Pengaruh Dabigatran Terhadap Prothrombin Time, Activated Partial Thromboplastin Time, Trombin Time dan Trombosit Pada Pasien Paska Stroke Iskemik Kardioemboli
1
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang Penelitian
Stroke merupakan suatu keadaan terganggunya sebagian atau
keseluruhan fungsi otak akibat terhentinya pasokan darah ke bagian otak
yang terjadi secara mendadak yang disebabkan tersumbat ataupun
pecahnya pembuluh darah sehingga bagian dari otak tersebut tidak dapat
menjalankan fungsi normalnya atau bahkan menyebabkan kematian.1,2,3,4
Secara global 15 juta orang di seluruh dunia menderita penyakit
stroke. Dari jumlah tersebut, 5 juta meninggal dan 5 juta yang tersisa
cacat permanen, dan menjadi beban pada keluarga dan masyarakat. Di
Amerika tercatat hampir tiga per empat juta orang terkena stroke dan
150.000 orang meninggal akibat stroke tiap tahunnya.2,5,6
Penyakit stroke belakangan ini merupakan penyakit yang sangat
meningkat prevalensinya seiring dengan perubahan pola hidup yang
berkembang di masyarakat Indonesia. Berdasarkan data Riset Kesehatan
Dasar (RISKESDAS) Kementrian Kesehatan Indonesia tahun 2007
diketahui bahwa 31,9% kematian di Indonesia disebabkan oleh penyakit
kardioserebrovaskuler termasuk stroke merupakan yang tertinggi (15,4%),
penyakit jantung (9,7%) dan hipertensi (6,8%).5
Ada dua kriteria utama penyebab kerusakan otak pada penderita
stroke yaitu Iskemia , yang merupakan berkurangnya aliran darah yang
Universitas Sumatera Utara
2
mengakibatkan jaringan otak kehilangan suplai makanan dan oksigen,
dan Perdarahan, yang merupakan pelepasan darah ke otak dan ke dalam
ruang ekstravaskuler dalam tempurung kepala akibat pecahnya pembuluh
darah.7,8,9
Delapan puluh lima persen stroke adalah non-hemoragik (iskemik)
yang terdiri dari 25% akibat small vessel disease (stroke lakunar), 25%
akibat emboli dari jantung (stroke tromboemboli) dan sisanya akibat large
vessel disease.6,8
Selama 50 tahun belakangan ini klinisi telah menggunakan antikoagulan untuk mengobati pasien dengan stroke iskemik akut yang
disebabkan kardioembolik. Meskipun penggunaannya meluas, kegunaan
antikoagulan masih merupakan subyek perdebatan. Mengenai apakah
obat oral anti koagulan terbaru ataukah warfarin harus digunakan dalam
pencegahan stroke atrial fibrilasi masih terus diperdebatkan.
Ketidaksepakatan ada tentang cara terbaik untuk mengelola, rute
pemberian, penggunaan dosis bolus untuk memulai pengobatan, tingkat
antikoagulasi yang dibutuhkan, dan durasi pengobatan.10,11 Walaupun
dalam uji coba secara acak kecil, Toth tidak menemukan peningkatan
komplikasi perdarahan pada penggunaan antikoagulasi heparin. 12,32
Stroke masih merupakan masalah umum dan mahal di seluruh
dunia, namun kemajuan besar telah dibuat dalam beberapa dekade
terakhir dalam memahami mekanisme stroke, faktor risiko, dan terapi.
Karena trombosis memainkan peran penting dalam patogenesis stroke
iskemik, obat-obatan yang mengganggu hemostasis dan pembentukan
Universitas Sumatera Utara
3
bekuan seperti antikoagulan dan antiaggregants trombosit umum dipakai
dalam pengelolaan pasien dengan penyakit serebrovaskular. Banyak bukti
yang mendukung penggunaan obat antitrombotik tertentu dalam
pencegahan stroke.13
Selama ini pemberian oral anti koagulan umumnya diberikan
setelah pemberian Unfractionated Heparin (UFH) dengan menggunakan
warfarin (vitamin K antagonis). Hanya sesekali warfarin digunakan
sebagai inisial terapi tanpa diberikan heparin sebelumnya.13,14
Monitor dari penggunaan warfarin selama ini dilakukan dengan
pemeriksaan Prothrombin Time (PT) yang dinyatakan dalam INR
(international normalized ratio).Tes tersebut harus dilakukan secara
reguler dalam jangka waktu selama pasien memakan obat warfarin
tersebut. Hal ini tentu menyebabkan kekurang nyamanan pasien yang
mengkonsumsi warfarin. 15,16
Hasil dari Prothrombin Time (PT) harus dinyatakan dalam INR
(International Normalized Ratio) untuk standarisasi hasil tes tersebut, tidak
semua laboratorium maupun klinisi terbiasa dengan INR ini. 14,15,16
Onset of action dari warfarin adalah 2(dua) hingga 3 (tiga) hari
setelah dimulainya pemberian obat dan berahir 3 (tiga) hari setelah
pemberian obat dihentikan, dimana waktu paruh obat ini pada kisaran 20
sampai 60 jam.17,18 Hal ini dapat menimbulkan masalah tentang
pemberian obat tersebut, dimana beberapa klinisi mengharapkan obat
tersebut segera bekerja setelah pemberian obat dan segera berhenti
setelah pemberian obat dihentikan.
Universitas Sumatera Utara
4
Kurang lebih 10 tahun yang lalu telah dimulai diperkenalkan obatobat oral anti koagulan yang baru Rivaroxaban, Apixaban, Dabigatran
dan Ximelagatran yang mempunyai target kerja sebagai penghambat
langsung faktor Xa (direct Xa inhibitors) dan penghambat langsung faktor
II (direct thrombin inhibitors). Obat-obat ini diklaim lebih jarang memberi
efek samping perdarahan bila diberi pada dosis terapi (therapeutical dose).
Sehingga banyak yang mengklaim bahwa obat-obat oral anti koagulan
tersebut tidak memerlukan pemeriksaan tes hemostasis untuk
monitoringnya.19,20
Dabigatran juga diklaim sebagai inhibitor factor II (thrombin).
Sedangkan thrombin sendiri terlibat didalam tes hemostasis baik itu pada
tes PT (Prothrombin Time), aPTT (activated partial thromboplastin time)
dan TT(Thrombin Time). Maka sudah sewajarnya kita menduga bahwa tes
PT, aPTT dan TT akan terpengaruh oleh obat ini. 20,21
Seberapa besar pengaruh Dabigatran sebagai anti factor II
terhadap ketiga jenis tes hemostasis tersebut dan juga terhadap trombosit
masih belum banyak dilaporkan oleh para peneliti.
Pada keadaan Hypercoagulable_state dimana timbul tendensi
untuk terjadi serangan stroke iskemik kardioembolik, pasien-pasien
tersebut mempunyai darah yang secara hemostasis relatif lebih mudah
menggumpal. Maka apabila kasus kasus tersebut diberi Dabigatran masih
belum jelas bagaimana efeknya pada tes hemostasis dan jumlah
trombosit. 22,23
Universitas Sumatera Utara
5
Penulis menganggap perlu dilakukan penelitian akan efek
Dabigatran pada PT, APTT, TT dan trombosit apa bila obat tersebut diberi
secara in_vivo.
Hal ini didasari bahwa sifat hemostasis darah yang hyper
coagulable kemungkinan akan berbeda dengan darah orang yang yang
tidak dalam keadaan hypercoagulable bila diberikan obat oral anti
koagulan Dabigatran (anti faktor II).
Sebagai tambahan, pada personal communication dengan sejawat
dari Jakarta, ternyata Dabigatran pada beberapa kasus menimbulkan
perdarahan yang cukup serius (Karmel Tambunan).
1.2
Rumusan Masalah
Apakah pemberian antikoagulan Dabigatran yang diklaim aman secara
klinis dan tidak perlu dilakukan tes laboratorium memang benar benar
tidak mempengaruhi hasil tes PT (Prothrombin Time), aPTT (activated
Partial Thromboplastin Time), TT (Thrombin Time), dan jumlah trombosit
pada penderita stroke iskemik kardio-embolik dibandingkan pada orang
yang sehat.
1.3
Hipotesa Penelitian
Berdasarkan kerja Dabigatran sebagai inhibitor faktor II, maka pemberian
antikoagulan dabigatran akan memberikan perbedaan hasil tes PT
(Prothrombin Time), aPTT (activated Partial Thromboplastin Time), TT
Universitas Sumatera Utara
6
(Thrombin Time), Trombosit, pada penderita stroke iskemik kardioembolik
dibandingkan pada orang yang sehat .
1.4
Tujuan Penelitian
1.4.1 Tujuan Umum
Berdasarkan latar belakang diatas, maka Peneliti melakukan
studi ini untuk mengetahui efek Dabigatran terhadap hasil tes
PT, aPTT, TT dan trombosit pada penderita paska stroke
kardioemboli. Hal ini dirasa perlu oleh karena secara klnis
ternyata Dabigatran pada penderita stroke iskemik
cardioembolik diklaim tidak menimbulkan peng-inhibisian F II
pembekuan darah maka logikanya dapat mengganggu PT,
APTT, TT dan jumlah trombosit. Terlebih akan adanya
laporan perdarahan dari sejawat di Jakarta.
1.4.2. Tujuan Khusus
1. Untuk mengatahui hasil tes laboratorium PT, aPTT, TT
dan trombosit pada pasien stroke iskemik kardioembolik
sebelum dan sesudah mendapat obat oral anti koagulan
dabigatran.
2. Untuk mengatahui hasil tes PT, aPTT, TT dan trombosit
pada orang sehat sebelum dan sesudah mendapat obat
oral anti koagulan dabigatran.
Universitas Sumatera Utara
7
1.5
Manfaat Penelitian
Dengan mengetahui efek Dabigatran terhadap PT,aPTT,TT dan
trombosit. Maka akan didapat pengetahuan apakah benar Dabigatran
tidak perlu monitor laboratorium sama sekali atau sebaliknya malah kita
dapat menganjurkan bahwa Dabigatran sebagai the new oral
anticoagulant tetap memerlukan test laboratorium.
Apabila ternyata hasil ini menunjukkan perlu tes laboratorium maka
perlu juga penelitian pada new oral anticoagulant yang lain seperti
Rivaroxaban, Apixaban, Ximelagatran dan lain lain .
Universitas Sumatera Utara
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang Penelitian
Stroke merupakan suatu keadaan terganggunya sebagian atau
keseluruhan fungsi otak akibat terhentinya pasokan darah ke bagian otak
yang terjadi secara mendadak yang disebabkan tersumbat ataupun
pecahnya pembuluh darah sehingga bagian dari otak tersebut tidak dapat
menjalankan fungsi normalnya atau bahkan menyebabkan kematian.1,2,3,4
Secara global 15 juta orang di seluruh dunia menderita penyakit
stroke. Dari jumlah tersebut, 5 juta meninggal dan 5 juta yang tersisa
cacat permanen, dan menjadi beban pada keluarga dan masyarakat. Di
Amerika tercatat hampir tiga per empat juta orang terkena stroke dan
150.000 orang meninggal akibat stroke tiap tahunnya.2,5,6
Penyakit stroke belakangan ini merupakan penyakit yang sangat
meningkat prevalensinya seiring dengan perubahan pola hidup yang
berkembang di masyarakat Indonesia. Berdasarkan data Riset Kesehatan
Dasar (RISKESDAS) Kementrian Kesehatan Indonesia tahun 2007
diketahui bahwa 31,9% kematian di Indonesia disebabkan oleh penyakit
kardioserebrovaskuler termasuk stroke merupakan yang tertinggi (15,4%),
penyakit jantung (9,7%) dan hipertensi (6,8%).5
Ada dua kriteria utama penyebab kerusakan otak pada penderita
stroke yaitu Iskemia , yang merupakan berkurangnya aliran darah yang
Universitas Sumatera Utara
2
mengakibatkan jaringan otak kehilangan suplai makanan dan oksigen,
dan Perdarahan, yang merupakan pelepasan darah ke otak dan ke dalam
ruang ekstravaskuler dalam tempurung kepala akibat pecahnya pembuluh
darah.7,8,9
Delapan puluh lima persen stroke adalah non-hemoragik (iskemik)
yang terdiri dari 25% akibat small vessel disease (stroke lakunar), 25%
akibat emboli dari jantung (stroke tromboemboli) dan sisanya akibat large
vessel disease.6,8
Selama 50 tahun belakangan ini klinisi telah menggunakan antikoagulan untuk mengobati pasien dengan stroke iskemik akut yang
disebabkan kardioembolik. Meskipun penggunaannya meluas, kegunaan
antikoagulan masih merupakan subyek perdebatan. Mengenai apakah
obat oral anti koagulan terbaru ataukah warfarin harus digunakan dalam
pencegahan stroke atrial fibrilasi masih terus diperdebatkan.
Ketidaksepakatan ada tentang cara terbaik untuk mengelola, rute
pemberian, penggunaan dosis bolus untuk memulai pengobatan, tingkat
antikoagulasi yang dibutuhkan, dan durasi pengobatan.10,11 Walaupun
dalam uji coba secara acak kecil, Toth tidak menemukan peningkatan
komplikasi perdarahan pada penggunaan antikoagulasi heparin. 12,32
Stroke masih merupakan masalah umum dan mahal di seluruh
dunia, namun kemajuan besar telah dibuat dalam beberapa dekade
terakhir dalam memahami mekanisme stroke, faktor risiko, dan terapi.
Karena trombosis memainkan peran penting dalam patogenesis stroke
iskemik, obat-obatan yang mengganggu hemostasis dan pembentukan
Universitas Sumatera Utara
3
bekuan seperti antikoagulan dan antiaggregants trombosit umum dipakai
dalam pengelolaan pasien dengan penyakit serebrovaskular. Banyak bukti
yang mendukung penggunaan obat antitrombotik tertentu dalam
pencegahan stroke.13
Selama ini pemberian oral anti koagulan umumnya diberikan
setelah pemberian Unfractionated Heparin (UFH) dengan menggunakan
warfarin (vitamin K antagonis). Hanya sesekali warfarin digunakan
sebagai inisial terapi tanpa diberikan heparin sebelumnya.13,14
Monitor dari penggunaan warfarin selama ini dilakukan dengan
pemeriksaan Prothrombin Time (PT) yang dinyatakan dalam INR
(international normalized ratio).Tes tersebut harus dilakukan secara
reguler dalam jangka waktu selama pasien memakan obat warfarin
tersebut. Hal ini tentu menyebabkan kekurang nyamanan pasien yang
mengkonsumsi warfarin. 15,16
Hasil dari Prothrombin Time (PT) harus dinyatakan dalam INR
(International Normalized Ratio) untuk standarisasi hasil tes tersebut, tidak
semua laboratorium maupun klinisi terbiasa dengan INR ini. 14,15,16
Onset of action dari warfarin adalah 2(dua) hingga 3 (tiga) hari
setelah dimulainya pemberian obat dan berahir 3 (tiga) hari setelah
pemberian obat dihentikan, dimana waktu paruh obat ini pada kisaran 20
sampai 60 jam.17,18 Hal ini dapat menimbulkan masalah tentang
pemberian obat tersebut, dimana beberapa klinisi mengharapkan obat
tersebut segera bekerja setelah pemberian obat dan segera berhenti
setelah pemberian obat dihentikan.
Universitas Sumatera Utara
4
Kurang lebih 10 tahun yang lalu telah dimulai diperkenalkan obatobat oral anti koagulan yang baru Rivaroxaban, Apixaban, Dabigatran
dan Ximelagatran yang mempunyai target kerja sebagai penghambat
langsung faktor Xa (direct Xa inhibitors) dan penghambat langsung faktor
II (direct thrombin inhibitors). Obat-obat ini diklaim lebih jarang memberi
efek samping perdarahan bila diberi pada dosis terapi (therapeutical dose).
Sehingga banyak yang mengklaim bahwa obat-obat oral anti koagulan
tersebut tidak memerlukan pemeriksaan tes hemostasis untuk
monitoringnya.19,20
Dabigatran juga diklaim sebagai inhibitor factor II (thrombin).
Sedangkan thrombin sendiri terlibat didalam tes hemostasis baik itu pada
tes PT (Prothrombin Time), aPTT (activated partial thromboplastin time)
dan TT(Thrombin Time). Maka sudah sewajarnya kita menduga bahwa tes
PT, aPTT dan TT akan terpengaruh oleh obat ini. 20,21
Seberapa besar pengaruh Dabigatran sebagai anti factor II
terhadap ketiga jenis tes hemostasis tersebut dan juga terhadap trombosit
masih belum banyak dilaporkan oleh para peneliti.
Pada keadaan Hypercoagulable_state dimana timbul tendensi
untuk terjadi serangan stroke iskemik kardioembolik, pasien-pasien
tersebut mempunyai darah yang secara hemostasis relatif lebih mudah
menggumpal. Maka apabila kasus kasus tersebut diberi Dabigatran masih
belum jelas bagaimana efeknya pada tes hemostasis dan jumlah
trombosit. 22,23
Universitas Sumatera Utara
5
Penulis menganggap perlu dilakukan penelitian akan efek
Dabigatran pada PT, APTT, TT dan trombosit apa bila obat tersebut diberi
secara in_vivo.
Hal ini didasari bahwa sifat hemostasis darah yang hyper
coagulable kemungkinan akan berbeda dengan darah orang yang yang
tidak dalam keadaan hypercoagulable bila diberikan obat oral anti
koagulan Dabigatran (anti faktor II).
Sebagai tambahan, pada personal communication dengan sejawat
dari Jakarta, ternyata Dabigatran pada beberapa kasus menimbulkan
perdarahan yang cukup serius (Karmel Tambunan).
1.2
Rumusan Masalah
Apakah pemberian antikoagulan Dabigatran yang diklaim aman secara
klinis dan tidak perlu dilakukan tes laboratorium memang benar benar
tidak mempengaruhi hasil tes PT (Prothrombin Time), aPTT (activated
Partial Thromboplastin Time), TT (Thrombin Time), dan jumlah trombosit
pada penderita stroke iskemik kardio-embolik dibandingkan pada orang
yang sehat.
1.3
Hipotesa Penelitian
Berdasarkan kerja Dabigatran sebagai inhibitor faktor II, maka pemberian
antikoagulan dabigatran akan memberikan perbedaan hasil tes PT
(Prothrombin Time), aPTT (activated Partial Thromboplastin Time), TT
Universitas Sumatera Utara
6
(Thrombin Time), Trombosit, pada penderita stroke iskemik kardioembolik
dibandingkan pada orang yang sehat .
1.4
Tujuan Penelitian
1.4.1 Tujuan Umum
Berdasarkan latar belakang diatas, maka Peneliti melakukan
studi ini untuk mengetahui efek Dabigatran terhadap hasil tes
PT, aPTT, TT dan trombosit pada penderita paska stroke
kardioemboli. Hal ini dirasa perlu oleh karena secara klnis
ternyata Dabigatran pada penderita stroke iskemik
cardioembolik diklaim tidak menimbulkan peng-inhibisian F II
pembekuan darah maka logikanya dapat mengganggu PT,
APTT, TT dan jumlah trombosit. Terlebih akan adanya
laporan perdarahan dari sejawat di Jakarta.
1.4.2. Tujuan Khusus
1. Untuk mengatahui hasil tes laboratorium PT, aPTT, TT
dan trombosit pada pasien stroke iskemik kardioembolik
sebelum dan sesudah mendapat obat oral anti koagulan
dabigatran.
2. Untuk mengatahui hasil tes PT, aPTT, TT dan trombosit
pada orang sehat sebelum dan sesudah mendapat obat
oral anti koagulan dabigatran.
Universitas Sumatera Utara
7
1.5
Manfaat Penelitian
Dengan mengetahui efek Dabigatran terhadap PT,aPTT,TT dan
trombosit. Maka akan didapat pengetahuan apakah benar Dabigatran
tidak perlu monitor laboratorium sama sekali atau sebaliknya malah kita
dapat menganjurkan bahwa Dabigatran sebagai the new oral
anticoagulant tetap memerlukan test laboratorium.
Apabila ternyata hasil ini menunjukkan perlu tes laboratorium maka
perlu juga penelitian pada new oral anticoagulant yang lain seperti
Rivaroxaban, Apixaban, Ximelagatran dan lain lain .
Universitas Sumatera Utara