala sering terasa pada daerah frontalis dan oksipitalis, dan tidak sembuh dengan pemberian analgesik biasa. Pada wanita hamil yang mengalami serangan eklampsia, nyeri kepala hebat hampir dipastikan mendahului serangan kejang pertama.

e.Nyeri epigastrium

19,20,22

Nyeri epigastrium atau nyeri kuadran kanan atas merupakan keluhan yang sering ditemukan preeklampsi berat dan dapat menunjukan serangan kejang yang akan terjadi. Keluhan ini mungkin disebabkan oleh regangan kapsula hepar akibat oedem atau perdarahan.

f. Gangguan penglihatan

19,25

Seperti pandangan yang sedikit kabur, skotoma hingga kebutaan sebagian atau total. Disebabkan oleh vasospasme, iskemia dan perdarahan ptekie pada korteks oksipital.19,22,23,25

(42)

2.2. Homosistein

Senyawa homosistein (Hcy) pertama kali ditemukan tahun 1932 dan diberi nama oleh du Vigneaud. Homosistein (2 amino 4

mercaptobutanoic acid) merupakan non protein sulfhydryl amino acid,

yang metabolismenya terletak pada persimpangan antara jalur transulfurasi dan remetilasi biosintesis metionin.26,27

Gambar 2. Dua jalur metabolisme homosistein

Hcy merupakan senyawa antara yang dihasilkan pada metabolisme metionin suatu asam amino esensial yang terdapat dalam beberapa bentuk di plasma. Sulfhidril atau bentuk tereduksi dinamakan homosistein, dan disulfida atau bentuk teroksidasi dinamakan homosistin. Bentuk disulfida juga terdapat bersama-sama dengan sistein dan protein yang mengandung residu sistein reaktif (homosistein yang terikat protein), bentuk ini dinamakan disulfida campuran. Bentuk teroksidasi merupakan bagian terbesar (98-99%) dalam plasma sedangkan bentuk tereduksi hanya 1% dari total homosistein dalam plasma.

(43)

Kadar Hcy yang terlalu tinggi terakumulasi dalam sel akan menghambat seluruh reaksi metilasi.27 Gangguan pada siklus Hcy tersebut mempunyai pengaruh yang kuat terhadap pertumbuhan, diferensiasi, serta fungsi seluler, serta berdampak pada berbagai keadaan seperti penuaan sel-sel otak yang dibarengi dengan penurunan proses neurokimiawi, penyakit-penyakit kejiwaan, penyakit susunan syaraf, penyakit kardiovaskular, serta dalam proses pertumbuhan janin dan bayi.

Berbagai mekanisme untuk terjadinya kerusakan vaskuler salah satunya disebabkan karena kelainan metabolisme metionin sehingga menimbulkan peningkatan konsentrasi Hcy darah yang berefek toksik pada endotel vaskuler. Peningkatan total Hcy merupakan faktor resiko penyakit vaskuler baik koroner, serebral maupun perifer.

Hubungan peningkatan Hcy dengan penyakit vaskuler pertama kali dikemukakan oleh Mc Cully pada tahun 1969.

28_{Ia melaporkan adanya}

aterosklerosis disertai disertai trombosis arteri pada otopsi dua orang anak yang mempunyai kadar homosistein darah dan urin yang tinggi. Berdasarkan observasi tersebut Mc Cully membuat hipotesis bahwa hiperhomosisteinemia dapat menyebabkan penyakit vaskuler. Berbagai penelitian epidemiologi telah dilakukan sebagai konfirmasi terhadap hipotesis Mc Cully tersebut. Hasil penelitian menunjukkan bahwa hiperhomosisteinemia merupakan faktor risiko bebas untuk terjadinya aterosklerosis dan aterotrombosis.29

(44)

Secara global saat ini kadar normal Hcy dianggap 5-15 μmol/L dimana hiperhomosisteinemia digolongkan sebagai berikut : ringan (16 -

30μmol/L), sedang (31-100 μmol/L) dan berat (>100 μmol/L).29

Peningkatan Hcy sebesar 5 μmol/L dianggap setara dengan peningkatan

kolesterol plasma sebesar 0.5 μmol/L atau 20 mg/dL dalam peningkatan risiko penyakit kardiovaskular sebesar 60% pada pria dan 80% pada wanita.

Hiperhomosisteinemia berat merupakan kejadian yang jarang tetapi hiperhomosisteinemia sedang terjadi pada kira-kira 5-10% dari populasi. Pasien dengan hiperhomosisteinemia sedang tidak menunjukkan gejala klinis sampai dekade ketiga atau keempat kehidupan seperti terjadinya penyakit koroner yang prematur, trombosis arteri dan vena yang berulang. Walaupun mekanisme molekuler hiperhomosisteinemia dapat menyebabkan aterotrombosis belum diketahui tetapi bukti epidemiologi mengenai hubungan antara hiperhomosisteinemia dengan aterotrombosis telah ada.

29,31

2.2.1. Metabolisme Homosistein

Homosistein (Hcy) bukan merupakan konstituen diet normal. Satu-satunya sumber homosistein adalah metionin yaitu suatu asam amino esensial yang mengandung sulfur yang diperoleh melalui asupan protein. Biosintesis metionin akan menghasilkan produk antara yaitu Hcy. Metabolisme Hcy dipengaruhi oleh asam folat, vitamin B6 dan B12 serta aktivitas berbagai enzim yang berperan pada jalur metabolismenya.27

(45)

Metionin juga diperlukan untuk pembentukan S-adenosyl

methionine (SAM). SAM dibentuk dengan cara transfer gugus adenosil

yang berasal dari ATP kepada atom sulfur yang terdapat pada metionin dengan bantuan magnesium sebagai kofaktor. Saat SAM mendonorkan gugus metilnya maka akan terbentuk S-adenosylhomocysteine (SAH). SAH tersebut akan terhidrolisa dengan melepaskan adenosinnya, sehingga terbentuklah homosistein.32

SAM mengandung gugus metil yang sangat reaktif. Gugus metil tersebut sangat dibutuhkan pada berbagai proses biologis normal dengan cara mentransfer gugus metil ke berbagai akseptor termasuk diantaranya asam deoksiribonukleat (DNA), asam ribonukleat (RNA), protein, fosfolipid, myelin (selubung syaraf), polisakarida, kolin (neurotransmitter), katekolamin (suatu hormon, neuromodulator yang diperlukan dalam proses fisiologis, aktivitas fisik, serta reaksi pada susunan syaraf simpatis)

SAM merupakan donor gugus metil yang utama dan terpenting pada organisme, dan merupakan donor gugus metil satu-satunya pada sistem syaraf pusat. Perantara yang kedua S-adenosylhomocysteine

(SAH). SAH akan dihidrolisa dalam suatu reaksi yang bersifat reversibel, menjadi homosistein yang mana Hcy tersebut dapat didaur ulang kembali menjadi metionin.

32,33

Dalam jalur metabolisme diatas (SAM dan SAH), terdapat 3 enzim yang terlibat secara langsung, betaine homocysteine methyltransferase

(BHMT), methionine synthase (MS), dan cysthationine β-synthase (CβS).

(46)

Vitamin B12 adalah kofaktor (suatu senyawa kimia non protein yang diperlukan untuk proses transformasi biokimiawi dan aktivitas enzim), seringkali disebut sebagai helper molecul bagi MS, sementara B6

merupakan kofaktor bagi CβS. Methyl tetrahydrofolate (MTHF) adalah substrat pada reaksi yang diperantarai oleh MS.34

Sebagian besar jaringan termasuk susunan syaraf pusat secara keseluruhan bergantung kepada gugus metil yang diperoleh dari siklus daur ulang Hcy yang diperantarai oleh MS. Siklus daur ulang tersebut secara tidak langsung diatur oleh aktivitas methylenetetrahydrofolate

reductase (MTHFR), yang mana enzim ini memperantarai pembentukan

MTHF. Karenanya MTHFR berpengaruh kuat secara tidak langsung pada proses remetilasi (pemberian gugus metil) Hcy.

Jalur remetilasi terdiri dari 2 jalur biokimia berujung pada transfer gugus metil (CH3) kepada Hcy, baik oleh Methylcobalamin sejatinya menerima gugus metil dari SAM atau dari 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF) suatu bentuk aktif dari asam folat. Sementara betaine, yang mempunyai 3 gugus metil akan mendonasikan 1 gugus metilnya kepada

Hcy dengan bantuan enzim BHMT yang berujung pada terbentuknya metionin.

27_{Betaine yang kehilangan 1 gugus metilnya akan}

berubah menjadi dimethylglycine (DMG) yang kemudian dioksidasi menjadi glisin dan 2 molekul formaldehid dengan bantuan enzim yang dependen riboflavin (vitamin B12). Molekul formaldehid tersebut dapat bergabung dengan tetrahydrofolate (THF) untuk membentuk

(47)

dapat diubah menjadi 5-MTHF suatu bentuk asam folat lainnya. Pemberian betaine dapat menurunkan kadar Hcy serta menaikkan kadar plasma serin dan sistein. Setelah proses remetilasi, metionin dapat dipergunakan kembali untuk memproduksi SAM sebagai donor metil universal bagi tubuh

Jalur transulfurasi Hcy berkondensasi dengan serin untuk membentuk cysthationine dan dikatalisasi oleh enzim cysthationine β

sintase (CβS) dengan bantuan vitamin B6 sebagai kofaktor.

Cysthationine kemudian dihidrolisa membentuk glutathione serta

dimetabolisasi Iebih lanjut menjadi cysteine dan α-ketobutirat. Kelebihan cysteine akan dioksidasi menjadi taurin dan sulfat inorganik atau diekskresi ke dalam urin. Sistein dan taurin tersebut merupakan zat yang sangat penting untuk kesehatan jantung, detoksifikasi hepatik, ekskresi kolesterol, pembentukan garam empedu, serta produksi glutation yang merupakan protektor terhadap kerusakan oksidatif.

29,33

Pada keadaan kelebihan metionin seperti mengkonsumsi makanan tinggi protein dimanfaatkan jalur transulfurasi dengan meningkatkan regulasi sistasionin β sintase dan mengurangi regulasi jalur remetilasi, sedangkan bila terdapat defisiensi metionin dimanfaatkan jalur remetilasi.

(48)

Gambar 3. Jalur remetilasi memerlukan vitamin B12, folate, and 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). betaine homocysteine methyltransferase (BHMT), dimethylglycine (DMG). Jalur transulfurasi memerlukan enzim cystathionine-synthase (CBS) dan vitamin B6 (pyridoxal-5’-phosphate). Ketika bentuk dari cystathionine, cysteine dapat digunakan dalam sintesis protein dan produksi glutathione (GSH).33

2.2.2. Faktor yang mempengaruhi metabolisme Homosistein

Dalam keadaan normal Hcy dalam darah relatif sangat sedikit, dengan kadar antara 5- 15 µmol/L. Kadar Hcy di kompartemen ekstrasel ditentukan oleh beberapa hal yaitu pembentukan di dalam sel, metabolisme dan eksresinya. Bila produksi Hcy intrasel melebihi kapasitas metabolisme maka Hcy akan dilepaskan ke ruang ekstrasel, sebaliknya bila produksi berkurang maka pelepasan dari sel akan berkurang.27,31 Keadaan ini membantu mempertahankan agar kandungan Hcy intrasel tetap rendah. Keseimbangan ini dapat terganggu pada keadaan gangguan

(49)

aktivitas enzim atau akibat jumlah kofaktor yang berperan dalam metabolismenya berkurang.27 Penyebab hiperhomosisteinemia adalah multifaktorial.

I. Genetics

a. Transulfuration abnormalities : dimished or absent cysthathionine beta synthesa activity (chromosome 21)

b. Remethylation abnormalities

1. abnormal metyltetrahidrofolate reductase (absent or thermolabile variant) 2. abnormal methionine synthase

II. Age/Gender

a. Homocystaeine increase with age

b. Homocysteine levels men > age matched women c. Post menopausal women : homcysteine levels increased III. Renal Function : homocysteine with increased creatinine IV. Nutrition

a. Vitamin B6 deficiency b. Vitamin B12 deficiency c. Folate deficiency V. Disease status

a. Severe psoariasis, associated with increased homocysteine levels (possibility related to lower folate levels)

b. Cancer,acute lymphoblastic leukemia, elevated levels

c. Chronic renal failure, increased homocysteine, lowered with dialysis VI. a. Increased homocysteine

1. Methotrexate

2. Azaribine, vitamine B6 antagonist 3. Nitrous oxide, inactivated vitamin B

4. Phenytoin, interferes with folate metabolism 5. Carbamazepine, interferes with folate metabolism

6. Estrogen-containing oral contraceptive induced vitamin B6 deficiency b. Decrease homocysteine : penicilliamine metabolically stable cysteine analogue.

Tabel 1. Faktor yang mempengaruhi kadar homosistein.31

2.3. Patofisiologi

Penelitian secara klinik dan eksperimen menunjukan bahwa kadar homosistein yang tinggi cenderung memberikan respon aterogenik yang menimbulkan terjadinya trombosis. Mekanisme dari keadaan ini belum sepenuhnya di ketahui namun beberapa mekanisme yang mungkin berperan telah dapat di identifikasi.35,36

(50)

2.3.1. Efek terhadap endotel

Lapisan endotel membatasi antara dinding pembuluh darah dengan sirkulasi darah. Lapisan ini mengatur keseimbangan antara kontraksi dan relaksasi otot polos vaskular, adhesi dan agregasi trombosit, adhesi leukosit serta koagulasi darah. Endotel menghasilkan nitrit oksida (NO), prostaksiklin yang bersifat sebagai vasodilator. Sedangkan vasokontriktor dihasilkan endotel adalah endotelin 1, tromboksan A2 dan prostaglandin

H2. Adanya stress oksidatif yang menimbulkan kelainan pada endotel

maka vasokontriktor yang terbentuk akan lebih dominan. Nitrit oksida (NO) melindungi endotel dari homosistein dengan membentuk

S-nitrosohomosistein sehingga dapat menghambat pembentukan hidrogen

peroksida (H2O2) yang bersifat oksidatif. Adanya peningkatan konsentrasi

homosistein, maka terjadi akumulasi dan terbentuk plaque pada dinding endotel.

Pada penelitian invitro, beberapa peneliti telah menguji pengaruh Hcy terhadap pertumbuhan sel endotel pada jaringan yang di kultur. Hasil dari penelitian tersebut membuktikan bahwa Hcy dapat memberikan efek sitotoksis langsung terhadap endotel sehingga terjadi kerusakan dan gangguan terhadap endotel.

35_{Hidrogen peroksida menyebabkan trauma}

langsung sel endotel serta mengurangi pelepasan nitrit oksida (NO) yang merupakan mediator utama vasodilatasi pembuluh darah. Ini menunjukan bahwa hidrogen peroksida bertanggung jawab akan efek toksik terhadap sel endotel.36

(51)

Pada penelitian In vivo yang dilakukan oleh Harker terhadap Baboon dengan menyuntikan L-homosistein selama 5 hari terlihat adanya bercak deskuamasi pada endotel pembuluh darah di sertai berkurangnya masa hidup trombosit. Mereka juga mendukung pendapat bahwa thrombus arteri akibat trauma endotel yang terjadi pada penderita– penderita homosistinuria disebabkan oleh pengaruh Hcy yang terus-menerus sehingga menyebabkan terjadinya aterogenesis dan meningkat konsumsi trombosit. Semakin tinggi kadar homosistein maka kerusakan endotel akan semakin berat. Homosistein juga dapat merangsang proliferasi sel otot polos endotel dan terjadi penurunan sintesis DNA sel endotel. Hiperhomosisteinemia dapat menimbulkan perubahan patologis pada lamina elastika vaskular.36,37,38,39,40

2.3.2. Pengaruh Terhadap Trombosit

Beberapa peneliti melaporkan bahwa Hcy akan meningkatkan daya lekat dan agregasi trombosit.31 Peneliti lain yang melakukan observasi terhadap binatang percobaan menemukan gangguan pada masa hidup trombosit. Kelainan ini juga ditemukan pada penderita defisiensi sistasionin β-sintase lama hidup platetet menurun dan terjadi pembentukan trombus arteri. Greaber seperti yang di kutip Mayer menyatakan bahwa homosistein meningkatkan metabolisme asam arakidonat trombosit normal, sehingga terjadi peningkatan tromboksan A2

(52)

2.3.3. Pengaruh Terhadap Pembekuan Darah.

Hcy kemungkinan mempengaruhi beberapa faktor – faktor yang terlibat dalam cascade pembekuan darah, seperti menurunkan aktivitas anti trombin.31,38 Selain itu Hcy juga menghambat aktivitas kofaktor trombodulin dan aktivasi protein C, meningkatkan aktivitas faktor V dan faktor XII, menganggu sekresi anti trombin III dan faktor Von Willebrand oleh endotel dan mengurangi sintesis prostasiklin.31,35,38 Menurut Mayer, karena prostasiklin merupakan inhibitor yang penting terhadap agregasi trombosit maka dengan berkurangnya sintesis prostasiklin akan menyebabkan terjadinya trombosis, namun hasil ini masih di pertentangkan.32 Homosistein juga memacu ikatan lipoprotein dengan fibrin, kadar total homosistein plasma berkorelasi dengan kadar fibrinogen. Pernah diteliti pengaruh pemberian homosistein terhadap sistem fibrinolisis pada kultur sel endotel manusia ternyata homosistein dapat merangsang sekresi dan ekspresi plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) dan tidak mempengaruhi sekresi dan ekspresi tissue type plasminogen activator (tPA), tumor necrosis factor alpa (TNF α) dan transforming growth factor beta (TGF β) sehingga memudahkan terjadinya trombosis.39

2.4. Homosistein pada Kehamilan Normal

Kehamilan normal konsentrasi tHcy pada trimester kedua lebih rendah dibandingkan trimester pertama berdasarkan penelitian Kristin dkk (2007). Berkurangnya konsentrasi tHcy pada kehamilan kemungkinan disebabkan hemodilusi, suplementasi asam folat atau penurunan albumin,

(53)

metabolisme homosistein dan status hormonal, kelainan ginjal belum dapat dijelaskan sepenuhnya. Kortisol dan estrogen menyebabkan peningkatan aktifitas enzim Hcy methyl transferase pada hepar dan sintesa metionin pada ginjal menghasilkan peningkatan remetilasi dari homosistein menjadi metionin sehingga terjadi penurunan kadar homosistein. Penurunan kadar Hcy pada kehamilan juga disebabkan peningkatan kebutuhan metionin dalam sintesa protein pada janin. Murphy dkk (2004), dalam penelitian mengatakan penurunan tHcy berhubungan secara signifikan dengan peningkatan estradiol yang terjadi selama kehamilan.41

Homosistein dalam darah manusia berikatan hampir 70% dengan albumin, turunnya kadar albumin secara progresif selama kehamilan, mengakibatkan penurunan kadar homosistein pada kehamilan.

Suplementasi asam folat selama hamil dapat menurunkan kadar Hcy. Perubahan

metabolisme Hcy dapat menjadi patologi karena Hcy berasal dari metionin asam amino esensial dalam metabolismenya membutuhkan B12 dan asam folat. Pemberian suplementasi asam folat pada masa sebelum hamil dapat dilakukan sebagai usaha untuk menurunkan kadar tHcy.43

2.5. Homosistein dan Preeklampsia

Meskipun kejadian preeklampsia cukup tinggi, etiologi yang mendasarinya masih belum jelas. Ada banyak teori tentang etiologi dan patogenesis preeklampsia termasuk disfungsi endotel, inflamasi, dan

(54)

angiogenesis.7 Hiperhomosisteinemia pada patogenesis preeklampsia bersifat kompleks dan belum diketahui secara pasti. Telah dikemukakan bahwa homosistein yang meningkat menghasilkan stress oksidatif dan kerusakan langsung pada endotel vaskular, perubahan ini berhubungan dengan preeklampsia. Saat ini masih belum jelas apakah konsentrasi tinggi homosistein yang beredar dalam darah dapat menyebabkan preeklamsia atau apakah ini hanya fenomena sekunder kemungkinan karena perubahan atau gangguan metabolisme.7,44

Homosistein yang meningkat menghasilkan stres oksidatif yang akan meningkatkan senyawa oksigen reaktif (ROS) dan radikal superoksida lainnya sehingga menurunkan biovailabilitas NO.7,17 Homosistein diduga meningkatkan kadar asimetrik dimetilarginin (ADMA) suatu inhibitor endogen enzim sintesa nitrit oksida (NOS), yang berperan dalam sintesa nitrit oksida (NO).6 Dengan dihambatnya kerja enzim tersebut maka sintesa NO (suatu faktor relaksan yang berguna untuk menjaga integritas pembuluh darah dan kontraktilitas) akan terganggu atau menurun.27,28

Nitrit Oksida (NO) mengatur aliran darah plasenta dan secara aktif berpartisipasi dalam invasi trofoblas dan perkembangan plasenta. Salah satu teori menunjukkan bahwa manifestasi klinis preeklampsia disebabkan oleh kegagalan pembuluh darah plasenta dan kerusakan endotel, termasuk sintesa nitrat oksida atau bioavailabilitas NO, yang berkontribusi terhadap peningkatan tekanan darah, resistensi pembuluh darah sistemik, dan kepekaan terhadap vasopressors.45

(55)

Nitrit Oksida awalnya digambarkan sebagai faktor relaksan yang diturunkan endothelium derived relaxant factor ( EDRF ) adalah molekul biologis aktif terkecil yang diproduksi oleh sel endotel dan memainkan peran penting dalam proses kehidupan dasar. Nitrit oksida adalah kunci pengatur elastisitas pembuluh darah dan tekanan darah, menghapuskan aktivitas beracun ion superoksida, menghambat adhesi dan aktivasi agregasi platelet, bertindak sebagai antikoagulan dan substansi antiaterogenik. Nitrit oksida berkontribusi pada vasodilatasi pembuluh darah dan penurunan resistensi pembuluh darah selama kehamilan normal. Nitrit oksida diproduksi dalam sel endotel utuh oleh sintesa endotel NO (eNOS) sebagai enzim dari L-arginine. Preeklampsia dikaitkan dengan gangguan uteroplasenta selama kehamilan dan kelainan pada jalur sintesa endotel nitrit oksida (eNOS). Namun, mekanisme yang terkait dengan perubahan pembentukan Nitrit oksida dalam kehamilan dengan komplikasi preeklampsia belum dipahami dengan baik, apakah kekurangan eNOS berperan dalam kejadian preeklampsia. Penelitian terhadap hewan menunjukkan bahwa hiperhomosisteinemia mempengaruhi dinding pembuluh darah dan menyebabkan perubahan pada endotel dan proliferasi otot polos. Hal ini mungkin menjadi penyebab perubahan dan lesi sel endotel pembuluh darah akibat fibrosis yang menghasilkan aktivasi trombogenesis, perubahan dalam sistem koagulasi dan aktivasi platelet meningkat dimana perubahan tersebut terjadi pada preeklampsia. Hiperhomosisteinemia juga berperan dan mempengaruhi endotel terhadap perkembangan plasenta pada preeklampsia.44

(56)

Dalam penelitian Marzenah (2012), menemukan peningkatan kadar serum homosistein dan dimethylarginine asimetris pada kehamilan preeklampsia mulai onset awal dan akhir dibandingkan dengan kehamilan nomal.44 Gangguan homosistein–ADMA-NO setidaknya berperan atas etiologi preeklampsia dan bisa dianggap sebagai penanda keparahan penyakit. Karena ADMA merupakan mediator disfungsi endotel dalam hiperhomosisteinemia.44 Menurut De Falco dkk (2000), dalam penelitiannya hiperhomosisteinemia selama kehamilan menyebabkan komplikasi kehamilan yang sangat serius.46 Seperti disebutkan sebelumnya, Hcy merangsang pembentukan thrombin pada endotel vaskular serta berperan dalam proses aterogenesis.47 Berdasarkan penelitian Arpita (2012), pada preeklampsia didapati peningkatan homosistein dibandingkan kehamilan normal (19,96 ± 6,43 μmol/L vs

13,45 ± 4,40 μmol/L) dan menyatakan cedera endotel berkontribusi pada patogenesis preeklampsia. Dimana endotel pembuluh darah wanita hamil mungkin lebih sensitif terhadap homosistein_.Oleh karena peningkatan tHcy dapat menyebabkan cedera endotel dan aktivasi berbagai faktor yang akhirnya menghasilkan preeklampsia.12,45

(57)

Gambar 5. Alur hubungan homosistein dengan preeklampsia.44 Genetic polymorphism Nutrition deficiencies MTHFR CBS MS

↓ Folat

↓ Vitamin B12

↓ Vitamin B6

Choline Betaine Dimethyl glicine Betaine methyl transferas Folate THF 5,10-methilen THF MTHFR 5-methyl THF Vit B12 MS Homocysteine Cysteine Vitamin B6 CBS Methionine High Concentration Homocysteine Oxidative stress Endotelial dysfunction HIpertension and proteinuria Preeclampsia Etiologic Factor Clinical Manisfestation Pathofisiology

(58)

2.6. Kerangka Teori

Variabel yang diteliti

Homosistein

Stress oksidatif

Disfungsi endotel

Hipertensi dan proteinuria

Preeklampsia ringan Preeklampsia berat

Eklampsia Sindroma HELLP

sistein metionin

Kelainan Genetik - MTHFR - CBS - MS Defisiensi nutrisi

- Folat

- Vitamin B12 - Vitamin B6

(59)

2.7. Kerangka Konsep

Variabel bebas Variabel tergantung

Keparahan Preeklampsia : -Preeklampsia ringan

-Preeklampsia berat -Eklampsia -Sindroma HELLP Kadar homosistein

(60)

BAB III

METODE PENELITIAN

3.1. Rancangan Penelitian

Penelitian ini merupakan suatu penelitian deskriptif.

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di bagian Obstetri dan Ginekologi RSUP H. Adam Malik dan RS Jejaring FK USU di Medan. Pemeriksaan kadar homosistein di Laboratorium Pramita Medan. Penelitian dilakukan mulai bulan Juni tahun 2014 sampai September 2014

3.3 Populasi dan Sampel Penelitian 3.3.1 Populasi

Populasi adalah wanita hamil dengan berbagai keparahan preeklampsia di kamar bersalin bagian Obstetri dan Ginekologi RSUP.H. Adam Malik dan RS Jejaring FK USU di Medan.

3.3.2. Sampel

Sampel adalah sebagian dari populasi

a. Besar Sampel

Besar sampel penelitian adalah 37 orang dari bulan Juni 2014 sampai September 2014.

b. Metode Pengambilan Sampel

(61)

Variabel penelitian :

• Variabel bebas : Homosistein

• Variabel tergantung : Preeklampsia ringan, Preeklampsia berat

Eklampsia, Sindroma HELLP

c. Kriteria lnklusi

1. Hamil tunggal

2. Bersedia ikut penelitian 3. Tidak hipertensi kronis

4. Tidak riwayat diabetes mellitus 5. Tidak penyakit ginjal

d. Kriteria Eksklusi

1. Sampel darah rusak

e. Alat yang Digunakan

1. Stetoskop

2. Tensimeter air raksa nova riester 3. Tabung reaksi.

4. Pemeriksaan kadar homosistein dilakukan secara assay di laboratorium Pramita.

f. Cara Kerja

Setiap wanita yang memenuhi kriteria inklusi diberikan penjelasan mengenai penelitian yang akan dilakukan. Bagi yang setuju untuk ikut penelitian, diminta untuk menandatangani surat pernyataan bersedia mengikuti penelitian. Pada semua pasien yang ikut penelitian dilakukan :

(62)

1. Anamnesis: nama, umur, alamat, paritas, hari pertama haid terakhir (HPHT), riwayat penyakit yang pernah diderita,

2. Pemeriksaan fisik: kesadaran, tekanan darah, nadi, nafas, edema, Pemeriksaan tekanan darah dilakukan dengan menggunakan tensimeter dan stetoskop pasien dalam posisi tidur miring kearah kiri, lengan yang akan diukur tekanan darahnya dibebaskan dari baju yang melingkari lengan atas. Cuff harus melingkari sekurang-kurangnya 80% dari lingkar lengan atas dan menutupi 2/3 lengan atas. Tentukan denyut nadi arteri brakialis pada fossa antekubiti, kemudian letakkan stetoskop diatasnya. Cuff dipompa sampai melewati 20-30 mmHg di atas hilangnya denyut arteri brakhialis dengan palpasi. Pompa dibuka perlahan untuk menurunkan air raksa dengan kecepatan 2-3 mmHg/detik. Tekanan sistolik ditentukan dengan terdengarnya suara pertama (Korotkoff l) dan tekanan diastolik ditentukan pada waktu hilangnya denyut arteri brakialis (Korotkoff V).

3. Pemeriksaan nadi dan nafas dengan menghitung frekuensi nadi dan nafas selama 1 menit.

4. Pemeriksaan darah rutin (haemoglobin, trombosit, leukosit), protein urin dilakukan di laboratorium klinik RSUP.H.Adam Malik dan RS Jejaring FK USU di Medan, pemeriksaan homosistein di laboratorium Pramita.

5. Pasien ditatalaksana sesuai dengan protap pelayanan yang berlaku di RSUP.H.Adam Malik dan RS Jejaring FK USU Medan.

(63)

g. Analisis Data

Data akan dianalisa secara deskriptif untuk melihat distribusi frekuensi berdasarkan karakteristik sampel. Kemudian dilakukan uji Anova untuk melihat perbedaan kadar homosistein berdasarkan keparahan preeklampsia, uji statistik dinyatakan bermakna bila nilai p <0,05 seluruh data akan disajikan dalam bentuk tabel.

h. Batasan Operasional

Pada penelitian ini digunakan batasan sebagai berikut : 1. Usia

Definisi : Usia dalam tahun berdasarkan tahun kelahiran Dikelompokkan menjadi :

< 20 tahun 20-35 tahun >35 tahun

Alat ukur : kalender dalam tahun Cara ukur : anamnesis

Skala Ukur : Nominal 2. Gravida

Definisi : seorang wanita yang sedang hamil yang dikelompokkan menjadi :

Primigravida : seorang wanita yang sedang hamil untuk pertama kali

(64)

Multigravida : seorang wanita yang sedang hamil lebih dari 1 kali sampai 5 kali.

Grandemultigravida : seorang wanita yang sedang hamil lebih dari 5 kali.

Alat ukur : riwayat persalinan Cara ukur : anamnesis

Skala Ukur : kategorik 3. Usia Kehamilan

Definisi : Usia kehamilan subyek penelitian pada saat dilakukan penelitian berdasarkan minggu.

Dikelompokkan menjadi : 32 – 34 minggu

34 – 36 minggu 36 – 38 minggu

Alat ukur : kalender dalam tahun Cara ukur : anamnesis

Skala Ukur : Nominal 4. Homosistein

Definisi : Kadar serum homosisten dalam darah µmol/L

Alat ukur : pemeriksan serum darah menggunakan teknik Immunoassay

Cara ukur : serum darah

(65)

5. Preeklampsia ringan

Definisi : kelainan yang timbul setelah kehamilan 20 minggu yang ditandai dengan peningkatan Tekanan darah dan proteinuria. Tekanan darah sistolik 140/160 mmHg dan tekanan darah diastolik 90-110mmHg, proteinuria minimal ≥2gr/L/24 jam atau dipstick≥1. Alat ukur : tensimeter, stetoskop, tabung reaksi

Cara ukur : tekanan darah, darah rutin dan proteinuria Skala Ukur : kategorik

6. Preeklampsia berat

Definisi : kelainan yang timbul setelah kehamilan 20 minggu yang ditandai dengan peningkatan tekanan darah dan proteinuria. Tekanan darah sistolik ≥160 mmHg dan tekanan darah diastolic ≥ 110 mmHg disertai dengan proteinuria ≥ 5 gram / 24 jam atau dipstick ≥ +3.

Alat ukur : tensimeter, stetoskop, tabung reaksi. Cara ukur : tekanan darah, darah rutin dan proteinuria Skala Ukur : kategorik

7. Eklampsia

Definisi : dijumpai tanda preeklampsia disertai riwayat kejang Alat ukur : tensimeter, stetoskop, tabung reaksi.

Cara ukur : anamnesis, tekanan darah, darah rutin dan proteinuria

(66)

8. Sindroma HELLP

Definisi : dijumpai tanda preeklampsia dengan peningkatan ALT, AST, LDH, Trombosit ≤ 150.000.

Alat ukur : tensimeter, stetoskop, tabung reaksi.

Cara ukur : tekanan darah, darah rutin dan proteinuria, faal hati dan faal ginjal

(67)

i. Alur Penelitian

Ibu Hamil dengan Preeklampsia

Kriteria Inklusi dan ekslusi

Subjek Penelitian

Pemeriksaan Kadar Homosistein

Analisa Data Informed consent

(68)

j. Etika penelitian

Semua subjek yang diikut sertakan pada penelitian ini memberikan persetujuan tertulis yang menyatakan kesediaannya untuk mengikuti penelitian yang disaksikan oleh suami dan peneliti, subjek penelitian diberikan penjelasan tentang maksud dan tujuan penelitian, semua subjek penelitian dirahasiakan identitasnya. Terhadap subjek penelitian tetap lebih diutamakan pelayanan dengan selalu mengindahkan tata cara etika yang berlaku

(69)

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

Dilakukan penelitian kadar homosistein dengan keparahan preeklampsia di RSUP H. Adam Malik dan RS jejaring FK USU di Medan dari bulan Juni 2014 sampai bulan September 2014 diperoleh 37 wanita hamil dengan keparahan preeklampsia.

4.1Karakteristik Subjek Penelitian

Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan kelompok usia, gravida dan umur kehamilan.

Karakteristik

Keparahan Preeklampsia

PE Ringan PE Berat Eklampsia Sindroma HELLP

n % n % n % n %

Kelompok Usia

< 20 thn 0 0.00 1 4.80 1 25.00 1 16.70 20 – 35 thn

 35 thn

6 100.00 16 4 76.20 19.00 2 1 50..00 25.00 2 3 33.30 50.00 Gravida

Primigravida 3 50.00 7 33.30 2 50.00 1 16.70 Multigravida 3 50.00 12 57.10 2 50.00 3 50.00 Grandemultigravida 0 0.00 2 9.50 0 0.00 2 33.30

Umur Kehamilan

30 - 32 minggu 0 0.00 0 0.00 2 50.00 0 0.00 32 - 34 minggu 0 0.00 6 28.60 0 0.00 1 16.70 34 - 36 minggu 0 0.00 4 19.00 1 25.00 5 83.30 36 - 38 minggu 3 50.00 5 23.80 1 25.00 0 0.00 38 - 40 minggu 3 50.00 6 28.60 0 0.00 0 0.00

Pada penelitian ini, karakteristik dikelompokkan berdasarkan usia ibu, gravida, dan umur kehamilan. Dengan hasil sebagian besar kasus preeklampsia ringan berusia 20-35 tahun (100%), preeklampsia berat

(1)

Gravida * Keparahan_preeklampsia Crosstabulation

Keparahan_preeklampsia

Total PE Ringan PE Berat Eklampsia

Sindroma HELLP

Gravida Primigravida Count 3 7 2 1 13

% within

Keparahan_preeklampsia

50,0% 33,3% 50,0% 16,7% 35,1%

Multigravida Count 3 12 2 3 20

% within

Keparahan_preeklampsia

50,0% 57,1% 50,0% 50,0% 54,1%

Grandemultigravida Count 0 2 0 2 4

% within

Keparahan_preeklampsia

,0% 9,5% ,0% 33,3% 10,8%

Total Count 6 21 4 6 37

% within

Keparahan_preeklampsia

(2)

Umur_Kehamilan * Keparahan_preeklampsia Crosstabulation Keparahan_preeklampsia

Total PE Ringan PE Berat Eklampsia

Sindroma HELLP

Umur_Kehamilan 30 - 32 minggu Count 0 0 2 0 2

% within

Keparahan_preeklampsia

,0% ,0% 50,0% ,0% 5,4%

32 - 34 minggu Count 0 6 0 1 7

% within

Keparahan_preeklampsia

,0% 28,6% ,0% 16,7% 18,9%

34 - 36 minggu Count 0 4 1 5 10

% within

Keparahan_preeklampsia

,0% 19,0% 25,0% 83,3% 27,0%

36 - 38 minggu Count 3 5 1 0 9

% within

Keparahan_preeklampsia

50,0% 23,8% 25,0% ,0% 24,3%

38 - 40 minggu Count 3 6 0 0 9

% within

Keparahan_preeklampsia

50,0% 28,6% ,0% ,0% 24,3%

Total Count 6 21 4 6 37

% within

Keparahan_preeklampsia

(3)

Explore

Keparahan_preeklampsia

Descriptives

Keparahan_preeklampsia Statistic Std, Error

Kadar_Homosistein PE Ringan Mean 5,0300 ,34948

95% Confidence Interval for Mean

Lower Bound 4,1316 Upper Bound 5,9284

5% Trimmed Mean 5,0517

Median 5,1750

Variance ,733

Std, Deviation ,85604

Minimum 3,73

Maximum 5,94

Range 2,21

Interquartile Range 1,57

Skewness -,585 ,845

Kurtosis -1,008 1,741

PE Berat Mean 8,1924 ,54387

95% Confidence Interval for Mean

Lower Bound 7,0579 Upper Bound 9,3269

5% Trimmed Mean 8,0753

Median 7,4400

Variance 6,212

Std, Deviation 2,49234

Minimum 5,21

(4)

Eklampsia Mean 12,1025 2,09711 95% Confidence Interval for

Mean

Lower Bound 5,4286 Upper Bound 18,7764

5% Trimmed Mean 12,2022

Median 13,0000

Variance 17,591

Std, Deviation 4,19422

Minimum 6,74

Maximum 15,67

Range 8,93

Interquartile Range 7,80

Skewness -,735 1,014

Kurtosis -1,825 2,619

Sindroma HELLP

Mean 17,6000 3,36899

95% Confidence Interval for Mean

Lower Bound 8,9397 Upper Bound 26,2603

5% Trimmed Mean 17,3478

Median 16,0000

Variance 68,101

Std, Deviation 8,25231

Minimum 8,62

Maximum 31,12

Range 22,50

Interquartile Range 14,25

Skewness ,844 ,845

(5)

Tests of Normality Keparahan_preeklam

psia

Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk Statistic df Sig, Statistic df Sig, Kadar_Homosistein PE Ringan ,196 6 ,200* ,939 6 ,651

PE Berat ,191 21 ,045 ,917 21 ,074

Eklampsia ,270 4 , ,894 4 ,402

Sindroma HELLP ,168 6 ,200* ,949 6 ,729 a, Lilliefors Significance Correction

*, This is a lower bound of the true significance,

One Way

ANOVA Kadar_Homosistein

Sum of Squares df Mean Square F Sig,

Between Groups 575,940 3 191,980 12,156 ,000

Within Groups 521,177 33 15,793

(6)

Post Hoc Tests

Multiple Comparisons Kadar_Homosistein

LSD (I)

Keparahan_preeklam psia

(J)

Keparahan_preekl ampsia

Mean Difference

(I-J) Std, Error Sig,

95% Confidence Interval

Lower Bound Upper Bound

PE Ringan PE Berat -3,16238 1,83964 ,095 -6,9052 ,5804

Eklampsia -7,07250* 2,56525 ,009 -12,2915 -1,8535 Sindroma HELLP -12,57000* 2,29443 ,000 -17,2381 -7,9019

PE Berat PE Ringan 3,16238 1,83964 ,095 -,5804 6,9052

Eklampsia -3,91012 2,16803 ,080 -8,3210 ,5008 Sindroma HELLP -9,40762* 1,83964 ,000 -13,1504 -5,6648 Eklampsia PE Ringan 7,07250* 2,56525 ,009 1,8535 12,2915

PE Berat 3,91012 2,16803 ,080 -,5008 8,3210

Sindroma HELLP -5,49750* 2,56525 ,040 -10,7165 -,2785 Sindroma HELLP PE Ringan 12,57000* 2,29443 ,000 7,9019 17,2381 PE Berat 9,40762* 1,83964 ,000 5,6648 13,1504 Eklampsia 5,49750* 2,56525 ,040 ,2785 10,7165 *, The mean difference is significant at the 0,05 level,

Kadar Homosistein Dengan Keparahan Preeklampsia Di RSUP.H.Adam Malik Dan RS Jejaring FK USU Medan