Evaluasi cara penentuan beyond use date [masa edar] sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X - USD Repository
EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR)
SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN PARASETAMOL DAN
FENOBARBITAL DARI RUMAH SAKIT X
SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm)
Program Studi Farmasi Oleh:
Cin Frengky Cuwondo NIM : 048114151
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2008
EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR)
SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN PARASETAMOL DAN
FENOBARBITAL DARI RUMAH SAKIT X
SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm)
Program Studi Farmasi Oleh:
Cin Frengky Cuwondo NIM : 048114151
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2008
Hal yang benar-benar diyakini, akan selalu terjadi dan
keyakinan akan suatu hal akan membuat nya benar-benar terjadi
(Frank L lyod Wright)
Kupersembahkan karya ini untuk Papa dan mamaku tercinta, atas kasih sayang, doa dan dukungan yang terus menyertaiku.
Kakak dan Abangku yang terbaik dan selalu mendukungku
adik-adikku terkasih Teman-teman dan Almamaterku
LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN
PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Yang bertanda tangan di bawah ini, saya mahasiswa Universitas Sanata Dharma : Nama : Cin Frengky Cuwondo Nomor Mahasiswa : 048114151
Demi pengembangan ilmu pengetahuan, saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma karya ilmiah saya yang berjudul :
EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR) SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN PARASETAMOL DAN FENOBARBITAL DARI RUMAH SAKIT X
beserta perangkat yang diperlukan (bila ada). Dengan demikian saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma hak untuk menyimpan, mengalihkan dalam bentuk media lain, mengelolanya di Internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu meminta ijin dari saya maupaun memberikan roya lty kepada saya selamA tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis.
Demikian pernyatan ini yang saya buat dengan sebenarnya. Dibuat di Yogyakarta Pada tanggal : 28 Maret 2008 Yang menyatakan (Cin Frengky Cuwondo)
PRAKATA
Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala anugerah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi dengan judul “Evaluasi Cara Penentuan Beyond Use Date (Masa Edar) Sediaan Racikan Pulveres Campuran Parasetamol dan Fenobarbital dari Rumah Sakit X”. Skripsi ini dibuat untuk memenuhi salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S.Farm) pada Program Studi Farmasi di Universitas Sanata Dharma.
Penulisan skripsi ini tidak mungkin terwujud tanpa adanya bimbingan, bantuan dan dukungan dari berbagai pihak, maka pada kesempatan ini, penulis mengucapkan terima kasih kepada:
1. Rita Suhadi, M.Si., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma dan ketua penelitian patient safety, terima kasih atas segala dukungannya.
2. Christine Patramurti, M.Si., Apt., selaku Kaprodi Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma dan sebagai dosen pembimbing yang telah banyak meluangkan waktu, tenaga dan atas segala masukan serta sarannya dalam penyusunan skripsi ini.
3. Agatha Budi Susiana, M.Si., Apt., selaku dosen penguji yang telah berkenan menguji dan memberikan masukan.
4. Lucia Wiwid Wijayanti, M.Si., selaku dosen penguji yang telah berkenan menguji dan memberikan masukan dan saran.
5. C.M. Ratna Rini Nastiti, S.Si., Apt yang telah membantu dalam mendapatkan literatur untuk metodologi penelitian.
6. Yunita Linawati, S.Si, Apt., yang telah memberikan masukan, dukungan dan sarannya.
7. Segenap dosen di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma, terima kasih atas bantuannya selama ini.
8. Segenap karyawan dan laboran Laboratorium Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma yang telah banyak membantu dan menemani dalam penelitian skripsi ini.
9. Orang tua dan adik-adikku, atas segala dukungan dan doa yang selalu menyertaiku.
10. Kakak dan Abang-abangku tercinta yang sudah mendukungku dalam segala hal dari kuliah sampai selesainya skripsi ini.
11. Buat Wee Selvy yang selalu memberikan semangat dan selalu mendukungku sampai selesainya skripsi ini.
12. Lidia Kristalia, Ryan, Novi, Tika dan Ismiyati, atas kerjasama, lembur bersama, canda tawa dan keluh kesah selama di laboratorium dan penyusunan skripsi ini.
13. Brian, Tintus, Andrew dan semua teman-teman angkatan 2004, terima kasih atas segala semangat, persahabatan dan kebersamaan kita yang indah.
14. Stev, Sevri, Leo, Willy, dan teman-teman KKN kelompok 16, atas kekompakan dan kebersamaannya.
15. Semua pihak yang telah banyak membantu penyusunan skripsi ini.
Atas segala bantuan yang telah diberikan selama ini, penulis mengucapkan banyak terima kasih. Penulis juga menyadari sepenuhnya penulisan skripsi ini tidak terlepas dari keterbatasan dan kekurangan penulis. Oleh karena itu, diharapkan kritik dan saran yang membangun demi penyempurnaan skripsi ini. Besar harapan penulis bahwa skripsi ini dapat bermanfaat bagi perbendaharaan dan perkembangan ilmu pengetahuan.
Penulis
PERNYATAAN KEASLIAN KARYA
Saya menyatakan dengan sesungguhnya bahwa skripsi yang saya tulis ini tidak memuat karya atau bagian karya orang lain, kecuali yang telah disebutkan dalam kutipan dan daftar pustaka, sebagaimana layaknya karya ilmiah.
Yogyakarta, 21 Februari 2008 Penulis,
Cin Frengky Cuwondo
INTISARI
Berdasarkan AMA (American Medical Association) dan USP (795), untuk semua produk obat yang diracik ulang harus mencantumkan beyond use date (masa edar). Selama ini pencantuman beyond use date (masa edar) di rumah sakit X adalah dengan pencantuman expired date sediaan tabletnya secara langsung tanpa didukung oleh data stabilitas. Oleh karena itu, perlu dilakukan uji stabilitas langsung untuk evaluasi cara penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X.
Penelitian ini menggunakan metode uji stabilitas dipercepat yang dilakukan dengan pema nasan sampel racikan pulveres selama 7 hari pada 3
o o o o
peringkat suhu yaitu 40
C, 50 C dan 60 C ± 2
C. Dengan menggunakan persamaan Arrhenius dapat diketahui energi aktivasi, kecepatan degradasi pada suhu kamar (25 C), dan waktu kadaluarsa (t ) dari parasetamol dan fenobarbital.
90 °
Hasil penelitian menunjukkan waktu kadaluarsa (t
90 ) dari parasetamol
adalah 12 hari dan waktu kadalua rsa (t
90 ) fenobarbital tidak bisa ditentukan
sehingga beyond use date (masa edar) racikan pulveres rumah sakit X tidak bisa ditentukan. Berdasarkan ketentuan USP (795), beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X hanya boleh selama 6 bulan. Disimpulkan bahwa penggunaan expired date secara langsung untuk penentuan beyond use date (masa edar) di rumah sakit X adalah kurang tepat. Kata kunci : Beyond use date, waktu kadaluarsa, uji stabilitas dipercepat, sediaan racikan pulveres, parasetamol, fenobarbital.
ABSTRACT
According to AMA (American Medical Association) and USP(795), for removing drug product into different container or for repackaging, its recommended to place label for beyond use date on the new package. So far, X hospital place beyond use date on the new package powder combination label exactly the same as the original expired date of tablet dosage from the manufacture without doing appropriate research. Therefore, the new powder combination needs direct stability testing to evaluate the determination of beyond use date of powder combination of paracetamol and phenobarbital take from X hospital.
This study uses accelerated stability testing method by heating the
o o
powder combination for 7 days in 3 levels of temperature there are 40
C, 50
C,
o o
dan 60 C ± 2
C. Activation energy, rate of degradation at room temperature
o
(25
C) and shelf life (t 90 ) can be determined by implementing Arrhenius equation.
The result shows that shelf life (t
90 ) of paracetamol is 12 days and the
shelf life (t
90 ) of phenobarbital can`t determined. Thus, beyond use date of powder
combination from X hospital can`t determined. Based on USP (795), the beyond use date of powder combination paracetamol and pehobarbital from X hospital is valid only for 6 months. As the conclusion the use of expired date to label the new package as beyond use date in X hospital is inappropriate.
Keywords : Beyond use date, expired date, accelerated stability testing, powder compounding, paracetamol, phenobarbital.
DAFTAR ISI
Halaman HALAMAN JUDUL .................................................................................. .. ii
HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ............................................ iii HALAMAN PENGESAHAN ....................................................................... iv
HALAMAN PERSEMBAHAN .................................................................... v PRAKATA..................................................................................................... vi PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ........................................................ ix
INTISARI....................................................................................................... x
ABSTRACT ..................................................................................................... xi
DAFTAR ISI.................................................................................................. xii DAFTAR TABEL.......................................................................................... xvi DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... xviii
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................. xx
BAB I PENGANTAR ................................................................................... 1 A. Latar Belakang ...................................................................................... 1
1. Rumusan masalah ........................................................................ 3
2. Keaslian penelitian....................................................................... 3
3. Manfaat penelitian........................................................................ 3
B. Tujuan ................................................................................................... 4
BAB II PENELAAHAN PUSTAKA ........................................................... 5 A. Sediaan Serbuk dan Pulveres ................................................................ 5 B. Parasetamol .......................................................................................... 6
C. Fenobarbital.......................................................................................... 8
D. Stabilitas dan Masa Edar Sediaan ……………. ................................... 10
E. Stabilitas Sediaan Padat……… ............................................................ 11
F. Teori Status Transisi ............................................................................. 12
G. Beyond Use Date ................................................................................... 13
H. Penentuan Beyond Use Date................................................................. 14
1. Berdasarkan sumber literatur yang cocok ....................................... 14
2. Tes langsung ................................................................................... 14
3. Berdasarkan ketentuan USP (795) .................................................. 15
I. Uji Stabilitas.......................................................................................... 16
1. Uji stabilitas waktu lama ................................................................ 16
2. Uji stabilitas dipercepat................................................................... 17 J. Uji Stabilitas Dipercepat ....................................................................... 17 K. Orde Reaksi Kimia................................................................................ 19 L. Pengaruh Temperatur Terhadap Laju Reaksi........................................ 20 M. Analisis Kestabilan Yang Dipercepat ................................................... 21 N. Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT).......................................... 22 O. Keterangan Empiris ............................................................................... 24
BAB III METODOLOGI PENELITIAN .................................................... 25 A. Jenis dan Rancangan Penelitian............................................................ 25 B. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional....................................... 25
1. Variabel terkendali ....................................................................... 25
2. Variabel tidak terkendali .............................................................. 25
3. Definisi operasional ..................................................................... 25
C. Bahan atau Materi Penelitian ................................................................ 26
D. Alat-alat Penelitian................................................................................ 26
E. Tata Cara Penelitian............................................................................... 26
1. Pembuatan fase gerak................................................................... 26
2. Pembuatan larutan baku parasetamol dan natrium fenobarbital.. 27
3. Pengambilan sampel racikan pulveres ......................................... 28
4. Uji stabilitas kimia ....................................................................... 28
F. Analisis Data......................................................................................... 30
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ...................................................... 31 A. Optimasi Penetapan Kadar Parasetamol dan Fenobarbital Dengan menggunakan Metode KCKT.............................................................. 31
1. Sistem KCKT.................................................................................. 31
2. Kurva baku parasetamol.................................................................. 33
3. Kurva baku fenobarbital.................................................................. 36
B. Penentuan Masa Edar Sediaan Racikan Pulveres ................................. 38
1. Pemilihan sampel racikan pulveres................................................. 38
2. Preparasi sampel ............................................................................. 39
3. Penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres dengan menggunakan 3 peringkat suhu.......................................... 39
4. Penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres
dengan menggunakan 1 peringkat suhu.......................................... 52
5. Penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres dengan menggunakan 25 % sisa expired date sediaan tabletnya..... 55
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN ....................................................... 57 A. Kesimpulan ........................................................................................... 57 B. Saran...................................................................................................... 57 C. Keterbatasan......................................................................................... 58 DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 59 LAMPIRAN ................................................................................................... 61 BIOGRAFI PENULIS ................................................................................... 112
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel I. Kondisi dan periode waktu penyimpanan untuk uji stabilitas jangka lama dan dipercepat berdasarkan ICH (International
Conference on Harmonization ) ................................................... 18
Tabel II. Persamaan reaksi, waktu-paruh, dan shself life masing- masing orde reaksi.................................................................................... 20 Tabel III. Hasil pengukuran AUC masing- masing seri kurva baku parasetamol................................................................................... 35 Tabel IV. Hasil pengukuran AUC masing- masing seri kurva baku fenobarbital.................................................................................. 37 Tabel V. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan
o
pulveres pada suhu 40 C selama 7 hari........................................ 42 Tabel VI. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan
o
pulveres pada suhu 50 C selama 7 hari........................................ 42 Tabel VII. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan
o
pulveres pada suhu 60 C selama 7 hari........................................ 43 Tabel VIII. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan
o
pulveres pada suhu 40 C selama 7 hari........................................ 45 Tabel IX. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan
o
pulveres pada suhu 50 C selama 7 hari........................................ 45 Tabel X. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan
o
pulveres pada suhu 60 C selama 7 hari....................................... 45 Tabel XI. Hasil perhitungan regresi linier dari parasetamol masing-
o o o
masing orde reaksi pada suhu 40
C, 50 C dan 60 C selama 7 hari................................................................................ 47 Tabel XII. Hasil perhitungan regresi linier dari fenobarbital masing-
o o o
masing orde reaksi pada suhu 40
C, 50 C dan 60 C selama 7 hari ............................................................................... 47 Tabel XIII. Kecepatan degradasi parasetamol pada berbagai suhu percobaan............................................................................ 49
- 3
Tabel XIV. Hasil perhitungan 1/T(10 ) dan log k parasetamol.................... 49 Tabel XV. Hasil regresi linear hubungan antara 1/T dan log k parasetamol................................................................................. 49 Tabel XVI. Kecepatan degradasi fenobarbital pada berbagai suhu percobaan.................................................................................... 51 Tabel XVII. Kadar parasetamol dan fenobarbital sampel racikan pulveres
o
terhadap kadar awal selama 7 hari pada suhu 40
C.................. 53
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 1. Struktur parasetamol................................................................. 6 Gambar 2. Struktur fenobarbital ................................................................. 8 Gambar 3. Kinetika dekomposisi dari sediaan padat .................................. 12 Gambar 4. Teori status transisi ................................................................... 13 Gambar 5. Penguraian obat dalam larutan air pada temperatur yang dinaikkan................................................................................... 22 Gambar 6. Plot Arrhenius............................................................................ 22 Gambar 7. Kromatogram senyawa baku parasetamol................................. 35 Gambar 8. Kromatogram senyawa baku fenobarbital................................. 37 Gambar 9. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres setelah
o
pemanasan selama 7 hari pada suhu 40
C................................. 41 Gambar 10. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres setelah
o
pemanasan selama 7 hari pada suhu 50
C................................. 41 Gambar 11. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres setelah
o
pemanasan selama 7 hari pada suhu 60
C................................. 42 Gambar 12. Grafik kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres selama 7 hari pada masing- masing peringkat suhu................... 43 Gambar 13. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres setelah
o
pemanasan selama7 hari pada suhu 40
C.................................. 44 Gambar 14. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres setelah
o
pemanasan selama7 hari pada suhu 50
C.................................. 44
Gambar 15. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres setelah
o
pemanasan selama7 hari pada suhu 60
C.................................. 44 Gambar 16. Grafik kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres selama 7 hari pada masing- masing peringkat suhu.................... 46
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman Lampiran 1. Sertifikat analisis parasetamol............................................... 61 Lampiran 2. Sertifikat analisis fenobarbital.............................................. 62 Lampiran 3. Data penimbangan bahan baku.............................................. 63 Lampiran 4. Kromatogram baku parasetamol............................................ 64 Lampiran 5. Kromatogram baku natrium fenobarbital.............................. 69 Lampiran 6. Perhitungan kadar larutan baku parasetamol......................... 74 Lampiran 7. Perhitungan kadar larutan baku fenobarbital......................... 76 Lampiran 8. Perhitungan pemilihan sampel racikan pulveres................... 77 Lampiran 9. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres............. 78 Lampiran 10. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres............ 82 Lampiran 11. Hasil uji stabilitas sampel racikan pulveres dengan menggunakan 3 peringkat suhu........................................... 86 Lampiran 12. Hasil uji stabilitas sampel racikan pulveres dengan menggunakan 1 peringkat suhu........................................... 89 Lampiran 13. Hasil uji One Way Annova.................................................... 91 Lampiran 14. Hasil pengukuran AUC parasetamol sampel racikan pulveres pada masing- masing peringkat suhu.................................... 96 Lampiran 15. Hasil pengukuran AUC fenobarbital sampel racikan pulveres pada masing- masing peringkat suhu.................................... 104
BAB I PENGANTAR A. Latar Belakang Sediaan racikan pulveres (serbuk terbagi) masih digunakan secara luas di
apotik-apotik maupun rumah sakit di Indonesia. Pembuatan sediaan racikan pulveres ini pada dasarnya mempunyai tujuan dan kegunaan untuk memberikan kemudahan dan kenyamanan kepada pasien terutama pasien anak-anak. Pasien anak pada umumnya mengalami kesulitan untuk menerima obat dalam bentuk sediaan padat (misalnya tablet), oleh karena itu biasanya dilakukan peracikan ulang dari bentuk sediaan padat tersebut menjadi bentuk sediaan pulveres (serbuk terbagi).
Berdasarkan Anonim (2001) dan Anonim (2005), untuk produk hasil pembuatan dari pabrik harus mencantumkan expired date sedangkan untuk semua produk obat yang diracik ulang harus mencantumkan beyond use date pada kemasan dan biasanya lebih singkat dari produk awalnya. Tujuan dari pencantuman beyond use date pada kemasan racikan ulang adalah untuk memberikan batasan waktu dimana sediaan racikan tersebut seharusnya sudah tidak boleh digunakan lagi.
Sediaan racikan pulveres juga digunakan oleh rumah sakit X dan salah satu sediaan racikan pulveres yang digunakan adalah sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital. Sediaan racikan pulveres ini dibuat dengan cara penggerusan dari bentuk sediaan tabletnya dan dibuat dalam jumlah yang banyak dalam sekali pembuatan. Adanya perubahan bentuk sediaan tablet menjadi pulveres (serbuk terbagi) dan wadah kemasan dapat menyebabkan perubahan stabilitas dari obat tersebut sehingga perlu dilakukan uji stabilitas sediaan racikan pulveres tersebut sebagai jaminan mutu dan keamanan. Salah satu cara untuk menjamin mutu dan keamanannya yaitu dengan pencantuman masa edar pada kemasan sediaan racikan pulveres.
Selama ini pencantuman beyond use date (masa edar) dari sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital di rumah sakit X adalah dengan pencantuman secara langsung expired date tablet parasetamol atau tablet fenobarbital yang memiliki expired date lebih singkat tanpa didukung oleh data stabilitas. Oleh karena itu diperlukan uji stabilitas langsung untuk mengevaluasi cara penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X.
Sediaan racikan pulveres yang diuji stabilitasnya adalah racikan pulveres dari rumah sakit X yang berisi parasetamol dan fenobarbital dengan dosis 1/3 tablet parasetamol (Indofarma, (500 mg)) dan 15 mg fenobarbital (Kimia Farma, (30 mg)). Penentuan beyond use date (masa edar) dari sediaan racikan pulveres ini dilakukan dengan menggunakan metode uji stabilitas dipercepat dengan penyimpanan selama 7 hari.
1. Perumusan masalah
Apakah cara penentuan beyond use date (masa edar) dari sediaan racikan pulveres campuran obat parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X sudah tepat?
2. Keaslian penelitian
Sejauh pengetahuan penulis, penelitian mengenai evaluasi cara penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital hasil racikan rumah sakit X dengan metode uji stabilitas dipercepat belum pernah dilakukan.
3. Manfaat Penelitian
a. Manfaat teoritis. Penelitian ini dapat digunakan sebagai informasi tambahan tentang cara penentuan beyond use date (masa edar) dari sediaan racikan pulveres.
b. Manfaat metodologis. Penelitian ini dapat digunakan sebagai metode untuk penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres.
c. Manfaat praktis. Penelitian ini dapat digunakan untuk mengetahui stabilitas kimia sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X selama satu bulan.
B. Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi cara penentuan
beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan
fenobarbital yang ditetapkan oleh rumah sakit X.BAB II PENELAAHAN PUSTAKA A. Sediaan Serbuk dan Pulveres Sediaan serbuk adalah campuran kering bahan obat atau zat kimia yang
dihaluskan, ditujukan untuk pemakaian oral atau untuk pemakaian luar. Serbuk yang terbagi adalah serbuk bertakaran tunggal, yang umumnya diisikan ke dalam kapsul terlipat terbuat dari kertas, kertas malam atau dalam material lainnya yang cocok (Anonim, 1995).
Komponen dari campuran serbuk harus memiliki tingkat penghalusan yang sama dan terbagi rata. Penyimpanan dari serbuk harus sangat hati- hati dan terlindung cahaya (Voigt, 1995).
Serbuk yang dibagi tanpa penimbangan untuk menjamin pembagian yang sama maka pembagian dilakukan paling banyak hanya 20 bungkus. Apabila lebih dari 20 bungkus, maka serbuk dibagi dalam beberapa bagian. Dengan cara penimbangan dan tiap bagian dibagi paling banyak menjadi 20 bungkus.
Penyimpangan berat masing- masing serbuk terhadap ya ng lain adalah paling besar 10% (Anief, 2003).
B. Parasetamol
N H C C H O 3 O H Gambar 1. Struktur parasetamolNama kimia : 4’- Hidroksiasetanilida (C
8 H
9 NO 2)
BM : 151,16 Sinonim : parasetanolum, asetaminofen, p-asetanilid, dan p- asetamidofenol (Connors, Arnedon, Stella, 1986).
Tablet parasetamol mengandung parasetamol tidak kurang dari 90,0 % dan tidak lebih dari 110,0 % dari jumlah yang tertera pada etiket. Pemerian serbuk hablur, putih, tidak berbau, dan rasa sedikit pahit (Anonim, 1995).
Acetaminophen (Amerika Serikat) atau parasetamol (United Kingdom), adalah analgesik dan antipiretik yang popular dan digunakan untuk melegakan sakit kepala, pegal-pegal dan sakit ringan, dan demam. Parasetamol digunakan dalam kebanyakan obat analgesik dan flu. Asetaminophen merupakan metabolit utama dari fenasetin. Parasetamol sebagai analgesik bekerja dengan cara penghambatan pada sintesis prostaglandin dalam sistem saraf pusat dan sebagai antipiretik dengan cara penghambatan pada pusat pengaturan panas di hipotalamus yang menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan aliran darah peripheral (Anonim, 2005(a)).
1. Fisik
Putih kristal, tidak berbau atau serbuk kristal dengan rasa pahit. Titik
o o o
lebur 169 C-172
C. Kelarutan: 1 gram larut dalam 70 ml air pada suhu 25
C, 20 ml air mendidih, 7 ml alkohol, 13 ml aseton, 50 ml kloroform, 40 ml glicerin dan 9 ml propilen glikol. Parasetamol larut dalam metanol dan dalam larutan alkali hidroksida tetapi tidak larut dalam benzena dan eter. Solutio saturasi mempunyai pH kira-kira 6 dan pKa = 9,51. Parasetamol mempunyai serapan maksimum di daerah ultraviolet. Serapan jenis parasetamol dalam etanol pada 250,0 nm (Connors dkk, 1986).
2. Stabilitas
Parasetamol sangat stabil dalam larutan air dengan stabilitas maksimal pada pH antara 5 sampai 7 (Connors dkk, 1986). Preparasi dari parasetamol seharusnya disimpan pada suhu di bawah 40
C, lebih cocok pada suhu 15 – 30 C
° ° (Anonim, 2005(a)).
3. Kinetika obat
Jalur utama degradasi yang berkontribusi pada ketidakstabilan parasetamol adalah hidrolisis yang menghasilkan p-aminofenol dan asam asetat (Connors dkk, 1986).
NHCOCH NH
3 2
- H O CH COOH 2 3<
- OH OH
(1) parasetamol air p-aminofenol asam asetat
4. Metode stabilisasi
Dalam preparasi liquid, pH seharusnya disesuaikan kira-kira pada pH 6 untuk stabilitas maksimum. Kombinasi dengan aspirin dan kodein fosfat, moisture, dan alkali stearat harus dihindari (Connors dkk, 1986).
C. Fenobarbital
O O N H C H 2 5 O N H
Gambar 2. Struktur febobarbital
Nama kimia : asam 5-etil-5 fenilbarbiturat (C
12 H
12 N
2 O 3 )
BM : 232,24 Sinonim : phenobarbitone, phenylethylbarituriacid, phenylethyl malonylurea, phenemalum, fenobarbital, phenobarbitalum (Connors dkk, 1986).
Tablet fenobarbital mengandung fenobarbital tidak kurang dari 90,0 % dan tidak lebih dari 110,0 % dari jumlah yang tertera pada etiket (Anonim, 1995).
Fenobarbital adalah barbiturat ansiolitik, konvulsant, hipnotik dan sedatif. Fenobarbital digunakan sebagai sedasi rutin atau anxietas. Fenobarbital adalah anti konvulsant derivat barbiturat. Fenobarbital bekerja dengan menekan kortex sensori, menurunkan aktivitas motor, meninggikan fungsi cerebellar, dan menyebabkan kantuk, sedasi dan hipnotik. Onset dari fenobarbital adalah 30 menit dan durasi 5 sampai 6 jam untuk oral (Anonim, 2005(a)).
1. Fisik
Pemerian hablur kecil atau serbuk hablur putih berkilat, tidak berbau,
o
tidak berasa dan dapat menjadi polimorfisma (Anonim, 1995). Titik lebur 174
C-
o o
178
C. pKa = 7,6 pada suhu 25
C. Kelarutan : 1 gram larut dalam 1000 ml air, 10 ml alkohol, 40 ml kloroform dan 15 ml eter. Garam sodium bersifat higroskopis dan sangat larut dalam air, mudah larut dalam propilena glikol dan larut dalam metanol. Obat tidak berbau dan terasa pahit serta bersifat higroskopis (Connors dkk, 1986).
2. Stabilitas
Fenobarbital stabil terhadap udara tetapi relatif tidak stabil terhadap hidrolisis. Dari profil pH-kecepatan reaksi menunjukkan spesifik hidrolisis katalis basa antara unionik dan spesies monoionik dari barbiturat menjadi diamida dan ureida. Larutan solutio dari garam fenobarbital pada umumnya tidak stabil. Obat lebih stabil dalam polyethylena glycol atau propilena glycol (Connors dkk, 1986).
3. Kinetika obat
Seperti kebanyakan barbiturat, fenobarbital dalam larutan akan dirusak oleh ion hidroksil yang menyebabkan kerusakan pada cincin. fenobarbital union akan dipotong pada posisi 1,2 yang menjadi diamida atau pada posisi 1,6 yang menghasilkan ureida. Fenobarbital ionik hanya dipotong pada posisi 1,6 menghasilkan ureida (Connors dkk, 1986).
D. Stabilitas dan Masa Edar Sedíaan
Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas yang ditetapkan dan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat produk dibuat (Anonim,1995). Pengujian stabilitas pada sediaan merupakan faktor penting untuk mengetahui sifat stabilitas dari sediaan dan untuk menentukan kondisi penyimpanan yang cocok serta tanggal kadaluarsa (Anonim, 2001(a)).
Pengujian terhadap stabilitas sediaan meliputi : uji organoleptis, kimia- fisika, kimiawi dan mikrobiologi. Tujuan dari uji stabilitas adalah untuk memastikan kualitas, keamanan dan efikasi dari produk obat sampai pada waktu kadaluarsa (Carstensen dan Rhodes, 2000). Bentuk sediaan obat yang diubah (seperti disolusi, pulveres, dan penambahan material lain) atau ketika tempat penyimpanan diubah maka stabilitas dari obat juga akan terpengaruh (Connors dkk, 1986).
Hal-hal yang harus diperhatikan dalam uji stabilitas, antara lain :
1. Jumlah contoh dan jadwal pengujian berdasarkan kriteria statistik tiap sifat yang diuji untuk menjamin kebenaran perkiraan stabilitas.
2. Kondisi penyimpanan.
3. Metode pengujian yang spesifik, bermakna dan dapat diandalkan.
4. Pengujian produk dalam kemasan yang sama dengan kemasan yang dipasarkan.
5. Pada obat jadi untuk rekonstitusi, pengujian stabilitas dilakukan sebelum dan sesudah rekonstitusi (Anonim, 2001(b)).
Faktor yang menyebabkan ketidakstabilan sediaan obat dapat dikelompokkan menjadi dua. Pertama adalah labilitas bahan obat dan bahan pembantunya sendiri yang dihasilkan oleh bangun kimiawi dan kimia fisikanya. Kedua adalah faktor luar seperti suhu, kelembapan udara dan cahaya yang dapat menginduksi atau mempercepat jalanya reaksi. Hal penting lainnya adalah kemasan, khususnya jika digunakan wadah yang terbuat dari bahan sintetis (Voigt, 1995).
Masa edar didefinisikan sebagai periode waktu yang ditetapkan pada tingkat konfidensi 95% bahwa dalam periode waktu tersebut produk tetap mengandung zat aktif tidak kurang dari batas spesifikasi (Anonim, 2001(b)). Untuk sediaan obat yang dibuat pada skala industri, penyimpanan yang dilakukan dalam waktu lama, dibatasi dengan jangka waktu daya tahan selama 5 tahun.
Dalam kasus-kasus tertentu bahkan hanya 3 tahun. Sediaan obat yang dibuat melalui peracikan dan segera diberikan kepada pasien, harus memiliki stabilitas paling tidak beberapa bulan. Akan tetapi untuk preparatif semacam itu umumnya dilakukan pembatasan waktu penyimpanannya (Voigt, 1995).
E. Stabilitas Sediaan Padat Degradasi dari sediaan padat dapat terjadi dengan adanya pelarut.
Sumber pelarut kemungkinan dapat berasal dari : 1. Solvat atau hidrat yang terbebas karena waktu dan suhu yang tidak stabil.
2. Lelehan dari obat atau bahan tambahan dalam formulasi yang mempunyai titik lebur yang lebih rendah.
3. Sisa lembab atau pelarut dari granulasi basah.
4. Lembab yang terabsorbsi oleh bahan tambahan dari udara seperti tepung, laktosa atau mikrokristalin selulosa (Connors dkk, 1986).
Dekomposisi kimia dari obat sediaan padat dapat dibedakan menjadi 4 kategori yaitu solvolisis, oksidasi, fotolisis dan pirolisis. Degradasi dari sediaan padat mempunyai bentuk kurva sigmoid (gambar 3) dengan lag fase yang kemudian dilanjutkan pada fase akselerasi dan deakselerasi (Connors dkk, 1986).
Gambar 3. Kinetika dari dekomposisi sediaan padat (Connors dkk, 1986)
F. Teori Status Transisi
Suatu reaksi dari reaktan menjadi produk akan melewati suatu tahap dimana energi lebih tinggi dari awalnya sehingga akan mencegah pembentukan produk secara tiba-tiba atau yang disebut energi aktivasi. Kecepatan reaksi dari produk membentuk reaktan berdasarkan 2 asumsi yaitu:
1. Reaktan yang membentuk produk harus lewat status transisi yang mempunyai energi yang lebih besar dari status awal/akhir (gambar 4).
2. Kecepatan reaksi berbanding lurus dengan kadar molekul di status transisi (Connors dkk, 1986).
Gambar 4. Teori status transisi (Connors dkk, 1986)
G. Beyond Use Date
Definisi dari beyond use date berdasarkan USP adalah tangga l dimana sediaan racikan tersebut seharusnya tidak digunakan lagi dan ditentukan dari waktu dimana sediaan tersebut dibuat, karena ditujukan untuk penyaluran segera atau masa penyimpanan yang singkat. Berdasarkan USP (795), label pada wadah dan kemasan sediaan racikan ulang harus mencantumkan beyond use date. mungkin ditentukan dengan kriteria yang berbeda dari expired
Beyond use date
pada produk obat pabrik. Good pharmacy practice mengharuskan
date pencantuman beyond use date pada semua preparasi campuran (Kupiec, 2003).
H. Penentuan Beyond Use Date
Berdasarkan USP, ada beberapa cara untuk menentukan beyond use
date , yaitu: sumber literatur yang cocok, tes langsung, dan berdasarkan ketentuan
(Kupiec, 2003). USP (795)1. Sumber literatur yang cocok
menunjukkan bahwa apoteker dapat menggunakan publikasi untuk
USP
mendapatkan informasi mengenai stabilitas, kompatibilitas dan degradasi dari formulasi obat. Ketika menentukan beyond use date apoteker seharusnya menggunakan dokumentasi dan literatur obat yang spesifik (Kupiec, 2003).
Prediksi beyond use date berdasarkan bukti seperti publikasi, diagram, tabel dan seterusnya akan menghasilkan beyond use date teoritis. Beyond use date teoritis menyelipkan variasi asumsi dan kemungkinan error atau tidak akurat, tingkat dari error dan inakurasi ini tergantung pada batas perbedaan antara karakteristik dari produk seperti komposisi, konsentrasi, volume, tipe kemasan, material kemasan dan karakteristik dari data stabilitas produk. Besarnya ketidakpastian dari peramalan beyond use date ini menyebabkan semakin besarnya keperluan untuk menentukan beyond use date secara eksperimental (Kupiec, 2003).
2. Tes langsung
Perlu diketahui bahwa beyond use date yang valid diperoleh dari studi stabilitas produk spesifik. Stabilitas kuantitatif dapat memanfaatkan HPLC (High
Performance Liquid Chromatography ) dan GC (Gas Chromatography) untuk
preparasi campuran tertentu (Kupiec, 2003).3. Berdasarkan ketentuan USP (795)
Apabila kedua sumber tidak tersedia maka untuk mendapatkan beyond use
(795) (795)
date dapat mengacu ke USP . Berdasarkan USP untuk sediaan liquid
dan sediaan padat non steril (dimana produk obat pabrik adalah
nonaqueous
sumber dari bahan aktif), beyond use date tidak lebih lama dari 25% sisa dari
expired date produk atau 6 bulan tergantung mana yang lebih singkat. Untuk
sediaan yang mengandung air (penyiapan dari bentuk padat) beyond use date tidak lebih lama dari 14 hari ketika disimpan pada temperatur dingin (Kupiec, 2003).
Data stabilitas primer adala h data dari produk obat yang disimpan pada kemasan untuk pemasaran di bawah kondisi penyimpanan untuk merencanakan
shelf life . Data ini diperoleh dari akumulasi dari tes pada waktu ke nol (setelah
produksi) dan pada titik waktu penetapan sebelumnya dari beyond use date yang diinginkan. Untuk mendapatkan beyond use date selama 6 bulan, tes produk pada waktu ke-0 dan kemudian lagi pada bulan ke-3 dan bulan ke-6, dengan kondisi
o o
penyimpanan 25 C ± 2 C/ RH 60% ± 5%. Dengan uji dipercepat, stabilitas 6 bulan dapat ditentukan setelah produk dites 1 bulan untuk beyond use date lebih cepat (Kupiec, 2003).
Untuk beyond use date selama 1 tahun maka ada 2 kondisi yang harus dipenuhi yaitu:
1. Harus mempertahankan fasilitas dimana temperatur kinetik rata-rata tidak
o
lebih dari 25 C.
2. Kemasan yang digunakan untuk mengemas harus lebih baik daya proteksinya
daripada polyvinyl chloride (PVC) (Clark, 2002).Ketentuan FDA tentang peracikan ulang yaitu :
1. Waktu kadaluarsa tidak lebih dari 1 tahun dari tanggal pembuatan atau lebih singkat dari produk awalnya tanpa adanya data stabilitas dan petunjuk dari label produk awal.
2. Jika bentuk sediaan racikan adalah oral solid maka kemasan yang digunakan harus sesuai dengan standard kelas A USP.
3. Kemasan produk awal tidak terbuka sebelumnya dan keseluruhan peracikan dilakukan dalam satu kali operasi.
4. Peracikan dan penyimpan harus sesuai dengan kondisi lingkungan yang terdapat pada label kemasan produk awal. Apabila tidak ada petunjuk dari label produk awal maka temperatur ruangan harus dikendalikan selama peracikan dan penyimpanan antara bentuk sediaan solid dan liquid oral.
Apabila tidak ada kelembapan spesifik pada label produk awal maka
o
kelembapan relatif seharusnya tidak lebih dari 75% pada suhu 23 C untuk peracikan dan penyimpanan dari bentuk sediaan solid oral (Anonim, 2005(b)).
I. Uji Stabilitas 1. Uji stabilitas waktu lama
Pada tes klasik ini dilakukan penyimpanan bahan obat selama jangka waktu dan kondisi penyimpanan tertentu (suhu, cahaya, udara, kelembapan) di dalam lemari atau ruanga n kaca. Pada selang waktu tertentu dan pada akhir percobaan dilakukan kontrol terhadap kandungan bahan obat ataupun efektivitasnya. Sifat mikrobiologis serta sensoriknya dan kondisi galenik sediaan yang dideteksi dengan metode fisika (Voigt, 1995).
2. Uji stabilitas dipercepat
Dalam hal ini peraturan kinetika reaksi digunakan, dimana penguraian diperlajari pada suhu tinggi dan tidak pada suhu kamar, yang selanjutnya diekstrapolasikan kepada suhu penyimpanannya. Pada tes paksaan isotermik biasa, bahan obat disimpan dalam berbagai suhu yang tinggi tetapi selama percobaan masing- masing suhu dibuat tetap, dan dalam jangka waktu tertentu, konsentrasi produk penguraian atau kandungan bahan aktif ditentukan (Voigt, 1995).