Evaluasi cara penentuan beyond use date [masa edar] sediaan racika pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCI dari rumah sakit X.

(1)

INTISARI

Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi penentuan beyond use date

dari sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl yang diproduksi oleh rumah sakit X. Penentuan beyond use date yang di rumah sakit X selama ini didasarkan dari expired date tablet ketotifen fumarat (Profilas) atau siproheptadin HCl (Pronicy) yang lebih singkat.

Metode pendekatan untuk mengetahui beyond use date pada penelitian ini adalah menggunakan uji stabilitas dipercepat dengan menggunakan 3 peringkat suhu, uji stabilitas dipercepat dengan 1 peringkat suhu, dan dengan menggunakan 25% dari sisa expired date (waktu kadaluwarsa) tablet ketotifen fumarat atau siproheptadin HCl yang memiliki expired date yang lebih singkat atau 6 bulan (dipilih yang lebih singkat).

Hasil dari uji stabilitas dipercepat dengan menggunakan 3 peringkat suhu dan uji stabilitas dipercepat dengan 1 peringkat suhu tidak dapat digunakan dalam penentuan beyond use date sedangkan hasil penentuan beyond use date

menggunakan 25% dari sisa expired date tablet ketotifen fumarat, adalah 9 bulan sejak tanggal peracikannya (28 Mei 2008). Maka penentuan beyond use date

sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl yang dilakukan oleh rumah sakit X sebaiknya adalah 6 bulan (28 Februari 2008).

Kata kunci : beyond use date, masa edar, racikan pulveres, ketotifen fumarat, siproheptadin HCl

(2)

xvi

ABSTRACT

The aim of this research is to evaluate the beyond use date of ketotifen fumarate and cyproheptadine HCl powder combination produced by X’ hospital. The determination of beyond use date in X’ hospital is based on expired date of ketotifen fumarate or cyproheptadine HCl tablet whichever is earlier.

The approximation methods to predict beyond use date are accelerated stability testing with three temperature degrees, accelerated stability testing with single temperature degree, and using 25% of expired date ketotifen fumarate or cyproheptadine HCl tablet remained or 6 months, whichever is earlier.

The results are accelerated stability testing with three temperature degrees and accelerated stability testing with single temperature degree can not be used to determine beyond use date of ketotifen fumarate and cyproheptadine HCl powder combination produced by X’ hospital. The beyond use date determined using 25% of expired date ketotifen fumarate or cyproheptadine HCl tablet remained is 9 months after compounding date (May 28, 2008). Thus beyond use date determined using 6 months after compounding date (February 28, 2008). Key words : beyond use date, powder, ketotifen fumarate, cyproheptadine HCl

(3)

EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR)

SEDIAAN RACIKAN PULVERES

CAMPURAN KETOTIFEN FUMARAT DAN SIPROHEPTADIN HCl DARI RUMAH SAKIT X

SKRIPSI

Diajukan Untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Ilmu Farmasi

Oleh : Lidia Kristalia NIM : 048114148

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA

(4)

EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR)

SEDIAAN RACIKAN PULVERES

CAMPURAN KETOTIFEN FUMARAT DAN SIPROHEPTADIN HCl DARI RUMAH SAKIT X

SKRIPSI

Diajukan Untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Ilmu Farmasi

Oleh : Lidia Kristalia NIM : 048114148

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA

(5)

(6)

(7)

With all my love, for Papa, M ama, Ko’ Andreas, Yoyo Almamaterku, dan semua yang mengenal L idia K ristalia

Apapun yang dapat anda lakukan atau ingin anda lakukan, mulailah! Keberanian memiliki kecerdasan, kekuatan,

dan keajaiban di dalamnya (Goeti). Tak ada orang yang begitu banyak tahu

sampai bisa mengatakan dengan pasti apa yang mungkin dan tak mungkin (Henry Ford).

So I won’t give up No I won’t breakdown

Sooner that it seems life turns around And I will be strong even if all goes wrong When I’m standing in the dark, I’ll still believe

Some one’s watching over me It doesn’t matter how long it takes Believe in your self and you’ll fly high

And it only matters how true you are Be true to your self and follow your heart (”Some One Is Watching Over Me”-Hillary Duff)

(8)

LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN

PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Yang bertanda tangan di bawah ini, saya mahasiswa Universitas Sanata Dharma : Nama : Lidia Kristalia

Nomor Mahasiswa : 048114148

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma karya ilmiah saya yang berjudul :

EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR)

SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN KETOTIFEN FUMARAT DAN SIPROHEPTADIN HCl DARI RUMAH SAKIT X

beserta perangkat yang diperlukan (bila ada). Dengan demikian saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma hak untuk menyimpan, mengalihkan dalam bentuk media lain, mengelolanya di Internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu meminta ijin dari saya maupaun memberikan roya lty kepada saya selamA tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis.

Demikian pernyatan ini yang saya buat dengan sebenarnya. Dibuat di Yogyakarta

Pada tanggal : 28 Maret 2008 Yang menyatakan

(9)

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yesus Kristus atas berkat, hikmat, kekuatan, serta penyertaan yang diberikan sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul ”Evaluasi Cara Penentuan Beyond Use Date

(Masa Edar) Sediaan Racikan Pulveres Campuran Ketotifen Fumarat dan Siproheptadin HCl dari Rumah Sakit X” dengan baik.

Skripsi ini disusun sebagai tugas akhir untuk memenuhi salah satu syarat guna memperoleh gelar Sarjana Strata satu Farmasi (S. Farm.), program Studi Ilmu Farmasi Fakultas Farmasi, Universitas Sanata Dharma, Yogyakarta.

Terselesaikannya skripsi ini tidak lepas dari bantuan dan dukungan dari berbagai pihak. Untuk itu penulis mengucapkan terima kasih kepada :

1. Rita Suhadi, M.Si., Apt. selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.

2. Christine Patramurti, M.Si., Apt. selaku dosen pembimbing yang telah mengarahkan, mendampingi, dan menyediakan waktu untuk berdiskusi bersama penulis selama proses penelitian, penyusunan, hingga selesainya skripsi ini.

3. Agatha Budi Susiana, M.Si., Apt. selaku dosen penguji yang telah memberikan banyak dukungan, saran, dan kritikan yang membangun.

4. Lucia Wiwid Wijayanti, M.Si selaku dosen penguji yang telah memberikan banyak dukungan, saran, dan kritikan yang membangun.

(10)

5. Drs. Ag. Yuswanto, S.U., Ph.D., Apt. yang telah bersedia menjadi dosen pembimbing selama penulis melakukan penelitian di laboratorium Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.

6. Pak Wardoyo dan Pak Sudiyana selaku laboran di laboratorium Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta yang bersedia membantu dan menemani penulis selama melakuk an penelitian bahkan sampai lembur dan tetap masuk di hari Minggu.

7. Laboran- laboran dan staf sekretariat yang turut membantu penulis selama melakukan penelitian di laboratorium Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta : Pak Mukminin, Pak Prapto, Mas Parlan, Mas Sarwanto, Mas Heru, Mas Otok. Serta Pak Tatmo dan Mas Narto yang membantu menyelesaikan administrasi.

8. Teman-teman senasib seperjuangan di laboratorium : Rian ’Bunting’, yang selalu setia menemani ke UGM, Tika ’Bule’, Novi, Reni, Frengky, buat semua dukungan, kebersamaan, serta canda tawanya selama di lantai 4 dan di UGM. 9. Andrew, Arie Gozonk, Blian, Frengky, Fandy, Tice, Tintus, buat semua bantuan, tawa, air mata, kegilaan, kebersamaan, semangat, dukungan, serta kesediaan untuk jadi tempat curhat dan teman makan bersama sejak pertama kuliah.

10. Meri, Dipta kecil, Pipit, Oktav, Yoyo, Coco, Boriz, Leo, Liza, Puipuin, DS, Ari cewek, Dika, Angel, dan semua teman-teman angkatan 2004 khususnya kelas FKK dan mantan kelas C kelompok praktikum F. You’ve made my life so colourfull!

(11)

vii

11. Anggota kos ”Luv”, Anik, Minul, Nopen, Nuvo, Resty, Tina, untuk kebersamaan, semua bantuan, dukungan, semangat, teriakan, dan tawanya.

12. My Brother, ”Charles” Yudo. L, buat semua doa, dukungan, semangat, waktu untuk jalan-jalan, kesediaan menjadi pendengar yang baik, perhatian, dan printer beserta tintanya. Thank you so much bro!

13. Mas Ardhyan, Kukuh, Ko’ Tanto, atas doa, semangat, dukungan, bantuan dan masukan dalam penyusunan skripsi ini.

14. Kasis, Dee-dee, Gita, Ayu, teman-teman KKN USD kelompok 20, angkatan XXXV, terima kasih buat semua dukungan, semangat, dan kebersamaannya. 15. Semua pihak yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan skripsi ini yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu.

Tak ada gading yang tak retak, demikian pula dalam penyusunan skripsi ini. Penulis menyadari masih banyak kekurangan dan ketidaksempurnaan yang ada dalam penyusunan skripsi ini. Untuk itulah penulis mengaharapkan kritik dan saran yang dapat membuat karya ini menjadi lebih baik. Akhir kata, semoga penelitian skripsi yang telah dilakukan penulis dapat bermanfaat bagi perkembangan ilmu kefarmasian.

Penulis

(12)

viii

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA

Saya menyatakan bahwa sesungguhnya skripsi yang saya tulis ini tidak memuat karya orang lain, kecuali yang telah disebutkan dalam kutipan dan daftar pustaka sebagaimana layaknya karya ilmiah.

Yogyakarta, Februari 2008 Penulis,

(13)

DAFTAR ISI

HALAMAN SAMPUL ... . i

HALAMAN JUDUL ... ii

HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ... iii

HALAMAN PENGESAHAN ... iv

HALAMAN PERSEMBAHAN ... v

KATA PENGANTAR … ... vi

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ... ix

DAFTAR ISI ... x

DAFTAR TABEL ... xiii

DAFTAR GAMBAR ... xiv

DAFTAR LAMPIRAN ... xv

INTISARI ... xvi

ABSTRACT ... xvii

BAB I. PENGANTAR ... 1

A. Latar Belakang ... 1

B. Perumusan masalah ... 2

C. Keaslian karya ... 3

D. Manfaat penelitian ... 3

E. Tujuan Penelitian ... 3

BAB II. PENELAAHAN PUSTAKA ... 4

A. Pulveres ... 4

(14)

C. Siproheptadin HCl...8

D. Stabilitas dan Masa Edar Sediaan... 9

E. Beyond Use Date... 10

F. Pengaruh Temperatur dan Faktor Lain Terhadap Laju Reaksi... 12

G. Penentuan Orde Reaksi... 13

H. Uji Stabilitas Dipercepat ... 15

I. Analisis Kestabilan yang Dipercepat ... 16

J. Spektrofotometri Ultraviolet... 17

K. Keterangan Empiris ... 18

BAB III. METODOLOGI PENELITIAN ... 19

A. Jenis Rancangan Penelitian... 19

B. Variabel Penelitian ... 19

C. Definisi Operasional ... 19

D. Bahan dan Alat... 20

E. Tata Cara Penelitian... 20

1. Pemilihan sampel... 20

2. Pembuatan larutan stok ... 21

3. Uji stabilitas ... 21

F. Analisis Hasil ... 22

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN ... 24

(15)

B. Optimasi Kadar Ketotifen Fumarat dan Siproheptadin HCl Menggunakan Metode Spektrofotometri Ultraviolet Dengan Aplikasi Panjang Gelombang

Berganda ...26

C. Penentuan Beyond Use Date (Masa Edar) Sediaan Racikan Pulveres Campuran Ketotifen Fumarat dan Siproheptadin HCl dari Rumah Sakit X...29

D. Evaluasi Penentuan Beyond Use Date di Rumah Sakit X ...41

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN...43

A. Kesimpulan ...43

B. Saran ...43

C. Keterbatasan Penelitian...43

DAFTAR PUSTAKA ...44

LAMPIRAN ...46

(16)

xii

DAFTAR TABEL

Tabel I. Kondisi dan jangka waktu yang diperbolehkan untuk uji stabilitas jangka panjang dan dipercepat ... 12 Tabel II. Persamaan laju dan waktu-paruh ... 15 Tabel III. Hasil perhitungan harga serapan jenis dan koefisien korelasi (r) siproheptadin HCl pada multi-panjang gelombang ... 28 Tabel IV. Hasil perhitungan harga serapan jenis dan koefisien korelasi (r) ketotifen fumarat pada multi panjang gelombang... 28 Tabel V. Kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari pada 3 peringkat suhu ... 31 Tabel VI. Nilai slope dari tiap peringkat suhu dan orde reaksi dari ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl ... 33 Tabel VII. Nilai 1/T dan ln k dari ketotifen fumarat ... 34 Tabel VIII. Nilai 1/T dan ln k dari siproheptadin HCl. ... 35 Tabel IX Kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari menggunakan suhu 400C ... 38 Tabel X. Persentase perubahan kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari dengan menggunakan suhu 400C.. 39

(17)

xiii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 Struktur kimia ketotifen fumarat... 7 Gambar 2 Struktur kimia siproheptadin HCl... 8 Gambar 3 Plot garis lurus log C terhadap waktu untuk reaksi orde-pertama ... 14 Gambar 4 Penguraian obat dalam larutan air yang dipercepat pada temperatur yang dinaikkan...16 Gambar 5 Plot Arrhenius untuk memperkirakan kestabilan obat pada temperatur ruangan ... 17 Gambar 6 Spektra tumpang tindih antara siproheptadin HCl dan ketotifen fumarat (2:1). (a) spektra siproheptadin HCl (λmax 286 nm); (b) spektra ketotifen fumarat (λmax 298 nm) ... 27 Gambar 7 Grafik kadar ketotifen fumarat setelah pemanasan selama 7 hari pada

3 peringkat suhu ... 31 Gambar 8 Grafik kadar siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari pada 3 peringkat suhu ... 32 Gambar 9 Kinetika dari dekomposisi sediaan padat... 37

(18)

xiv

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Sertifikat analisis ketotifen fumarat...46 Lampiran 2. Sertifikat analisis siproheptadin HCl... 47 Lampiran 3. Hasil penimbangan baku siproheptadin HCl dan contoh perhitungan seri larutan baku siproheptadin HCl... 48 Lampiran 4. Hasil penimbangan baku ketotifen fumarat dan contoh perhitungan seri larutan baku ketotifen fumarat... 50 Lampiran 5. Pemilihan sampel... 52 Lampiran 6. Hasil absorbansi ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl pada 3

peringkat suhu selama 7 hari ... 54 Lampiran 7. Contoh perhitungan kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl ..

Lampiran 8. Uji stabilitas dipercepat menggunakan 3 peringkat suhu... 60 Lampiran 9. Hasil uji statistika menggunakan One Way ANNOVA...62

(19)

INTISARI

Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi penentuan beyond use date

menggunakan 25% dari sisa expired date tablet ketotifen fumarat, adalah 9 bulan sejak tanggal peracikannya (28 Mei 2008). Maka penentuan beyond use date

sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl yang dilakukan oleh rumah sakit X sebaiknya adalah 6 bulan (28 Februari 2008).

Kata kunci : beyond use date, masa edar, racikan pulveres, ketotifen fumarat, siproheptadin HCl

(20)

xvi

ABSTRACT

(21)

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Pasien anak pada umumnya sulit menerima obat dalam bentuk sediaan padat (tablet, pil, maupun kaplet), sehingga sediaan padat tersebut baik dalam sediaan tunggal maupun campuran diracik menjadi puyer (serbuk) agar lebih mudah diterima. Selain itu proses peracikan diperlukan untuk penyesuaian dosis pada anak.

Proses peracikan yang terjadi di rumah sakit umumnya dilakukan sesekali dalam jumlah besar sehingga dapat digunakan untuk stok persediaan di rumah sakit. Sediaan racikan yang umumnya diracik dalam jumlah besar adalah sediaan racikan yang memiliki jumlah permintaan yang tinggi dan bersifat fast moving, seperti racikan pulveres yang berisi Ketotifen fumarat dan Siproheptadin HCl dengan dosis ½ tablet Profilas (Ketotifen Hidrogen Fumarat, Dankos (1mg)) dan ¼ tablet Pronicy (Siproheptadin HCl, Kalbe Farma (4mg)). Racikan pulveres ini digunakan untuk pengobatan asthma pada pasien anak-anak. Peracikan dilakukan tidak hanya jika ada permintaan dari pasien saja. Hal ini dilakukan untuk efisiensi waktu, sehingga pasien tidak perlu menunggu terlalu lama jika mendapat resep yang berupa racikan.

Obat hasil racikan yang digunakan di rumah sakit di Indonesia sebagian besar tidak dilakukan pemeriksaan baik kualitatif maupun kuantitatif, sehingga tidak ada jaminan keamanan dan khasiat penggunaannya. Proses peracikan dapat menyebabkan perubahan bentuk sediaan yang dapat pula menyebabkan perubahan

(22)

stabilitas dari racikan sehingga perlu dilakukan adanya kontrol kualitas terhadap sediaan racikan. Salah satu caranya adalah dengan pemberian waktu kadaluwarsa pada sediaan racikan.

Berdasarkan Anonim (2001), expiration date hanya boleh dicantumkan pada produk hasil pembuatan dari pabrik. Untuk bentuk sediaan yang sudah diubah dari bentuk aslinya seperti pada peracikan pulveres, pendekatan expiration date yang dilakukan menggunakan beyond use date. Cara penentuan beyond use date sendiri masih belum ditetapkan secara pasti.

Untuk itulah perlu dilakukan uji stabilitas dari racikan yang dapat digunakan sebagai pendekatan untuk mengetahui beyond use date (lama masa edar) agar dapat digunakan sebagai kontrol kualitas dari racikan. Uji stabilitas juga digunakan untuk memastikan stabilitas sediaan racikan pulveres selama 1 bulan karena sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X digunakan untuk pengobatan asthma pada anak dan satu kali peresepan digunakan untuk pengobatan selama 1 bulan.

Selama ini, penentuan waktu kadaluwarsa sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl di rumah sakit X hanya berdasarkan pada waktu kadaluwarsa dari tablet ketotifen fumarat atau siproheptadin HCl yang memiliki waktu kadaluwarsa yang lebih singkat.

(23)

B. Perumusan Masalah

Masalah yang timbul dalam penelitian ini adalah apakah cara penentuan

beyond use date (lama masa edar) dari sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X sudah tepat?

C. Keaslian Penelitian

Sejauh pengetahuan penulis, penelitian tentang evaluasi cara penentuan

beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X belum pernah dilakukan sebelumnya.

D. Manfaat Penelitian

1. Manfaat teoritis

Penelitian ini dapat digunakan sebagai referensi untuk mengevaluasi cara penentuan lama masa edar dari sediaan racikan pulveres yang berisi ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl hasil racikan dari rumah sakit X.

2. Manfaat metodologis

Penelitian ini dapat digunakan dalam penentuan lama masa edar sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X.

(24)

3. Manfaat praktis

Penelitian ini dapat digunakan untuk mengetahui stabilitas dari sediaan racikan pulveres yang berisi ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl hasil racikan dari rumah sakit X selama 1 bulan.

E. Tujuan Penelitian

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi cara penentuan waktu kadaluwarsa yang ditetapkan oleh rumah sakit X.

(25)

BAB II

PENELAAHAN PUSTAKA

A. Pulveres

Serbuk adalah campuran kering bahan obat atau zat kimia yang dihaluskan untuk pemakaian oral atau pemakaian luar. Serbuk oral dapat diserahkan dalam bentuk terbagi (pulveres) atau tidak terbagi (pulvis). Pada umumnya serbuk terbagi dibungkus dengan kertas perkamen. Walaupun begitu apoteker dapat lebih melindungi serbuk dari pengaruh lingkungan dengan melapisi tiap bungkus dengan kertas selofan atau sampul polietilena (Anonim, 1995).

Pulveres (serbuk bagi) adalah serbuk yang dibagi dalam bobot yang lebih kurang sama, dibungkus dengan kertas perkamen atau bahan pengemas yang lain yang cocok. Supaya dapat terbagi tepat, maka campuran serbuk kering ditambah zat tambahan yang bersifat netral atau indiferen, seperti saccharum lactis, saccharum album, sampai berat serbuk tiap bungkusnya 500mg. Penggunaan saccharum album ada keuntungannya sebagai korigen rasa, tetapi serbuk akan mudah basah karena higroskopis (Anief, 2003).

Serbuk yang dibagi tanpa penimbangan untuk menjamin pembagian yang sama maka pembagian dilakukan paling banyak hanya 20 bungkus. Apabila lebih dari 20 bungkus, maka serbuk dibagi dalam beberapa bagian. Dengan cara penimbangan dan tiap bagian dibagi paling banyak menjadi 20 bungkus (Anief, 2003).

(26)

Penyimpangan berat masing- masing serbuk terhadap yang lain adalah paling besar 10%. Serbuk bagi dikemas dalam kertas perkamen. Bagi serbuk yang mengandung zat yang higroskopis serbuk dibungkus dalam kertas berlilin dan diserahkan dalam pot dengan tutup sekrup. Penyimpangan antara penimbangan, satu persatu terhadap bobot isi rata-rata tidak lebih dari 15% dari tiap 2 bungkus dan tidak lebih dari 10% untuk tiap 18 bungkus yang lain (Anief, 2003).

Serbuk diracik dengan cara mencampur satu persatu, sedikit demi sedikit dan dimulai dari bahan yang jumlahnya sedikit kemudian diayak, biasanya menggunakan pengayak nomor 60 dan dicampur lagi. Cara mencampur obat-obatan dan bahan-bahan tambahan harus cermat, dan di bawah ini disusun petunjuk yang perlu diperhatikan :

1. Jangan mencampur obat berkhasiat keras dalam mortir dalam keadaan tidak diencerkan, untuk mencegah sebagian obat tertinggal dalam pori-pori dinding mortir.

2. Bila bagian-bagian serbuk mempunyai BJ yang berlainan, masukkan dulu serbuk yang nya besar baru kemudian masukkan bagian serbuk yang BJ-nya lebih rendah dan diaduk.

3. Jangan menggerus bahan-bahan serbuk dalam jumlah banyak sekaligus. Hal ini untuk menghindari agar jangan sampai ada bagian serbuk yang belum halus.

4. Dalam membuat serbuk lebih baik bila bahan-bahan baku serbuk kering. (Anief, 2003).

(27)

B. Ketotifen Fumarat

S O

CH3

Gambar 1.Struktur kimia Ketotifen fumarat C19H19NOS = 425,5 g/mol

pKa = 8,43

Koefisien partisi oktanol/air = 0,7 (Doller,1991)

Berupa serbuk kristal, berwarna putih. Agak larut dalam air, larut dalam metanol, sedikit larut dalam kloroform. Memiliki titik leleh 1900-1960C. Digunakan sebagai antialergi (Moffat, 1986).

Ketotifen fumarat digunakan untuk pencegahan asthma, mekanisme aksinya seperti natrium kromoglikat tetapi dapat diberikan secara oral, dapat juga sebagai antihistamin. Ketotifen tidak direkomendasikan untuk anak di bawah 2 tahun. Dosis pada penggunaan ketotifen fumarat :

Dewasa : 1-2 mg, 2 kali sehari bersama makan.

(28)

C. Siproheptadin HCl

CH3

HCl

Gambar 2. Struktur kimia Siproheptadin Hcl C21H21N.HCl. = 350,9 (Moffat, 1986) Koefisien partisi oktanol/air = 3,2 (Doller, 1991)

Berupa serbuk hablur, putih sampai agak kuning; tidak berbau atau praktis tidak berbau. Mengandung tidak kurang dari 98,5% dan tidak lebih dari 100,5% C21H21N.HCl, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Digunakan sebagai antihistamin (Anonim, 1995). Kelarutan : 1 bagian dalam 275 bagian air, 1 bagian dalam 35 bagian etanol, 1 bagian dalam 16 bagian kloroform, 1 bagian dalam 1,5 bagian metanol; praktis tidak larut dalam eter. Titik lelehnya 2140 -2160C (Moffat, 1986).

Siproheptadin HCl termasuk dalam kategori kelas terapi antihistamin yang digunakan untuk mengobati gejala alergi seperti hay fever, urtikaria, migren. Mekanisme aksinya, merupakan antihistamin yang poten dan antagonis serotonin. Penggunaan dosis siproheptadin HCl untuk alergi :

Anak-anak : 0,25 mg/kg/hari atau 8 mg/m2/hari, terbagi dalam 2-3 dosis atau untuk anak 2-6 tahun : 2 mg tiap 8-12 jam (tidak boleh lebih dari 12 mg/hari), untuk anak 7-14 tahun : 4 mg tiap 8-12 jam (tidak boleh lebih dari 16 mg/hari). Dewasa : 4-20 mg/hari terbagi tiap 8 jam (Lacy, 2003).

(29)

D. Stabilitas dan Masa Edar Sediaan

Stabilitas dapat diartikan bahwa obat (bahan obat, sediaan obat), jika disimpan di bawah persyaratan lingkungan tertentu dalam kemasan tertentu untuk penyimpanan dan distribusinya, tidak atau hanya berubah dalam suatu skala yang diizinkan dalam sifat khas kualitasnya yang penting. Sifat khas kualitas yang penting adalah kandungan bahan aktif, keadaan galeniknya, termasuk sifat yang dapat terlihat secara sensorik, sifat mikrobiologis dan toksikologisnya dan aktivitasnya secara terpeutik. Obat yang dibuat secara reseptur, yang umumnya segera sampai ke pasien, sebaiknya memiliki stabilitas sekurang-kurangnya untuk beberapa bulan (Voigt, 1994).

Pengujian stabilitas pada sediaan merupakan faktor penting untuk mengetahui sifat stabilitas dari sediaan dan untuk menentukan kondisi penyimpanan yang cocok serta tanggal kadaluwarsa (Anonim, 2001(a)). Pengujian terhadap stabilitas sediaan meliputi : uji organoleptis, kimia- fisika, kimiawi dan mikrobiologi (Carstensen, 2000).

Hal-hal yang harus diperhatikan dalam uji stabilitas, antara lain :

1. Jumlah contoh dan jadwal pengujian berdasarkan kriteria statistik tiap sifat yang diuji untuk menjamin kebenaran perkiraan stabilitas

2. Kondisi penyimpanan

3. Metoda pengujian yang spesifik, bermakna, dan dapat diandalkan

4. Pengujian produk dalam kemasan yang sama dengan kemasan yang dipasarkan

(30)

5. Pada obat jadi untuk rekonstitusi, pengujian stabilitas dilakukan sebelum dan sesudah rekonstitusi (Anonim, 2001(b)).

Masa edar didefinisikan sebagai perioda waktu yang ditetapkan pada tingkat konfidensi 95% bahwa dalam perioda waktu tersebut produk tetap mengandung zat aktif tidak kurang dari batas spesifikasi (Anonim, 2001 (b)).

E. Beyond Use Date

Expired date hanya diberikan pada obat-obat hasil produksi dari pabrik dan dapat digunakan saat produk obat tersebut masih dalam kemasan asli dari pabriknya atau dalam kontainer tertutup dengan kondisi yang sudah ditentukan. Apabila terjadi pemindahan obat dari pengema s aslinya untuk dikemas ulang menjadi unit-dose packing maka expired date tidak boleh digunakan melainkan menggunakan beyond use date (Anonim, 2001 (c)).

Menurut cara peracikan obat yang baik, sediaan obat hasil racikan harus mencantumkan beyond use date. Definisi beyond use date sesuai dengan USP (795) adalah tanggal dimana setelah tanggal tersebut, sediaan racikan tidak dapat digunakan lagi, ditetapkan dari tanggal pembuatan racikan (Kupiec, 2003).

Menurut USP (797) ada tiga metode yang tepat yang dapat digunakan untuk menentukan beyond use date yaitu dari sumber literatur yang tepat, tes secara langsung, dan menurut USP (795) (Kupiec, 2003).

1. Sumber literatur yang tepat

Menurut USP (795), apoteker dapat menggunakan naskah publikasi untuk mengetahui informasi mengenai stabilitas, kompatibilitas, dan degradasi

(31)

suatu obat. Prediksi beyond use date berdasarkan hasil publikasi, diagram, tabel, dan sebagainya dapat digunakan untuk mengetahui beyond use date teoritis. Prediksi beyond use date secara teori dapat menyebabkan asumsi yang berbeda, kesalahan, atau ketidakakuratan. Besarnya kesalahan atau ketidakakuratan tergantung pada perbedaan antara karakteristik produk hasil racikan; seperti, komposisi, konsentrasi, volume, tipe kemasan, bahan dari kemasan, dan karakteristik dari data stabilitas produk yang akan digunakan. Semakin besarnya ketidakpastian dari penentuan beyond use date secara teori menyebabkan perlunya penentuan beyond use date secara eksperimental dari suatu racikan (Kupiec, 2003).

2. Tes secara langsung

Perlu diketahui bahwa beyond use date yang valid hanya dapat diperoleh melalui studi stabilitas produk spesifik. Stabilitas kuantitatif dapat menggunakan HPLC (High Performance Liquid Chromatography) dan GC (Gas Chromatography) untuk preparasi campuran tertentu (Kupiec, 2003).

3. USP (795)

Menurut USP (795) untuk sediaan racikan berbentuk nonaqueuos liquid

dan padat, dimana obat hasil dari produksi pabrik merupakan bahan untuk zat aktifnya, penentuan beyond use date tidak boleh lebih dari 25% dari sisa waktu kadaluwarsa obat aslinya atau 6 bulan, dipilih yang lebih singkat. Sediaan yang mengandung air yang dibuat dari sediaan padat, penentuan beyond use date tidak boleh lebih dari 14 hari dengan penyimpanan pada suhu dingin (Kup iec, 2003).

(32)

Data stabilitas primer adalah data pada produk obat yang disimpan pada kemasan untuk dipasarkan dibawah kondisi penyimpanan untuk merencanakan

shelf life. Data ini merupakan akumulasi dari tes pada waktu ke nol (sesaat setelah produksi) dan pada titik waktu penetapan sebelumnya dari beyond use date yang diinginkan. Frekuensi dari tes yang dilakukan harus cukup untuk dapat menentukan stabilitas dari obat. Frekuensi dari tes secara normal untuk kondisi jangka panjang adalah setiap 3 bulan selama 1 tahun pertama, setiap 6 bulan pada tahun kedua dan kemudian dilakukan setiap tahunnya. Untuk mengetahui beyond use date selama 6 bulan, perlu dilakukan tes pertama pada saat awal (waktu-0) kemudian dilakukan tes lagi pada bulan ketiga dan keenam dengan kondisi penyimpanan 250C ± 20C/60% RH ± 5%, dengan menggunakan kondisi yang dipercepat, stabilitas selama 6 bulan dapat diprediksi setelah melakukan tes selama 1 bulan untuk mendapatkan data beyond use date yang lebih cepat (Kupiec, 2003).

Tabel I. Kondisi dan jangka waktu yang diperbolehkan untuk uji stabilitas jangka panjang dan dipercepat

Kondisi Jangka waktu minimum yang diperbolehkan Uji jangka panjang 25

C ± 20C

60% RH ± 5% 12 bulan

Uji dipercepat 40

C ± 20C

75% RH ± 5% 6 bulan

F. Pengaruh Temperatur dan Faktor Lain Terhadap Laju Reaksi

Selain konsentrasi, ada beberapa faktor yang dapat mempengaruhi kecepatan reaksi. Di antaranya adalah temperatur, pelarut, katalis, dan sinar. Kecepatan penguraian reaksi bertambah kira-kira dua atau tiga kalinya tiap

(33)

kenaikan 100C. Pengaruh temperatur terhadap laju ini diberikan dengan persamaan yang pertama kali dikemukakan oleh Arhenius (Martin, 1993).

T R

e A

k = − .

T R

E A k

. ln

ln = −

T R E A

k 1

. 303 , 2 log

log = − ×

A T

R E

k 1 log

. 303 , 2

log = − × +

Keterangan : E = energi aktivasi (J.mol-1), A = faktor frekuensi, R = tetapan gas universal (1,987 kalori/derajat mol), T = suhu mutlak (K), e = basis dari logaritme natural (2,718), k = tetapan kecepatan reaksi (Voigt, 1994).

G. Penentuan Orde Reaksi

Orde reaksi kimia kimia dapat menunjukkan bentuk dari profil konsentrasi- waktu dari obat atau produk obat, dimana tetapan kecepatan reaksi dapat ditentukan dari slopenya (Connors, K.A., Arnedon, G.L., and Stella, V.J., 1986).

Orde reaksi dapat ditentukan dengan beberapa metode, yaitu :

1. Metode substitusi

Data yang terkumpul dari hasil pengamatan jalannya suatu reaksi disubstitusikan ke dalam bentuk integral dari persamaan berbagai orde reaksi. Jika persamaan itu menghasilkan harga k yang tetap konstan dalam batas-batas variasi percobaan, maka reaksi dianggap berjalan sesuai dengan orde tersebut (Martin, 1993).

(34)

2. Metode grafik

Plot data dalam bentuk grafik sepert terlihat dalam Gambar 3. dapat digunakan untuk mengetahui orde reaksi tersebut. Jika konsentrasi diplot terhadap

t dan didapatkan garis lurus, reaksi adalah nol. Reaksi dikatakan orde-pertama bila log (a – x) terhadap t menghasilkan garis lurus. Suatu reaksi orde-kedua akan memberikan garis lurus bila 1/(a – x) diplot terhadap t (jika konsentrasi mula-mula sama). Jika plot 1/(a – x)2 terhadap t menghasilkan garis lurus dengan seluruh reaktan sama konsentrasi mula-mulanya, reaksi adalah orde-ketiga (Martin, 1993).

Gambar 3. Plot garis lurus log C terhadap waktu untuk reaksi orde -pertama

3. Metode waktu-paruh

Dalam reaksi orde- nol, waktu-paruh sebanding dengan konsentrasi awal,

a, seperti diperlihatkan pada tabel 1. Waktu-paruh reaksi orde-pertama tidak bergantung pada a; waktu-paruh untuk reaksi orde-kedua, di mana a = b

sebanding dengan 1/a dari dalam reaksi orde-ketiga, di mana a = b = c, sebanding dengan 1/a2 (Martin, 1993).

Waktu

log k

onsentrasi

Kemiringan = 303 , 2

(35)

Tabel II. Persamaan laju dan Waktu-paruh Orde Persamaan Laju yang

Diintegrasikan

Persamaan Waktu-Paruh

0 x = kt

k a t 2 2 / 1 =

1 k t

x a a 303 , 2 ) ( log =

− t k

693 , 0 2 / 1 =

2 kt

x a a x = − )

( t 2k

2 /

1 =

3 kt

x a a x ax 2 ) ( 2 2 2 2 = − − k a t₁_/₂ 1₂

2 3 =

H. Uji Stabilitas yang Dipercepat

Semua obat akan mengalami dekomposisi dengan jalannya waktu. Instabilitas dari formulasi biasanya diketahui setelah penyimpanan di bawah kondisi normal. Untuk menentukan stabilitas dari formulasi produk ini biasa digunakan high stress seperti temperatur penyimpanan, kelembapan dan intensitas cahaya. Kondisi high stress menyebabkan peningkatan deterionisasi dari produk dan dengan demikian dapat mengurangi waktu yang diperlukan untuk uji ini. Kemungkinan akan lebih banyak data yang bisa dikumpulkan dalam jangka waktu yang pendek dan ketidakpuasan dari formulasi dapat dihilangkan sejak awal dari tes dan mengurangi waktu yang diperlukan untuk mendapatkan produk yang baik dan dipasarkan (Aulton,2002).

Sasaran dari uji stabilitas dipercepat ini adalah :

1. Kecepatan deteksi dari deterionisasi pada awal formulasi yang berbeda tapi pada produk yang sama untuk mendapatkan formulasi yang paling baik.

(36)

2. Untuk memprediksi dari shelf life, merupakan waktu dimana produk tetap stabil ketika disimpan dibawah kondisi normal atau kondisi yang seharusnya. 3. Merupakan syarat dari kontrol kualitas untuk memastikan tidak ada perubahan

yang tidak diharapkan ketika penyimpanan (Aulton, 2002).

I. Analisis Kestabilan yang Dipercepat

Menurut teknik ini nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada berbagai temperatur yang dinaikkan diperoleh dengan memplot beberapa fungsi konsentrasi terhadap waktu, seperti yang terlihat pada Gambar 4. Logaritma laju penguraian spesifik kemudian diplot terhadap kebalikan dari temperatur mutlak seperti yang terlihat pada Gambar 5, dan hasil berupa garis lurus diekstrapolasi sampai temperatur ruang. k250 digunakan untuk memperoleh pengukuran kestabilan obat pada kondisi penyimpanan biasa (Martin, 1993).

Gambar 4. Penguraian obat dalam larutan air yang dipercepat pada temperatur yang dinaikkan

Time in hours

Konsentrasi

400C 500C 600C 700C

(37)

Gambar 5. Plot Arrhenius untuk memperkirakan kestabilan obat pada temperatur ruangan

Penentuan waktu kadaluwarsa lebih diminati dengan menggunakan waktu pada saat suatu zat memiliki kadar sisa tertentu dari pada dengan menggunakan kecepatan reaksi. Untuk suatu reaksi pengurangan orde 1, waktunya dapat dihitung sebagai berikut, di dalamnya terdapat sisa bahan aktif 90% (t90%):

t90% =

k k

105 , 0 11 , 1 ln

= (Voigt,1994).

J. Spektrofotometri Ultra Violet

Spektrofotometri adalah salah satu teknik analisis fisiko-kimia yang mengamati tentang interaksi atom atau molekul dengan radiasi elektromagnetik (REM) (Mulja dan Suharman, 1995). Interaksi antara senyawa yang mempunyai gugus kromofor dengan radiasi elektromagnetik pada daerah UV-Vis (200-800 nm) akan menghasilkan transisi elektromagnetik dan spektra absorbansi elektromagnetik. Jumlah radiasi elektromagnetik yang diserap akan sebanding dengan jumlah molekul penyerapnya, sehingga spektra absorbansi dapat

log k

700C 600C

500C

400C

300C

200C 250C

2900 3100 3300 3500 1/T x 106

(38)

digunakan untuk analisis kuantitatif. Spektrum visible mempunyai absorbansi antara 400-800 nm, sedangkan spektrum UV mempunyai aborbansi antara 100-400 nm. Kuantitas energi yang diserap oleh suatu senyawa berbanding terbalik dengan panjang gelombang radiasi (Fessenden, 1995).

K. Keterangan Empiris

Perubahan bentuk sediaan dari suatu obat, misalnya melalui proses peracikan tablet menjadi pulveres dapat mempengaruhi stabilitasnya, untuk itu pengujian stabilitas pada sediaan merupakan faktor penting untuk mengetahui sifat stabilitas dari sediaan dan untuk menentukan kondisi penyimpanan yang cocok serta tanggal kadaluawarsanya.

Menurut AMA (American Medical Assosiation), penentuan beyond use date untuk sediaan racikan berbentuk nonaqueuos liquid dan padat, tidak boleh lebih dari 25% dari tanggal kadaluwarsa obat aslinya atau 6 bulan, bisa juga lebih singkat. Penentuan batas beyond use date dapat diperpanjang apabila didukung dengan informasi stabilitas darisediaan racikan tersebut .

Uji stabilitas dapat dilakukan dengan metode uji stabilitas dipercepat dengan menggunakan 3 peringkat suhu maupun uji stabilitas dipercepat dengan menggunakan 1 peringkat suhu. Data yang diperoleh dari uji stabilitas dipercepat dengan menggunakan 3 peringkat suhu dapat digunakan sebagai pendekatan dalam menentukan beyond use date suatu sediaan racikan dengan mengetahui nilai t90 dari zat aktif yang terkandung dalam obatnya.

(39)

BAB III

METODE PENELITIAN

A. Jenis dan Rancangan Penelitian

Jenis penelitian yang dilakukan dalam evaluasi cara penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X adalah penelitian non-eksperimental

B. Variabel dalam Penelitian

Variabel-variabel yang terdapat dalam evaluasi cara penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X adalah :

1. Variabel terkendali : suhu oven yang digunakan.

2. Variabel tak terkendali : cara pembuatan sediaan racikan pulveres yang berisi ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl di rumah sakit X dan kelembaban ruangan saat pelaksanaan uji stabilitas.

C. Definisi Operasional

1. Sediaan racikan pulveres adalah pulveres yang berisi Ketotifen fumarat dan Siproheptadin dengan dosis ½ tablet Profilas (Ketotifen fumarat Hidrogen Fumarat, Dankos (1mg)) dan ¼ tablet Pronicy (Siproheptadin HCl, Kalbe Farma (4mg)) dari rumah sakit X.

(40)

2. Beyond use date adalah lama masa edar dari sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X

D. Bahan Penelitian

Bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah ketotifen fumarat fumarat (Dankos), siproheptadin HCl (Pharos), tablet Profilas (Ketotifen fumarat Hidrogen Fumarat, Dankos (1mg)) dan tablet Pronicy (Siproheptadin HCl, Kalbe Farma (4mg)), sediaan racikan pulveres yang berisi Ketotifen fumarat dan Siproheptadin dengan dosis ½ tablet Profilas (Ketotifen fumarat Hidrogen Fumarat, Dankos (1mg)) dan ¼ tablet Pronicy (Siproheptadin HCl, Kalbe Farma (4mg)) dari rumah sakit X, methanol p.a (E.Merck), dan aquadest.

E. Alat Penelitian

Alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah Spectrophotometer Genesis 10 UV, neraca analitik merk Scaltec, mikropipet Socorex, sentrifuge dan tabung sentrifuge, labu ukur, termometer dan alat-alat gelas lain yang lazim digunakan dalam laboratoriun analisis.

F. Tata Cara Penelitian

1. Pemilihan sampel

Sampel adalah sediaan racikan pulveres yang berisi Ketotifen fumarat dan Siproheptadin HCl dengan dosis dosis ½ tablet Profilas (Ketotifen fumarat Hidrogen Fumarat, Dankos (1mg)) dan ¼ tablet Pronicy (Siproheptadin HCl,

(41)

Kalbe Farma (4mg)) dari rumah sakit X. Pemilihan sampel berdasarkan pada nomor batch yang sama saat pembuatan.

2. Pembuatan larutan stok

a. Pembuatan larutan ketotifen fumarat fumarat 1000 ppm. Ditimbang lebih kurang seksama 10,0 mg baku ketotifen fumarat fumarat dilarutkan dengan methanol p.a sampai volume 10,0 ml.

b. Pembuatan larutan siproheptadin HCl 1000 ppm. Ditimbang lebih kurang seksama 10,0 mg baku siproheptadin HCl dilarutkan dengan methanol p.a sampai volume 10,0 ml.

c. Pembuatan seri larutan baku ketotifen fumarat fumarat. Larutan stok ketotifen fumarat fumarat dipipet 0,100; 0,125; 0,150; 0,175; 0,200; 0,225; dan 0,250 ml dimasukkan kedalam labu takar 10,0 ml kemudian diencerkan hingga tanda dengan methanol p.a sehingga didapat larutan ketotifen fumarat fumarat dengan konsentrasi 10,00; 12,50; 15,00; 17,50; 20,00; 22,50; dan 25,00 ppm.

d. Pembuatan seri larutan baku siproheptadin HCl. Larutan stok siproheptadin HCl dipipet 0,100; 0,125; 0,150; 0,175; 0,200; 0,225; dan 0,250 ml dimasukkan kedalam labu takar 10,0 ml kemudian diencerkan hingga tanda dengan methanol p.a sehingga didapat larutan siproheptadin HCl dengan konsentrasi 10,00; 12,50; 15,00; 17,50; 20,00; 22,50; dan 25,00 ppm.

3. Uji stabilitas

(42)

b. Setiap bungkus pulveres ditimbang, digerus, dan dilarutkan dengan metanol dalam labu ukur 10,0 ml kemudian dipindahkan ke dalam tabung sentrifuge. Lalu disentrifuse dengan kecepatan 2500 rpm selama 10 menit.

c. Diambil 240 µL cairan yang bening, dimasukkan ke dalam labu ukur 10,0 ml diencerkan dengan methanol hingga tanda lalu disaring dengan milipore.

d. Diukur absorbansinya menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang 260nm, 275nm, 286nm, 290nm, 298nm, 310nm, dan 315nm.

G. Analisis Hasil

1. Uji stabilitas dipercepat dengan 3 peringkat suhu

a.Penentuan orde reaksi ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl. Penentuan orde reaksi diperoleh dengan membandingkan nilai r yang diperoleh dari regresi linier antara waktu dengan beberapa fungsi kadar tiap senyawa. Jika konsentrasi diplot terhadap t dan didapatkan garis lurus (r mendekati ± 1), reaksi adalah orde-nol. Reaksi dikatakan orde-pertama bila ln konsentrasi terhadap t

menghasilkan garis lurus (r mendekati ± 1), dan dikatakan reaksi orde-kedua bila 1/konsentrasi diplot terhadap t (jika konsentrasi mula- mula sama) akan memberikan garis lurus (r mendekati ± 1).

b.Penentuan nilai k250C ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl. Nilai k dari tiap senyawa pada tiap peringkat suhu merupakan slope yang diperoleh dari regresi linier antara waktu dengan kadar tiap senyawa maupun antara waktu dengan ln kadar tiap senyawa, disesuaikan dengan persamaan yang digunakan dalam penentuan orde reaksi. Nilai k250C merupakan ekstrapolasi dari persamaan

(43)

regresi linier antara 1/T (T dalam 0Kelvin) dengan nilai ln k dari tiap senyawa dari tiap peringkat suhu.

c.Penentuan beyond use date berdasarkan pada nilai t90 yang lebih singkat. Perhitungan t90 disesuaikan dengan orde reaksi dari masing- masing senyawa :

Orde 0,

k a t90 = 0,1

Orde 1,

k t₉₀ = 0,105

Dimana a adalah konsentrasi awal.

2. Uji stabilitas dipercepat dengan 1 peringkat suhu

Stabilitas tiap senyawa dapat diketahui dari persentase perubahan kadar dari waktu ke waktu dengan membandingkan kadar pada waktu tertentu dengan kadar awal.

3. Menggunakan 25% dari sisa waktu kadaluwarsa tablet yang lebih

singkat

Pertama, dipilih dahulu tablet yang memiliki waktu kadaluwarsa yang lebih singkat, kemudian dicari sisa waktu kadaluwarsa dari tablet yang lebih singkat lalu dihitung nilai 25% nya.

(44)

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Pemilihan Sampe l

Sampel yang digunakan dalam penelitian ini adalah sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HC l yang diperoleh dari rumah sakit X. Proses peracikan sediaan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dilakukan karena di rumah sakit X tidak mempunyai tablet ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl yang memiliki dosis khusus untuk anak-anak sehingga perlu dilakukan penyesuaian dosis pada anak-anak dengan cara membuat racikan sediaan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl. Sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl digunakan pada pengobatan asthma untuk anak di rumah sakit X. Adapun dosis yang digunakan dalam peresepan ini adalah ½ tablet Profilas dan ¼ tablet Pronicy.

Dari hasil pengamatan mengenai cara pembuatan sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl di rumah sakit X, diketahui bahwa sediaan racikan pulveres ini dibuat dengan cara menghancurkan tablet Profilas (Ketotifen Hidrogen Fumarat, Dankos (1mg)) dan tablet Pronicy (Siproheptadin HCl, Kalbe Farma (4mg)) setelah itu serbuk yang dihasilkan diayak kemudian partikel yang masih tertinggal di ayakan digerus kembali dengan menggunakan mortir dan stamper lalu dicampurkan dengan serbuk yang sudah disaring dan serbuk siap untuk dibagi. Dalam satu kali proses pembuatan dihasilkan 120 bungkus pulveres. Khusus untuk proses pembuatan sediaan racikan

(45)

pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl di rumah sakit X dilakukan setiap hari Selasa pada setiap minggunya.

Berat sampel sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl yang diperoleh dari rumah sakit X memiliki perbedaan yang cukup besar antar tiap bungkusnya. Untuk itu perlu dilakukan pemilihan sampel agar mendapat data yang homogen.

Sampel sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl yang dipilih adalah pulveres yang memiliki berat antara 0,1835-0,2753 gram. Range berat sediaan racikan pulveres ini diperoleh dari perhitungan berat yang sesuai dengan resep sediaan racikan pulveres ini yaitu ½ tablet Profilas (Ketotifen Hidrogen Fumarat, Dankos (1mg)) dan ¼ tablet Pronicy (Siproheptadin HCl, Kalbe Farma (4mg)), hal ini berdasarkan berat rata-rata tablet ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl. Berat rata-rata dari tablet Profilas adalah 0,1500 gram dan berat rata-rata tablet Pronicy adalah 0,6174 gram sehingga berat untuk tiap pulveres seharusnya (½ (0,1500 gram)) + (¼ (0,6174 gram) = 0,2294 gram dengan simpangannya sebesar 20%.

Pemilihan simpangan sebesar 20% karena menurut Anonim (2004), apabila persentase zat aktif sebesar 0,1-1% maka rentang recoveri yang diperbolehkan adalah sebesar 80-120%. Persentase ketotifen fumarat dalan sediaan racikan pulveres adalah 0,22% dan siproheptadin HCl sebesar 0,44% sehingga simpangan yang digunakan sebesar 20%. Apabila dilihat dari syarat homogenitas sampel, simpangan sebesar 20% tidak memenuhi syarat homogenitas. Simpangan sebesar 20% tetap digunakan dalam penelitian ini

(46)

karena jika nilai simpangan diperkecil maka banyak sampel tidak masuk dalam range beratnya sehingga jumlah sampel yang ada tidak mencukupi untuk digunakan dalam uji stabilitas dengan 3 peringkat suhu.

B. Optimasi Penetapan Kadar Ketotifen Fumarat dan Siproheptadin HCl

Menggunakan Metode Spektrofotometri Ultraviolet Dengan Aplikasi Panjang Gelombang Berganda

Metode yang digunakan untuk menetapkan kadar siproheptadin HCl dan ketotifen fumarat dalam sampel pulveres yaitu metode panjang gelombang berganda secara spektrofotometri ultraviolet. Menurut Adrianto (2008), metode ini memiliki akurasi dan presisi yang baik untuk menetapkan kadar siproheptadin HCl dan ketotifen fumarat dalam campuran 2:1. Optimasi metode yang dilakukan meliputi penetapan panjang gelombang pengamatan, penentuan serapan jenis dan penetapan kadar siproheptadin HCl dan ketotifen fumarat dalam sampel pulveres.

1. Penetapan panjang gelombang pengamatan

Panjang gelombang pengamatan perlu ditentukan karena metode ini dilakukan pengamatan pada panjang gelombang berganda. Penentuan panjang gelombang ditentukan berdasarkan daerah tumpang tindih dari spektra serapan siproheptadin HCl dan ketotifen fumarat HCl.

(47)

Gambar 6. Spektra tumpang tindih antara siproheptadin HCl dan ketotifen fumarat (2:1). (a) spektra siproheptadin HCl (λmax 286 nm); (b) spektra

ketotifen fumarat (λmax 298 nm)

Daerah tumpang tindih dari spektra siproheptadin HCl dan ketotifen fumarat dapat dilihat pada gambar 1 yaitu antara 220–380 nm. Berdasarkan daerah tumpang tindih dari siproheptadin HCl dan ketotifen fumarat dapat dipilih beberapa panjang gelombang untuk pengamatan. Pada penelitian ini dipilih 7 panjang gelombang pengamatan yaitu 260, 275, 286, 290, 298, 310, dan 315 nm. Ketujuh panjang gelombang ini yang akan digunakan untuk penentuan serapan jenis dari seri larutan baku dan pengukuran serapan dari sampel.

2. Penentuan serapan jenis siproheptadin HCl dan ketotifen fumarat

Serapan jenis dari siproheptadin HCl dan ketotifen fumarat dapat diperoleh dari pengukuran seri larutan baku dengan 3 kali replikasi. Pemilihan harga serapan jenis dilihat dari nilai koefisien korelasi (r) dari pengukuran seri larutan baku. Selain berdasarkan nilai r tabel, pemilihan serapan jenis juga didasarkan pada nilai r yang >0,99 karena dari seluruh replikasi yang dilakukan nilai r yang diperoleh lebih besar dari r tabel yaitu 0,874 dengan df 5 dan tingkat signifikansi 99%. Nilai r yang >0,99 menunjukkan bahwa hubungan antara

(48)

konsentrasi dengan serapan semakin berbanding lurus. Hasil dari perhitungan serapan jenis dari masing – masing senyawa dapat dilihat pada tabel II.

Tabel III. Hasil perhitungan harga serapan jenis dan koefisien korelasi (r) siproheptadin HCl pada multi-panjang gelombang

Konsentrasi

(ppm) 260 nm 275 nm 286 nm 290 nm 298 nm 310 nm 315 nm

10,13 0,255 0,294 0,353 0,346 0,299 0,178 0,125 12,66 0,280 0,329 0,405 0,396 0,341 0,197 0,135 15,19 0,320 0,380 0,468 0,460 0,395 0,227 0,155 17,72 0,396 0,467 0,574 0,563 0,483 0,280 0,194 20,26 0,435 0,516 0,633 0,621 0,534 0,310 0,214 22,79 0,481 0,595 0,737 0,726 0,627 0,358 0,243 25,35 0,547 0,660 0,813 0,799 0,688 0,396 0,271

A B r 0,0398 0,0196 0,994 0,0218 0,0249 0,995 0,0172 0,0311 0,9960 0,0142 0,0307 0,996 0,0119 0,0264 0,996 0,0134 0,0149 0,994 0,0129 0,0100 0,992 a 0,0196 0,0249 0,0311 0,0307 0,0264 0,0149 0,0100 Keterangan:

a = serapan jenis pada masing- masing panjang gelombang

Tabel IV. Hasil perhitungan harga serapan jenis dan koefisien korelasi (r) ketotifen fumarat pada multi panjang gelombang

Konsentrasi

(ppm) 260 nm 275 nm 286 nm 290 nm 298 nm 310 nm 315 nm

10,17 0,119 0,179 0,262 0,289 0,311 0,250 0,199 12,71 0,159 0,231 0,328 0,360 0,383 0,306 0,244 15,26 0,181 0,281 0,412 0,455 0,487 0,386 0,304 17,80 0,199 0,309 0,454 0,501 0,537 0,422 0,330 20,34 0,254 0,380 0,543 0,596 0,633 0,493 0,385 22,88 0,280 0,429 0,621 0,683 0,727 0,565 0,440 25,43 0,318 0,491 0,711 0,780 0,829 0,642 0,498

A B r -0,0123 0,0128 0,993 -0,0292 0,0201 0,996 -0,0401 0,0290 0,997 -0,0416 0,0318 0,997 -0,0389 0,0335 0,997 -0,0125 0,0253 0,997 0,00036 0,01924 0,997 a 0,0128 0,0201 0,0290 0,0318 0,0335 0,0253 0,0192 Keterangan:

(49)

Dari tabel III dan IV, dapat dilihat bahwa nilai koefisien korelasi dari masing – masing panjang gelombang telah melebihi dari r tabel. Oleh karena itu, nilai serapan jenis yang diperoleh dapat digunakan untuk perhitungan kadar dalam sampel pulveres dari rumah sakit X.

C. Penentuan Beyond Use Date (Masa Edar) Sediaan Racikan Pulveres

CampuranKetotifen Fumarat dan Siproheptadin HCl dari Rumah Sakit X

Penetuan masa edar (beyond use date) yang dilakukan dalam penelitian ini terdiri dari 3 macam metode, yaitu dengan metode uji stabilitas menggunakan 3 peringkat suhu, uji stabilitas dipercepat dengan 1 peringkat suhu, dan dengan menggunakan 25% dari sisa waktu expired date sediaan aslinya.

Suhu yang digunakan dalam penelitian ini adalah 400C, 500C, dan 600C serta lamanya penyimpanan adalah 7 hari. Pemilihan peringkat suhu tersebut karena menurut Reynolds (2002), pada uji stabilitas dipercepat suhu yang digunakan harus sedikit lebih tinggi dari suhu kamar dan perbedaan suhunya tidak boleh terlalu ekstrim.

Pemilihan lama pemanasan selama 7 hari didasarkan pada hasil uji stabilitas dipercepat dengan satu peringkat suhu, yaitu 400C selama 1 bulan dapat digunakan untuk memprediksi stabilitas suatu sediaan selama 6 bulan ke depan yang digunakan untuk memprediksi beyond use date (masa edar) dengan lebih cepat (Kupiec, 2003). Peresepan sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl adalah selama 1 bulan untuk mengobati penyakit asthma pada anak. Uji stabilitas dipercepat denga n suhu 400C selama 1 bulan

(50)

dapat digunakan untuk memprediksi stabilitas suatu sediaan selama 6 bulan ke depan maka untuk memprediksi stabilitas dari sediaan racikan pulveres selama 1 bulan, dapat dilakukan uji stabilitas dipercepat dengan suhu 400C selama 7 hari.

1. Uji stabilitas dipercepat dengan 3 peringkat suhu

Uji stabilitas dipercepat dengan menggunakan 3 peringkat suhu dapat digunakan sebagai pendekatan untuk mencari beyond use date sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl karena pada uji stabilitas dipercepat dengan menggunakan 3 peringkat suhu dapat digunakan untuk mengetahui hubungan linieritas antara konsentrasi dengan suhu yang digunakan untuk mencari besarnya tetapan kecepatan reaksi. Nilai log k dari masing- masing peringkat suhu diplotkan dengan 1/T (T = suhu dalam 0Kelvin) kemudian diekstrapolasi untuk mengetahui nilai k pada suhu ruangan (250C). Nilai k250 digunakan untuk mencari t50 dan t90 dari senyawa tersebut dengan menggunakan persamaan Arhenius.

Secara umum beyond use date dapat diketahui dengan menghitung t90 senyawa tersebut karena t90 digunakan sebagai waktu kadaluwarsa, tetapi penghitungan waktu kadaluwarsa perlu disesuaikan dengan monografi dari masing- masing senyawa. Menurut Anonim (1995), batasan kadar siproheptadin HCl dalam tablet siproheptadin HCl adalah tidak kurang dari 90% dan tidak lebih dari 110% dari berat tabletnya. Karena dalam sediaan pulveres yang digunakan dalam penelitian ini terdiri dari ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl maka pendekatan beyond use date menggunakan t90 yang lebih singkat dari ketotifen fumarat atau siproheptadin HCl.

(51)

Pemanasan dengan suhu 400C, 500C, dan 600C selama 7 hari dapat menyebabkan perubahan kadar pada ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dalam sediaan racikan pulveres. Hal ini tampak dari adanya perbedaan kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin dari hari ke hari baik dalam satu peringkat suhu yang sama maupun antar peringkat suhu sesuai pada tabel V.

Tabel V. Kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari pada 3 peringkat suhu

Kadar ketotifen fumarat (%B/B) X ± SE

Kadar siproheptadin HCl (% B/B) X ± SE

Hari

400C 500C 600C 400C 500C 600C 0 0,24 ± 0,02 0,24 ± 0,02 0,24 ± 0,02 0,40 ± 0,02 0,40 ± 0,02 0,40 ± 0,02 1 0,25 ± 0,01 0,26 ± 0,01 0,25 ± 0,01 0,40 ± 0,02 0,40 ± 0,01 0,35 ± 0,01 2 0,25 ± 0,01 0,25 ± 0,01 0,23 ± 0,03 0,39 ± 0,01 0,37 ± 0,01 0,32 ± 0,02 3 0,28 ± 0,01 0,28 ± 0,01 0,24 ± 0,01 0,41 ± 0,02 0,35 ± 0,01 0,30 ± 0,01 4 0,23 ± 0,03 0,25 ± 0,03 0,22 ± 0,02 0,37 ± 0,02 0,35 ± 0,03 0,27 ± 0,01 5 0,24 ± 0,01 0,25 ± 0,00 0,28 ± 0,01 0,34 ± 0,02 0,29 ± 0,01 0,33 ± 0,02 6 0,35 ± 0,03 0,27 ± 0,02 0,24 ± 0,01 0,40 ± 0,03 0,29 ± 0,02 0,25 ± 0,01 7 0,27 ± 0,01 0,25 ± 0,01 0,24 ± 0,00 0,36 ± 0,01 0,33 ± 0,01 0,30 ± 0,01

Kadar Ketotifen Fumarat Setelah Pemanasan Selama 7 Hari Pada 3 Peringkat Suhu

0 0,1 0,2 0,3 0,4

0 1 2 3 4 5 6 7

Hari

Kadar Ketotifen Fumarat

(%B/B)

suhu 40 suhu 50 suhu 60

Gambar 7. Grafik kadar ketotifen fumarat setelah pemanasan selama 7 hari pada 3 peringkat suhu

(52)

Kadar Siproheptadin HCl Setelah Pemanasan Selama 7 Hari Pada 3 Peringkat Suhu

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5

0 1 2 3 4 5 6 7

Hari

Kadar Siproheptadin HCl

(%B/B)

suhu 40 suhu 50 suhu 60

Gambar 8. Grafik kadar siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari pada 3 peringkat suhu

Perbedaan kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl selama 7 hari perlu diuji secara statistik untuk memastikan apakah perbedaan kadar yang terjadi benar-benar signifikan atau tidak. Uji statistik yang digunakan adalah One Way ANOVA dengan tingkat signifikansi 95%. Pemilihan penggunaan tingkat signifikansi 95% dalam penelitian ini karena pembuatan sediaan racikan pulveres dilakukan secara manual oleh pegawai bagian produksi di rumah sakit X sehingga ada faktor yang tidak dapat dikendalikan yaitu ketrampilan tiap pegawai yang meracik sediaan pulveres karena proses peracikan dilakukan oleh beberapa pegawai di rumah sakit X yang bekerja secara bergantian.

Dari hasil uji didapatkan bahwa perbedaan kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari, antar peringkat suhu yang berbeda adalah berbeda bermakna. Perbedaan kadar ketotifen fumarat selama 7 hari setelah pemanasan dengan suhu 400C dan suhu 600C adalah berbeda

(53)

bermakna, sedangkan pada pemanasan dengan suhu 500C adalah berbeda tidak bermakna. Perbedaan kadar siproheptadin HCl, selama 7 hari setelah pemanasan dengan suhu 400C, 500C, dan 600C adalah berbeda bermakna.

Dari hasil diatas, tidak dapat dikatakan telah terjadi penurunan kadar setelah pemanasan dengan suhu 400C, 500C, dan 600C selama 7 hari karena perubahan kadar yang terjadi ternyata dapat menjadi lebih besar atau lebih kecil dari kadar pada hari ke-0.

Penghitungan tetapan kecepatan degradasi dari suatu senyawa dapat dilakukan dengan mencari nilai slope dari kadar tiap peringkat suhu dengan lama penyimpanan. Berikut ini adalah nilai slope tiap peringkat suhu dan orde reaksi dari ketotifen fumarat dan sip roheptadin HCl yang tercantum pada tabel VI.

Tabel VI. Nilai slope dari tiap peringkat suhu dan orde reaksi dari ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl

Ketotifen fumarat Siproheptadin HCl Suhu

400C 500C 600C 400C 500C 600C t Vs Ct

A = 0,2375 B = 0,0075 r = 0,4769

A = 0,2525 B = 0,0011 r = 0,2015

A = 0,2392 B = 0,0010 r = 0,1331

A= 0,4033 B= -0,0056 r = -0,5604

A= 0,4008 B= -0,0152 r = -0,8678

A= 0,3650 B= -0,0143 r = -0,7460

t Vs ln Ct

A= -1,4322 B = 0,0260 r = 0,4757

A= -1,3778 B = 0,0043 r = 0,2105

A= -1,4314 B = 0,0036 r = 0,1246

A= -0,9074 B= -0,0149 r =-0,5591

A= -0,9013 B= -0,0439 r = -0,8520

A= -1,102 B= -0,0442

r = -0,7345 t Vs 1/Ct

A= 4,1716 B= -0,0091 r = -0,4716

A = 3,9714 B= -0,0173 r = -0,2196

A = 4,1880 B= -0,0132 r = -0,1159

A= 2,4764 B= 0,0398 r = 0,5572

A= 2,4726 B= 0,1273 r = 0,8339

A= 2,7506 B= 0,1385 r = 0,7183 Orde

kesimpulan 0 2 0 1 0 0

Berdasarkan dari tabel VI, dapat dikatakan bahwa kecepatan reaksi siproheptadin HCl mengikuti persamaan laju reaksi orde 0 karena nilai r yang diperoleh dari regresi antara t Vs Ct lebih besar dari pada nilai r dari regresi antara

(54)

t Vs ln Ct dan t Vs 1/Ct serta lebih besar dari r tabel untuk 6 derajad bebas bebas dengan tingkat signifikansi 95% (0,707). Orde reaksi ketotifen fumarat termasuk dalam orde reaksi 0. Nilai r yang diperoleh dari regresi antara t Vs Ct di bawah nilai r tabel untuk 6 derajad bebas bebas dengan tingkat signifikansi 95% (0,707), ini berarti perbandingan pengaruh antara lama waktu pemanasan dan kadar ketotifen fumarat tidak konstan.

Persamaan laju reaksi ketotifen fumarat mengikuti persamaan laju reaksi orde 0 sehingga persamaannya :

Ct = Co – k t Ct = – k t + Co Y = B X + A B = – k ? k = - B

Nilai B adalah nilai slope (B) dari persamaan t Vs Ct ketotifen fumarat pada tiga peringkat suhu, sesuai pada tabel VI.

Tabel VII. Nilai 1/T dan ln k dari ketotifen fumarat

T (Kelvin) k 1/T ln k

313 -0,0075 0,0032 - 323 -0,0011 0,0031 - 333 -0,0010 0,0030 -

Dari tabel VII dapat diketahui nilai k dan nilai dari 1/T serta ln k ketotifen fumarat. Nilai k250C diperoleh dari persamaan hasil regresi antara 1/T dengan ln k, tetapi karena nilai ln k dari ketotifen fumarat tidak ada maka nilai k250C ketotifen fumarat tidak dapat diketahui.

(55)

Persamaan laju reaksi siproheptadin HCl juga mengikuti persamaan laju reaksi orde 0 sehingga persamaannya :

Ct = Co – k t Ct = – k t + Co Y = B X + A B = – k ? k = - B

Nilai B adalah nilai slope (B) dari persamaan t Vs Ct siproheptadin HCl pada tiga peringkat suhu sesuai pada tabel VI.

Tabel VIII. Nilai 1/T dan ln k dari siproheptadin HCl

T (Kelvin) k 1/T ln k

313 0,0056 0,0032 -5,1850 323 0,0152 0,0031 -4,1864 333 0,0143 0,0030 -4,2475

Dari tabel VIII dapat diketahui nilai k dan nilai dari 1/T serta ln k siproheptadin HCl. Hasil regresi antara 1/T dengan ln k siproheptadin HCl adalah A = 9,9916; B = -4687,5000; dan r = -0,8374; sehingga diperoleh persamaan regresi tetapan laju reaksi untuk siproheptadin HCl adalah Y = -4687,5000 X + 9,9916.

Sesuai dengan persamaan Arhenius, A

T R

k ln

ln +

× − =

A T R

k 1 ln

ln = − × +

Apabila persamaan regresi tetapan laju reaksi : Y = B × X + A

(56)

Maka, A

T B

k = ×1 +

ln sehingga persamaan tetapan laju reaksi siproheptadin HCl

menjadi ln =-4687,5000 ×1 +9,9916 T

k dan nilai k250C dapat dihitung dengan

mengganti nilai T menjadi 298. Tetapi karena nilai r dari hasil regresi antara 1/T dan ln k siproheptadin HCl kurang dari nilai r tabel untuk 1 derajad bebas dengan tingkat signifikansi 95% (0,997) maka persamaan tersebut tidak dapat digunakan untuk menghitung nilai k250C.

Nilai r menunjukkan korelasi antara 1/T dengan ln k, apabila nilainya masih di bawah nilai dari r tabel maka korelasi antara 1/T dan ln k belum dapat dipastikan sehingga apabila tetap digunakan untuk menghitung nilai k250C akan didapatkan nilai k250C yang tidak akurat. Padahal nilai k250C selanjutnya akan digunakan untuk menghitung nilai t90 yang digunakan sebagai pendekatan untuk penentuan beyond use date.

Hasil nilai r dari regresi antara 1/T dan ln k siproheptadin HCl kurang dari nilai r tabel karena dimungkinkan degradasi siproheptadin HCl dalam sediaan racikan pulveres masih dalam tahap lag fase. Menurut Connors, dkk (1986),

degradasi dari sediaan padat mempunyai bentuk kurva sigmoid dengan lag fase yang kemudian dilanjutkan pada fase akselerasi dan deakselerasi. Maka apabila masih dalam tahap lag fase, nilai liniaritasnya masih berada di bawah nilai r tabel.

(57)

Gambar 9. Kinetika dari dekomposisi sediaan padat

Oleh karena kecepatan degradasi dari ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl tidak dapat dihitung maka t90 dari ketotifen fumarat maupun siproheptadin HCl tidak dapat ditentukan, hal ini menyebabkan stabilitas dari ketotifen fumarat maupun siproheptadin HCl dalam sediaan racikan pulveres juga belum dapat dipastikan.

2. Uji stabilitas dipercepat dengan 1 peringkat suhu

Menurut Kupiec (2003), penentuan beyond use date dengan menggunakan metode stabilitas dipercepat cukup menggunakan satu peringkat suhu saja, yaitu 400. Karena penentuan beyond use date dengan pendekatan menggunakan t90 dari senyawa yang memiliki t90 lebih singkat tidak dapat dilakukan maka penentuan beyond use date sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dilakukan menggunakan uji stabilitas dipercepat dengan satu peringkat suhu, yaitu 400C selama 7 hari.

(58)

Tabel IX. Kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl setelah

pemanasan selama 7 hari dengan menggunakan suhu 400 C

Hari

Kadar siproheptadin HCl (%B/B)

X ± SE

Kadar ketotifen fumarat (%B/B)

X ± SE

0 0,40 ± 0,02 0,24 ± 0,02

1 0,40 ± 0,02 0,25 ± 0,01

2 0,39 ± 0,01 0,25 ± 0,01

3 0,41 ± 0,02 0,28 ± 0,01

4 0,37 ± 0,02 0,23 ± 0,03

5 0,34 ± 0,02 0,24 ± 0,01

6 0,40 ± 0,03 0,35 ± 0,03

7 0,36 ± 0,01 0,27 ± 0,01

Hasil uji stabilitas ketotifen fumarat dan siproheptadin dalam sediaan racikan pulveres selama 7 hari dengan pemanasan pada suhu 400Ctelah tercantum pada tabel IX. Berdasarkan uji statistik menggunakan One Way ANNOVA dengan tingkat signifikansi 95% perbedaan kadar ketotifen fumarat dan kadar siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari adalah berbeda bermakna. Adanya perbedaan kadar yang bermakna setelah pemanasan selama 7 hari, tidak dapat membuktikan bahwa sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl ini tidak stabil selama 1 bulan kedepan.

Secara umum, suatu sediaan obat dikatakan stabil jika selama penyimpanan kadarnya tidak boleh berkurang lebih dari 10% akan tetapi perlu dilihat lagi monografi dari masing- masing obat. Kadar minimum tablet siproheptadin HCl yang masih diperbolehkan menurut Farmakope Indonesia edisi IV adalah 90% dan kadar maksimumnya 110%. Batasan kadar untuk tablet ketotifen fumarat tidak ada di Farmakope Indonesia maupun literatur lain yang telah dicari oleh penulis, jadi sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat

(59)

dan siproheptadin HCl dikatakan stabil apabila kadar siproheptadin dalam racikan sediaan tersebut tidak kurang dari 90% dan tidak lebih dari 110%.

Hasil persentase perubahan kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl selama 7 hari tertera pada tabel X. Persentase perubahan kadar tersebut didapat dengan membandingkan kadar pada hari tertentu dengan kadar pada hari ke-0.

Tabel X. Persentase perubahan kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin

HCl setelah pemanasan selama 7 hari dengan menggunakan suhu 400C

Hari Persentase perubahan kadar ketotifen fumarat

Persentas e perubahan kadar siproheptadin HCl

0 100,00 100,00

1 104,17 100,00

2 104,17 97,50

3 116,67 102,50

4 95,83 92,50

5 100,00 85,00

6 145,83 100,00

7 112,5 90,00

Dari data persentase perubahan kadar ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari dengan suhu 400C pada tabel X dapat dilihat bahwa rentang persentase perubahan kadar ketotifen fumarat adalah 95,83%-145,83% dan untuk siproheptadin HCl adalah 85,00%-102,50%. Apabila disesuaikan dengan ketentuan dari Farmakope Indonesia mengenai rentang kadar yang diperbolehkan untuk tablet siproheptadin HCl maka sediaan racikan pulveres tersebut dapat dikatakan tidak stabil. Akan tetapi, sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X ini, belum dapat dikatakan tidak stabil karena hal ini dapat disebabkan oleh zat aktif (ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl) dalam tiap pulveres sangat kecil

(60)

sehingga adanya sedikit saja perbedaan antar tiap bungkus pulveres saat pembagian serbuk campuran obat dalam proses peracikan dapat memberikan perbedaan kadar yang menjadi sangat bermakna. Jadi adanya perbedaan kadar bukan berarti terjadi degradasi atau perubahan zat aktif karena pemanasan yang dilakukan selama 7 hari sehingga mempengaruhi kadarnya dalam tiap sediaan racikan pulveres.

Terjadinya perbedaan kadar selain disebabkan karena zat aktif yang terlalu kecil, dapat pula disebabkan karena perubahan bentuk sediaan. Sediaan siproheptadin HCl yang digunakan (Pronicy, Kalbe Farma) merupakan kaplet salut film seharusnya bentuk sediaan bersalut tidak boleh dipecah lagi karena adanya salut berfungsi untuk melindungi sediaan agar tidak rusak oleh asam lambung. Proses peracikan yang dilakukan telah merusak lapisan film yang ada pada kaplet menyebabkan ada sebagian siproheptadin HCl yang masih menempel pada salutnya sehingga tidak dapat larut sempurna dengan pelarut yang digunakan sehingga mempengaruhi kadarnya saat dilakukan penetapan kadar.

3. Menggunakan 25% dari waktu expired date sediaan aslinya

Beyond use date untuk sediaan nonaqueous liquids dan sediaan padat tidak lebih dari 25% dari sisa waktu expired date obatnya atau 6 bulan, dipilih mana yang lebih singkat (Kupiec, 2003). Jadi selain dengan menggunakan uji stabilitas menggunakan 3 peringkat suhu dan uji stabilitas dipercepat dengan satu peringkat suhu, beyond use date dapat ditentukan dari 25% sisa waktu expired date obatnya atau hanya 6 bulan.

(61)

Sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl merupakan sediaan padat sehingga beyond use datenya adalah 6 bulan atau tidak lebih dari 25% dari expired date dari tablet ketotifen fumarat atau siproheptadin HCl yang memiliki expired date yang lebih singkat. Expired date

untuk tablet ketotifen fumarat (Profilas, Dankos) adalah April 2010 dan untuk tablet siproheptadin HCl (Pronicy, Kalbe Farma) adalah Mei 2010. Maka beyond use date dari sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl adalah 25% dari sisa expired date tablet ketotifen fumarat. Sisa

expired date untuk tablet ketotifen fumarat adalah 3 tahun (2007-2010) sehingga

beyond use date dari sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl adalah 9 bulan, dihitung sejak tanggal peracikan (28 Agustus 2007) yaitu 28 Mei 2008.

D. Evaluasi Penentuan Beyond Use Date di Rumah Sakit X

Rumah sakit X hingga saat ini masih menggunakan expired date dari sediaan tablet ketotifen fumarat atau siproheptadin HCl yang lebih singkat untuk menentukan lama masa edar dari sediaan racikan pulveres, belum mengenal adanya beyond use date. Menurut Kupiec (2003), untuk sediaan racikan berbentuk nonaqueous liquids dan sediaan padat tidak lebih dari 25% dari sisa waktu expired date obatnya atau 6 bulan, dipilih mana yang lebih singkat. Sesuai dengan hasil perhitungan beyond use date dengan menggunakan 25% dari waktu

expired date obat yang lebih singkat, didapat beyond use date untuk sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah

(62)

sakit X adalah 9 bulan. Jadi beyond use date yang dipilih untuk sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X adalah 6 bulan.

Beyond use date ditentukan untuk menjamin stabilitas suatu sediaan racikan. Jika stabilitas dari suatu racikan dapat dipastikan dalam jangka waktu tertentu maka diharapkan sediaan racikan tersebut juga masih memiliki efek terapi yang diharapkan, tidak berubah menjadi sediaan racikan yang tidak memiliki efek terapi, atau dapat menimbulkan efek samping yang merugikan bahkan menjadi bersifat toksik. Maka sebaiknya pihak rumah sakit X mulai merubah cara penentuan lama masa edar sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dengan penentuan beyond use date hanya selama 6 bulan.

(63)

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan

1. Hasil uji stabilitas dari 3 peringkat suhu dan 1 peringkat suhu tidak dapat digunakan untuk menentukan beyond use date sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X.

2. Penentuan beyond use date sediaan racikan pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCl dari rumah sakit X hanya boleh 6 bulan dari tanggal peracikannya.

B. Saran

1. Sebaiknya kelembaban ruang saat uji stabilitas dikendalikan.

2. Perlu dilakukan uji stabilitas dengan waktu pemanasan yang lebih lama. 3. Sampel sebaiknya dibuat sendiri.

C. Keterbatasan Penelitian

Penelitian ini memiliki keterbatasan karena kelembaban ruang saat pelaksanaan uji stabilitas tidak dikendalikan dan sampel pulveres yang tidak diracik sendiri.

(64)

DAFTAR PUSTAKA

Adrianto, T. A., 2008, Analisis Bikomponen Campuran Siproheptadin HCl dan Ketotifen Fumarat Secara Spektrofotometri Ultraviolet dengan Aplikasi Panjang Gelombang Berganda, Skripsi, Universitas Sanata Dharma, Yogyakarta

Anief, M., 2003, Ilmu Meracik Obat : Teori dan Praktik, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta, 34-44

Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi ke-4, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, 14-15

Anonim, 2001 (a), Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik, Badan Pengawasan Obat dan Makanan, Jakarta,

Anonim, 2001 (b), Petunjuk Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik, Badan Pengawasan Obat dan Makanan, Jakarta,

Anonim, 2001 (c), Report 1 of the Council on Scientific Affairs (A-01) Full Text,

America Medical Association,

http://www.ama-assn.org/ama/pub/category, diakses pada 16 Mei 2007

Anonim, 2004, Guidelines For The Validation Of Analytical Methods For Active Constituent, Agricultural And Veterinary Chemical Products, Australian Pestisides & Veterinary Medicines Authority, http://www.apvma.gov.au, diakses pada 25 Juni 2007

Aulton, M.E., 2002, Pharmaceutics : The Science Of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, United State of America, 109-111

Carstensen, J.T., Rhodes T.C., 2000, Drug Stability Principles and Practices, Third Edition Revised and Expanded, Vol 107, Marcel Dekker Inc., New York,

(65)

Connors, K.A., Arnedon, G.L., and Stella, V.J., 1986, Chemical Stability of Pharmaceuticals : A Handbook for Pharmacists, Edisi2, John Willey & Sons Inc, Canada, 3-662

Doller,Colin, 1991, Therapeutic Drugs, Second Editition, Churchill Livingstone, United Kingdom, K25-K28

Fessenden, R.J. dan Fessenden, J.S., 1995, Kimia Organik, jilid II, diterjemahkan oleh Pudjaatmaka, A.H., edisi ke 3, Penerbit Erlangga, Jakarta, 436

Kupiec, Thomas, 2003, Beyond Use Dating-101, 201& 301, Analytical Research Laboratories, http://www.arlok.com, diakses pada 3 Oktober 2007

Lacy, Charles F., 2003, Drug Information Handbook, 11th edition, Lexi-Comp Inc, United State of America, 361-362

Martin, A., James Swarbrick, Arthur Cammarata, 1993, Farmasi Fisik : Dasar-dasar Farmasi Fisik dalam Ilmu Farmasetik, Edisi ke-3, Penerbit Universitas Indonesia, Jakarta, 745-746, 766, 812-813

Moffat, A.C., 1986, Clarke’s Isolation and Identification of Drugs in Pharmaceuticals, Body Fluids, and Post-mortem Material, Second Edition, The Pharmaceutical Press, London, 505-506, 698

Mulja, H.M., Suharman, 1995, Analisis Instrumental, Airlangga University Press, Surabaya, 236-252

Reynolds, Dan. W., 2002, Guidance and Best Practice for Conducting Forced

Degradation Studies, Pharmaceutical Technology,

http://www.pharmtech.com, diakses pada 16 Mei 2007

Voigt, R., 1994, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, Edisi ke-5, Penerbit Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, 611, 618

(66)

Lampiran 1. Sertifikat analisis ketotifen fumarat

(67)

(1)

Perbedaan kadar siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari pada

suhu 60

C : berbeda bermakna dengan tingkat signifikansi 95%.

ANOVA

KADAR_60

,046 7 ,007 14,197 ,000 ,007 16 ,000

,053 23 Between Groups

Within Groups Total

Sum of

(2)

Multiple Comparisons

Dependent Variable: KADAR_60 LSD

,05000* ,01756 ,012 ,0128 ,0872 ,08000* ,01756 ,000 ,0428 ,1172 ,09667* ,01756 ,000 ,0594 ,1339 ,13000* ,01756 ,000 ,0928 ,1672 ,06667* ,01756 ,002 ,0294 ,1039 ,15000* ,01756 ,000 ,1128 ,1872 ,09667* ,01756 ,000 ,0594 ,1339 -,05000* ,01756 ,012 -,0872 -,0128 ,03000 ,01756 ,107 -,0072 ,0672 ,04667* ,01756 ,017 ,0094 ,0839 ,08000* ,01756 ,000 ,0428 ,1172 ,01667 ,01756 ,357 -,0206 ,0539 ,10000* ,01756 ,000 ,0628 ,1372 ,04667* ,01756 ,017 ,0094 ,0839 -,08000* ,01756 ,000 -,1172 -,0428 -,03000 ,01756 ,107 -,0672 ,0072 ,01667 ,01756 ,357 -,0206 ,0539 ,05000* ,01756 ,012 ,0128 ,0872 -,01333 ,01756 ,459 -,0506 ,0239 ,07000* ,01756 ,001 ,0328 ,1072 ,01667 ,01756 ,357 -,0206 ,0539 -,09667* ,01756 ,000 -,1339 -,0594 -,04667* ,01756 ,017 -,0839 -,0094 -,01667 ,01756 ,357 -,0539 ,0206 ,03333 ,01756 ,076 -,0039 ,0706 -,03000 ,01756 ,107 -,0672 ,0072 ,05333* ,01756 ,008 ,0161 ,0906 ,00000 ,01756 1,000 -,0372 ,0372 -,13000* ,01756 ,000 -,1672 -,0928 -,08000* ,01756 ,000 -,1172 -,0428 -,05000* ,01756 ,012 -,0872 -,0128 -,03333 ,01756 ,076 -,0706 ,0039 -,06333* ,01756 ,002 -,1006 -,0261 ,02000 ,01756 ,271 -,0172 ,0572 -,03333 ,01756 ,076 -,0706 ,0039 -,06667* ,01756 ,002 -,1039 -,0294 -,01667 ,01756 ,357 -,0539 ,0206 ,01333 ,01756 ,459 -,0239 ,0506 ,03000 ,01756 ,107 -,0072 ,0672 ,06333* ,01756 ,002 ,0261 ,1006 ,08333* ,01756 ,000 ,0461 ,1206 ,03000 ,01756 ,107 -,0072 ,0672 -,15000* ,01756 ,000 -,1872 -,1128 -,10000* ,01756 ,000 -,1372 -,0628 -,07000* ,01756 ,001 -,1072 -,0328 -,05333* ,01756 ,008 -,0906 -,0161 -,02000 ,01756 ,271 -,0572 ,0172 -,08333* ,01756 ,000 -,1206 -,0461 -,05333* ,01756 ,008 -,0906 -,0161 -,09667* ,01756 ,000 -,1339 -,0594 -,04667* ,01756 ,017 -,0839 -,0094 -,01667 ,01756 ,357 -,0539 ,0206 ,00000 ,01756 1,000 -,0372 ,0372 ,03333 ,01756 ,076 -,0039 ,0706 -,03000 ,01756 ,107 -,0672 ,0072 ,05333* ,01756 ,008 ,0161 ,0906 (J) HARI 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 ,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 ,00 1,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 ,00 1,00 2,00 4,00 5,00 6,00 7,00 ,00 1,00 2,00 3,00 5,00 6,00 7,00 ,00 1,00 2,00 3,00 4,00 6,00 7,00 ,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 7,00 ,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 (I) HARI ,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 Mean Difference

(I-J) Std. Error Sig. Lower Bound Upper Bound 95% Confidence Interval

The mean difference is significant at the .05 level. *.

(3)

Perbedaan kadar ketotifen fumarat setelah pemanasan selama 7 hari antar

peringkat suhu : berbeda bermakna dengan tingkat signifikansi 95%.

ANOVA

kadar_keto

,006 2 ,003 2,725 ,073 ,073 69 ,001

,079 71 Between Groups

Within Groups Total

Sum of

Squares df Mean Square F Sig.

Post Hoc Test

Multiple Comparisons

Dependent Variable: kadar_keto LSD

,00583 ,00941 ,537 -,0129 ,0246 ,02125* ,00941 ,027 ,0025 ,0400 -,00583 ,00941 ,537 -,0246 ,0129 ,01542 ,00941 ,106 -,0033 ,0342 -,02125* ,00941 ,027 -,0400 -,0025 -,01542 ,00941 ,106 -,0342 ,0033 (J) suhu

50,00 60,00 40,00 60,00 40,00 50,00 (I) suhu

40,00

50,00

60,00

Mean Difference

(I-J) Std. Error Sig. Lower Bound Upper Bound 95% Confidence Interval

The mean difference is significant at the .05 level. *.

Perbedaan kadar siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari antar

peringkat suhu : berbeda bermakna dengan tingkat signifikansi 95%.

ANOVA

kadar_sipro

,054 2 ,027 13,887 ,000 ,135 69 ,002

,189 71 Between Groups

Within Groups Total

Sum of

(4)

Post Hoc Test

Multiple Comparisons

Dependent Variable: kadar_sipro LSD

,03708* ,01275 ,005 ,0116 ,0625 ,06708* ,01275 ,000 ,0416 ,0925 -,03708* ,01275 ,005 -,0625 -,0116 ,03000* ,01275 ,022 ,0046 ,0554 -,06708* ,01275 ,000 -,0925 -,0416 -,03000* ,01275 ,022 -,0554 -,0046 (J) suhu

50,00 60,00 40,00 60,00 40,00 50,00 (I) suhu

40,00

50,00

60,00

Mean Difference

(I-J) Std. Error Sig. Lower Bound Upper Bound 95% Confidence Interval

The mean difference is significant at the .05 level. *.

Perbedaan kadar ketotifen fumarat setelah pemanasan selama 7 hari antar

hari dan antar peringkat suhu : berbeda bermakna dengan tingkat

signifikansi 95%.

ANOVA

kadar_keto

,006 2 ,003 2,725 ,073 ,073 69 ,001

,079 71 Between Groups

Within Groups Total

Sum of

Squares df Mean Square F Sig.

Post Hoc Test

Multiple Comparisons

Dependent Variable: kadar_keto LSD

50,00 60,00 40,00 60,00 40,00 50,00 (I) suhu

40,00

50,00

60,00

Mean Difference

(I-J) Std. Error Sig. Lower Bound Upper Bound 95% Confidence Interval

The mean difference is significant at the .05 level. *.

(5)

Perbedaan kadar siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari antar

hari dan antar peringkat suhu : berbeda bermakna dengan tingkat

signifikansi 95%.

ANOVA

kadar_sipro

,054 2 ,027 13,887 ,000 ,135 69 ,002

,189 71 Between Groups

Within Groups Total

Sum of

Squares df Mean Square F Sig.

Post Hoc Test

Multiple Comparisons

Dependent Variable: kadar_sipro LSD

50,00 60,00 40,00 60,00 40,00 50,00 (I) suhu

40,00

50,00

60,00

Mean Difference

(I-J) Std. Error Sig. Lower Bound Upper Bound 95% Confidence Interval

The mean difference is significant at the .05 level. *.

(6)

Evaluasi cara penentuan beyond use date [masa edar] sediaan racika pulveres campuran ketotifen fumarat dan siproheptadin HCI dari rumah sakit X.

Perbedaan kadar siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari pada

suhu 60

C : berbeda bermakna dengan tingkat signifikansi 95%.

Perbedaan kadar ketotifen fumarat setelah pemanasan selama 7 hari antar

peringkat suhu : berbeda bermakna dengan tingkat signifikansi 95%.

Perbedaan kadar siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari antar

peringkat suhu : berbeda bermakna dengan tingkat signifikansi 95%.

Perbedaan kadar ketotifen fumarat setelah pemanasan selama 7 hari antar

hari dan antar peringkat suhu : berbeda bermakna dengan tingkat

signifikansi 95%.

Perbedaan kadar siproheptadin HCl setelah pemanasan selama 7 hari antar

hari dan antar peringkat suhu : berbeda bermakna dengan tingkat

signifikansi 95%.

77

BIOGRAFI PENULIS

Penulis skripsi berjudul ”Penentuan

Beyond

Use Date

(Masa Edar) Sediaan Racikan Pulveres

Campuran Ketotifen Fumarat dan Siproheptadin HCl

dari Rumah Sakit X” memiliki nama lengkap Lidia

Kristalia, merupakan putri pertama, anak kedua dari

pasangan Kho Kiem Swie (Suhariyono) dengan

Florentia Endang Riyanti yang dilahirkan di

Magelang pada tanggal 15 Desember 1986.

Pendidikan formal yang telah ditempuh oleh penulis

sejak di bangku taman kanak-kanak hingga tamat

SMA diselesaikan di kota Magelang, TK. Tunas Kasih (1991-1992), SD. Kristen

Indonesia (1992-1998), SLTP Negeri 2 (1998-2001) dan SMA Negeri 1

(2001-2004). Kemudian penulis merantau ke kota Yogyakarta untuk melanjutkan

menuntut ilmunya di Fakultas Farmasi, Universitas Sanata Dharma (2004-2008).

Selama masa kuliah, penulis juga pernah menjadi ketua Badan

Perwakilan Mahasiswa Fakultas (BPMF) Farmasi Universitas Sanata Dharma

Yogyakarta, Steering Comitee pada Titrasi 2007 dan aktif dalam mengikuti

kemahasiswaan yang lain. Selain itu penulis juga pernah menjadi asisten

praktikum biokimia (2006), spektroskopi (2006 & 2007), kromatografi (2007),

bioanalisis (2007), toksikologi (2007) dan biofarmasetika (2008).

Parts

Dokumen yang terkait

Analisis istilah bidang kesehatan di rumah sakit angkatan darat Jember

Tata cara pengurusan jenazah mutilasi di rumah sakit dr. Cipto Mangunkusumo dalam perspektif hukum Islam

Perancangan aplikasi Informasi rumah sakit wilayah DKI Jakarta Berbasis mobile technology

Rancang bangun aplikasi pelayanan rumah sakit: studi kasus rumah sakit bersalin OMNI Pulomas

Pengembangan sistem informasi rawat inap pada rumah sakit ibu dan anak restu

Sistem informasi penawaran alat rumah sakit PT Galah Solusindo Engineering pada divisi penjualan

Korelasi budaya keselamatan pasien dengan persepsi pelaporan kesalahan medis oleh tenaga kesehatan sebagai upaya peningkatan keselamatan dan kesehatan kerja di rumah sakit x dan rumah sakit y Tahun 2015

Evaluasi keberhasilan pengisian saluran akar dengan sediaan zinc oxide eugenol dan campuran calcium hydroxide dengan pasta iodoform

Konsep perencanaan dan perancangan rumah sakit jiwa di Banyumas dengan pendekatan konsep healing environment

Rancang bangun aplikasi sistem pendukung keputusan penentuan supplier obat terbaik menggunakan metode weighted product pada rumah sakit Ibu dan Anak Putri Surabaya

Dokumen yang Anda mencari sudah siap untuk unduhkan