Pengaruh Dabigatran Terhadap Prothrombin Time, Activated Partial Thromboplastin Time, Trombin Time dan Trombosit Pada Pasien Paska Stroke Iskemik Kardioemboli
PENGARUH DABIGATRAN TERHADAP
PROTHROMBIN TIME, ACTIVATED PARTIAL
THROMBOPLASTIN TIME, TROMBIN TIME dan
TROMBOSIT PADA PASIEN PASKA STROKE ISKEMIK
KARDIOEMBOLI
TESIS
dr. Edisyah Raskita
NIM: 117111003
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS ILMU PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/ RSUP H.
ADAM MALIK MEDAN
2014
Universitas Sumatera Utara
PENGARUH DABIGATRAN TERHADAP
PROTHROMBIN TIME, ACTIVATED PARTIAL
THROMBOPLASTIN TIME, TROMBIN TIME dan
TROMBOSIT PADA PASIEN PASKA STROKE ISKEMIK
KARDIOEMBOLI
TESIS
Untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik di Bidang
Ilmu Patologi Klinik/M.Ked (Clin.Path) pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
EDISYAH RASKITA
117111003
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS ILMU PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/ RSUP H.
ADAM MALIK MEDAN
2014
Universitas Sumatera Utara
i
Judul Tesis
: Pengaruh Dabigatran Terhadap Prothrombin Time,
Activated Partial Thromboplastin Time, Trombin Time dan
Trombosit Pada Pasien Paska Stroke Iskemik Kardioemboli
Nama Mahasiswa
: Edisyah Raskita
Nomor Induk Mahasiswa
: 117111003
Program Magister
: Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi
: Patologi Klinik
Menyetujui:
Komisi Pembimbing
Prof. dr. Herman Hariman, Ph.D, Sp.PK-KH
Pembimbing I
DR. dr. Aldy S Rambe, Sp.S (K)
Pembimbing II
Disahkan oleh :
Ketua Departemen Patologi Klinik
Ketua Program Studi Departemen
FK-USU/RSUP H. Adam Malik
Patologi Klinik FK-USU/
Medan
RSUP H. Adam Malik Medan
Prof. dr. Adi Koesoema Aman, Sp.PK-KH
Prof.DR.dr.Ratna Akbari Gani, Sp.PK-KH
NIP. 19491011 1979 01 1 001
NIP. 1948711 1979 03 2 001
Tanggal Lulus
: 16 Desember 2014
Universitas Sumatera Utara
ii
Telah diuji pada
Tanggal
: 16 Desember 2014
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua
: Prof. dr. Adi Koesoema Aman, Sp. PK-KH
......... ..............................
Anggota
: 1. Prof. DR. dr. Ratna Akbari Ganie, Sp.PK-KH ................................
2. Prof. dr. Herman Hariman, Ph.D, Sp.PK-KH .................................
3. Prof. dr. Burhanuddin Nasution Sp.PK-KN .....................................
4. DR. dr. Aldy S Rambe, Sp.S (K) ....................................................
5. dr. Ricke Loesnihari, M.Ked (ClinPath), Sp.PK-K ............................
Tanggal Lulus : 16 Desember 2014
Universitas Sumatera Utara
iii
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji dan syukur saya ucapkan kepada Allah Bapa dan Tuhan Yesus Kristus
yang telah memberikan rahmat dan kasih karuniaNya,
sehingga akhirnya saya
dapat menyelesaikan tesis saya yang berjudul “Pengaruh Dabigatran Terhadap
Prothrombin Time, Activated Partial Thromboplastin Time, Trombin
Time dan Trombosit Pada Pasien Paska Stroke Iskemik Kardioemboli”
sebagai salah satu persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan magister di bidang
Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Selama penulis mengikuti pendidikan dan proses penyelesaian penelitian
untuk karya tulis ini, penulis telah banyak mendapat bimbingan, petunjuk, bantuan
dan pengarahan serta dorongan baik moril maupun materil dari berbagai pihak
sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan dan karya tulis ini.
Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari
kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan. Oleh sebab itu dengan segala
kerendahan hati, penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak
untuk perbaikan di masa yang akan datang.
Pada kesempatan ini, perkenankanlah penulis menyampaikan penghargaan
dan ucapan terima kasih yang sebesar – besarnya kepada :
1. Prof. dr. Adi Koesoema Aman, SpPK-KH, Ketua Departemen Patologi
Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah banyak
memberikan bimbingan, petunjuk, pengarahan, bantuan dan dorongan selama
dalam pendidikan dan proses penyusunan sampai selesainya tesis ini.
2. Prof. Dr. dr. Ratna Akbari Ganie, SpPK(K), sebagai Kepala Program
Studi Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara,
yang telah memberi bimbingan, arahan dan dorongan dalam pendidikan dan proses
penyelesaian tesis ini.
3. Prof. dr. Herman Hariman, PhD, Sp.PK – KH selaku Sekretaris
Departemen Patologi Klinik FK USU dan juga pembimbing saya selama melakukan
Universitas Sumatera Utara
iv
penelitian ini yang telah memberikan bimbingan, pengarahan, dan saran – saran
selama saya mulai pendidikan sampai dengan selesainya penulis tesis ini.
4. DR. dr. Aldy S Rambe, Sp.S (K), sebagai pembimbing kedua saya dari
Departemen Ilmu Penyakit Saraf FK USU/ RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah
banyak membantu, memberikan bimbingan, petunjuk, arahan, bantuan dan
dorongan serta memudahkan saya dalam menyelesaikan pembuatan tesis saya ini.
5. dr. Ricke Loesnihari, M.Ked (Clin Path), Sp.PK(K) selaku Sekretaris
Program Studi di Departemen Patologi Klinik FK USU yang telah memberikan
bimbingan dan sumbangan pemikiran sehingga saya dapat menyelesaikan
penelitian dan penulisan tesis ini.
6. Prof. dr. Burhanuddin Nasution, Sp.PK-KN, KGEH yang telah banyak
memberikan bimbingan dan pengarahan selama pendidikan dan menyelesaikan
penulisan tesis ini.
7. Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. DR. Dr. Syahril Pasaribu,
DTM&H, MSc(CTM), Sp.A(K) yang telah memberikan kesempatan kepada penulis
untuk mengikuti pendidikan Magister Kedokteran Klinik di bidang Patologi Klinik dan
Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS) Patologi Klinik di FK USU.
8. Dekan FK USU, Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH, yang telah
memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan Magister
Kedokteran Klinik di bidang Patologi Klinik dan PPDS Patologi Klinik di FK USU.
9. Direktur RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan
kesempatan pada penulis untuk mengikuti pendidikan selama di rumah sakit.
10. Kepada seluruh guru-guru saya dr. Muzahar, DMM, Sp.PK-K, dr. Ginno
Tan, PhD, Sp.PK, dr. Zulfikar Lubis, Sp.PK-K, dr. Ozar Sahnuddin, Sp.PK-K, dr.
Nelly E. Samosir, Sp.PK, yang telah mengajarkan dan memberikan pengarahan
selama
saya
mengikuti
pendidikan
Spesialis
Patologi
Klinik
dan
selama
penyelesaian tesis ini.
11. Teman – teman seangkatan yang tidak mungkin saya lupakan dr.Imee S.
Surbakti, dr.Selastri A. Pakpahan, dr. Naomi Dwipayana, dr. Kurnia Sari Dewi,
Universitas Sumatera Utara
v
dr. Soraya M. dan dr. Andy Arfan yang selalu menjaga silahturahmi dan
mendukung dalam suka dan duka, terima kasih atas dukungan dan bantuannya.
12. Seluruh teman serta kakak senior maupun junior, sejawat Pendidikan
Magister Bidang Patologi Klinik pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara, para analis, dan semua pihak yang tidak dapat sebut disebutkan satu persatu
yang telah memberikan bantuan dan kerjasama selama saya menjalani pendidikan
dan proses penyelesaian tesis ini.
Teristimewa kepada kedua orang tua saya, Ayahanda dan Ibunda Sulaiman
Sitepu dan Mulia br. Sembiring, atas cinta, pengorbanan dan kesabaran mereka
yang telah membesarkan, mendidik, mendorong dan memberikan bantuan serta
selalu tanpa bosan-bosannya mendoakan saya sehingga dapat menyelesaikan
pendidikan sampai saat ini. Kepada saudara-saudara saya yang tercinta : Maria
Juliati Sitepu, Mahidin Purnama Sitepu dan Dermawanta Sitepu. saya ucapkan
terima kasih atas doa, kasih sayang, dan bantuannya.
Terimakasih dan penghormatan yang tak terhingga kepada istriku Sitiawan
Br. Tarigan,SP yang telah mendampingi dengan penuh pengertian, kesetiaan,
kesabaran, dan pengorbanan yang telah diberikan, dan kepada anak anakku
terkasih Ruth Aprina Jasmine br Sitepu, Daniel Petra Agi Sitepu dan Jose
Imanuel Sitepu atas cinta dan pengertianmu selama papa menjalani pendidikan.
Semoga Tuhan senantiasa melimpahkan rahmat dan berkat-Nya kepada kita
semua.
Akhir kata, semoga kiranya tesis ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin.
Medan,
Desember 2014
dr. Edisyah Raskita
Universitas Sumatera Utara
vi
DAFTAR ISI
Lembar Pengesahan Tesis.....................................................
i
Penetapan Penetapan Panitia Penguji............................................
ii
Ucapan terima kasih........................................................................
iii
Daftar Isi............................................................................................
vi
Daftar Singkatan...............................................................................
ix
Daftar Gambar..................................................................................
x
Daftar Tabel......................................................................................
xi
Daftar Lampiran................................................................................
xii
Abstrak.............................................................................................
xiii
BAB 1. PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang.........................................................................
1
1.2. Rumusan Masalah...................................................................
5
1.3. Hipotesis Penelitian.................................................................
5
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1. Tujuan Umum
..................................................................
6
1.4.2. Tujuan Khusus
................................................................
6
....................................................................
7
2.1.1. Epidemiologi………………… ..................................................
7
2.1.2. Fakor resiko
8
1.5. Manfaat Penelitian
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Stroke
.....................................................................
2.1.3. Klasifikasi…….......................................................................... 10
Universitas Sumatera Utara
vii
2.1.4. Sroke Iskemik……………………
...................................... 12
2.1.4.1. Patofisiologi stroke iskemia ...................................... 13
2.1.4.1.1. stroke thrombus……………………........................ 13
2.1.4.1.2. stroke emboli………………………....……….......... 13
2.1.4.1.3. stroke hipovolemia……………………………......... 15
2.1.5 Diagnosa…………………………………………………............. 16
2.1.6 Pengobatan……………………………………………................ 16
2.1.7 Pencegahan……………………………………………............... 17
2.2 Hemostasis ………………………………………………………............... 18
2.2.1. Pendahuluan……………………………………………............. 18
2.2.2. Patofisiologi Hemostasis………………………………............. 19
2.2.2.1. Jalur ekstrinsik……………………………….............. 21
2.2.2.2. Jalur intrinsik …………………………………............ 22
2.2.2.3. Jalur bersama………………………….…….............. 23
2.2.3.Trombosit……………………………….……………….............. 25
2.2.4 Tes-tes Hemostasis………………………………..…............... 26
2.2.4.1.Prothrombin Time (PT)…………………..….............. 28
2.2.4.2.Activated Thromboplastin Time (aPTT)…..….......... 29
2.2.4.3.Thrombin Time (TT)…………………………............. 30
2.3 Dabigatran……………………………………………………….…............ 30
2.4. Kerangka Konseptual…………………………………………….. .......... 32
BAB 3. METODOLOGI PENELITIAN
3.1. Desain Penelitian.................................................................... .......... 33
3.2. Tempat dan Waktu Penelitian........................................................... 33
Universitas Sumatera Utara
viii
3.3. Populasi dan Subjek Penelitian
............................................
33
3.3.1. Populasi Penelitian …………………………………….. ..........
33
3.3.2. Subjek Penelitian………………………………………............
34
3.3.3. Kriteria inklusi ……………………………………………..........
34
3.3.4. Kriteria Eksklusi…………………………………….……..........
34
3.4. Ethical clearance dan informed consent…………………….….. ..........
34
3.5. Perkiraan Besar Sempel ……………………………………….…..........
35
3.6. Analisa Data Statistik………………………………………….….. ..........
35
3.7 Bahan dan Cara Kerja…………………………………………….............
35
3.7.1. Bahan Yang Diperlukan…………………………….…...........
35
3.7.2. Pengambilan dan Pengolahan Sampel ……………..............
35
3.8. Pemantapan Kualitas……………………………………………............
36
3.9. BATASAN DAN DEFENISI OPERASIONAL…… …………..............
38
3.10. KERANGKA KERJA …………………...............................................
40
BAB 4. HASIL PENELITIAN......................................................................
41
BAB 5. PEMBAHASAN.............................................................................
48
5.1.
Karakteristik subjek penelitian ........................................... 48
5.2.
Perbandingan nilai PT, APTT, TT dan Trombosit pada kelompok
subjek dan kelompok kontrol....................................
49
BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN
6.1.
KESIMPULAN...............................................................
51
6.2.
SARAN..................................................................... ....
51
DAFTAR PUSTAKA…………………………………….……………...........
52
Universitas Sumatera Utara
ix
DAFTAR SINGKATAN
AA
: Asam arakidonat
ADP
: Adenosin difosfat
aPTT
: Activated partial Tromboplastin time
ATP
: Adenosin trifosfat
AT III
: Antithrombin III
CT-Scan
: Computed Tomography Scan
CVD
: Cardiovascular Disease
EC
: Endothelial Cell
EDTA
: Ethilenediaminetetraacetic Acid
FDP
: Fibrin degradation product
HMWK
: High molecular weight kininogen
ICAMs
: Itercellular adhesion molecules
INR
: International Normalized Ratio
PECAMs
: Platelet endothelial cell adhesion molecules
PK
: Prekallikrein
PT
: Prothrombin Time
RTPA
: Recombinant Tissue Plasminogen Activator
TIA
: Transient Ischemic Attack
TF
: Tissue Factor
TFPI
: Tissue facor pathway inhibitor
TM
: Thrombomodulin
TT
: Thrombin Time
UFH
: Unfractionated Heparin
vWF
: von Willebran Factor
Universitas Sumatera Utara
x
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Lokasi thrombus dan emboli sering terjadi............................ . 13
Gambar 2. Langkah-langkah dalam pembentukan sumbat thrombus …. 15
Gambar 3. Diagram alir proses hemostasis keseluruhan........................ 19
Gambar 4. Kaskade koagulasi................................................................. 22
Gambar 5. Prinsip deteksi pada TECO coagulation analizer.....................38
Universitas Sumatera Utara
xi
DAFTAR TABEL
Tabel 4.1.
Data karakteristik subjek ...............................................
41
Tabel 4.2.
Klasifikasi tingkat keparahan subjek penelitian.............
42
Tabel 4.3.
Hasil perbandingan nilai PT, APTT, TT dan Trombosit
pada kelompok subjek .................................................
Tabel 4.4.
Hasil perbandingan nilai PT, APTT, TT dan Trombosit
pada kelompok kontrol .................................................
Tabel 4.5.
43
44
Hasil perbandingan nilai PT, APTT, TT dan Trombosit
pada kelompok subjek berbanding dengan kelompok
kontrol ........................................................................
44
Tabel 4.6.
Terapi obat yang dikonsumsi subjek setelah penelitian
46
Tabel 4.7
klasifikasi berdasar disabilitas/ketergantungan subjek
terhadap keluarga dan lingkungan..............................
46
Universitas Sumatera Utara
xii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1
Lembar penjelasan kepada calon subjek penelitian…..…
59
Lampiran 2
Formulir persetujuan setelah penjelasan……………........
61
Lampiran 3
Status pasien…………………………………………………
62
Lampiran 4
Etical Clearance................................................................
63
Lampiran 5 Data mentah penelitian ............................................
64
Universitas Sumatera Utara
xiii
Pengaruh Dabigatran Terhadap Prothrombin Time, Activated Partial Thromboplastin Time,
Trombin Time dan Trombosit pada Pasien Paska Stroke Iskemik Kardioemboli
E. Raskita1 , H. Hariman 1, A. S. Rambe 2
Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara,
Medan, 2Departemen Ilmu Penyakit Saraf, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara, Medan
1
Latar Belakang : Stroke merupakan penyakit yang meningkat prevalensinya seiring
perubahan pola hidup di masyarakat. Stroke iskemik merupakan penyebab tertinggi (85%)
dan seperempatnya akibat stroke tromboemboli. Anti koagulan Dabigatran sebagai inhibitor
factor II (thrombin) diduga mempengaruhi proses hemostasis baik Prothrombin Time,
activated Partial Thromboplastin Time dan Thrombin Time dan Trombosit.
Tujuan Umum : Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui efek dabigatran terhadap hasil
tes PT, aPTT, TT dan trombosit pada penderita paska stroke kardioemboli.
Metoda dan cara: Penelitian ini menggunakan metode eksperimental dengan kontrol,
dilakukan di RSUP. H. Adam Malik Medan pada Januari – Maret 2014. Sampel penelitian 20
orang, dilakukan pemeriksaan Haemorrhagic screening test dan hitung trombosit sebelum
dan 10 jam sesudah pemberian dabigatran 150 mg dengan perincian 10 orang sehat sebagai
kontrol dan 10 orang post stroke iskemik sebagai subjek.
Hasil : Pada penelitian didapati mean sebelum dan sesudah pemberian Dabigatran pada
kelompok subjek; PT (13,280±1,086) vs (13,390±0,867), p-value (0.008), INR (1,002±0,068)
vs (1,057±0,057) p-value (0.001), aPTT (27,910 ± 9,486) vs (36,800 ± 7,853) p-value (0.045),
TT (14,360 ± 1,591) vs (145,010 ± 47,692), p-value (0.001) dan Trombosit (287,000 ± 74,198)
vs (285,700 ± 72,887), p-value (0.293). Tetapi tidak terdapat perbedaan antara kadar
PT,aPTT, TT dan Trombosit antara kelompok kontrol dan subjek (p-value >0.05)
Kesimpulan : Terdapat perbedaan nilai PT dan aPTT, TT pada pemberian Dabigatran 150mg,
namun tidak pada nilai Trombosit. Ternyata tidak ada perbedaaan nilai PT, aPTT, TT maupun
Trombosit pada kelompok kontrol dan kelompok subjek sesudah pemberian Dabigatran.
Kata kunci: Dabigatran, PT (Prothrombin Time), aPTT (activated partial thromboplastin time)
TT(Thrombin Time), Trombosit.
Universitas Sumatera Utara
xiv
Effect of Dabigatran Against Prothrombin Time, Activated Partial Thromboplastin Time,
Thrombin Time and Platelets in Patients with Ischemic Post Stroke Cardioembolism
1
E. Raskita1 , H. Hariman 1, A. S. Rambe 2
Departement of clinical pathology, School of Medicine, Universitas Sumatera Utara/ H.
Adam Malik Medan Hospital.
2
Departement of Neurology, School of Medicine, Universitas Sumatera Utara/ H. Adam
Malik Medan Hospital.
Background: Stroke is a disease that is increasing as changes in lifestyle in Indonesia.
Ischemic stroke is the leading cause (85%) with a quarter because of a thromboembolic
stroke. Dabigatran as factor II (thrombin) inhibitor suggest to influence the process in
hemostasis ; Prothrombin time PT, activated Partial Thromboplastin Time APTT and
Thrombin Time TT
Purpose: This study was conducted to determine the effect of dabigatran on the test results
of PT, aPTT, TT and platelets in patients with post-stroke cardioembolism.
Methods: This experimental study using case control conducted in H. Adam Malik Hospital
Medan from January-March 2014. Case and control group carried out Haemorrhagic
screening test and platelet count before and 10 hours after administration of 150 mg
dabigatran
Results: In this study, Mean values before and after administration of Dabigatran in the
subjects group; PT (13,280±1,086) vs (13,390±0,867), p-value (0.008), INR (1,002±0,068) vs
(1,057±0,057) p-value (0.001), aPTT (27.910 ± 9.486) vs (36.800 ± 7.853) p-value (0.045), TT
(14,360 ± 1,591) vs (145,010 ± 47,692), p-value (0.001) and platelets (287.000 ± 74.198) vs.
(285.700 ± 72.887), p-value (0.293). But there is no difference between the levels of PT,
aPTT, TT and platelets between the control group and subjects (p-value> 0.05).
Conclusion: There are significant differences in PT, aPTT, and TT, but not in Platelets in
subject group. There are no differences in the value of PT, aPTT, TT and platelets in the
control group compare to subjects after administration of Dabigatran.
Keywords: Dabigatran, PT (Prothrombin Time), aPTT (activated partial thromboplastin time)
TT (Thrombin Time), Platelets.
Universitas Sumatera Utara
PROTHROMBIN TIME, ACTIVATED PARTIAL
THROMBOPLASTIN TIME, TROMBIN TIME dan
TROMBOSIT PADA PASIEN PASKA STROKE ISKEMIK
KARDIOEMBOLI
TESIS
dr. Edisyah Raskita
NIM: 117111003
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS ILMU PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/ RSUP H.
ADAM MALIK MEDAN
2014
Universitas Sumatera Utara
PENGARUH DABIGATRAN TERHADAP
PROTHROMBIN TIME, ACTIVATED PARTIAL
THROMBOPLASTIN TIME, TROMBIN TIME dan
TROMBOSIT PADA PASIEN PASKA STROKE ISKEMIK
KARDIOEMBOLI
TESIS
Untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik di Bidang
Ilmu Patologi Klinik/M.Ked (Clin.Path) pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
EDISYAH RASKITA
117111003
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS ILMU PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/ RSUP H.
ADAM MALIK MEDAN
2014
Universitas Sumatera Utara
i
Judul Tesis
: Pengaruh Dabigatran Terhadap Prothrombin Time,
Activated Partial Thromboplastin Time, Trombin Time dan
Trombosit Pada Pasien Paska Stroke Iskemik Kardioemboli
Nama Mahasiswa
: Edisyah Raskita
Nomor Induk Mahasiswa
: 117111003
Program Magister
: Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi
: Patologi Klinik
Menyetujui:
Komisi Pembimbing
Prof. dr. Herman Hariman, Ph.D, Sp.PK-KH
Pembimbing I
DR. dr. Aldy S Rambe, Sp.S (K)
Pembimbing II
Disahkan oleh :
Ketua Departemen Patologi Klinik
Ketua Program Studi Departemen
FK-USU/RSUP H. Adam Malik
Patologi Klinik FK-USU/
Medan
RSUP H. Adam Malik Medan
Prof. dr. Adi Koesoema Aman, Sp.PK-KH
Prof.DR.dr.Ratna Akbari Gani, Sp.PK-KH
NIP. 19491011 1979 01 1 001
NIP. 1948711 1979 03 2 001
Tanggal Lulus
: 16 Desember 2014
Universitas Sumatera Utara
ii
Telah diuji pada
Tanggal
: 16 Desember 2014
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua
: Prof. dr. Adi Koesoema Aman, Sp. PK-KH
......... ..............................
Anggota
: 1. Prof. DR. dr. Ratna Akbari Ganie, Sp.PK-KH ................................
2. Prof. dr. Herman Hariman, Ph.D, Sp.PK-KH .................................
3. Prof. dr. Burhanuddin Nasution Sp.PK-KN .....................................
4. DR. dr. Aldy S Rambe, Sp.S (K) ....................................................
5. dr. Ricke Loesnihari, M.Ked (ClinPath), Sp.PK-K ............................
Tanggal Lulus : 16 Desember 2014
Universitas Sumatera Utara
iii
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji dan syukur saya ucapkan kepada Allah Bapa dan Tuhan Yesus Kristus
yang telah memberikan rahmat dan kasih karuniaNya,
sehingga akhirnya saya
dapat menyelesaikan tesis saya yang berjudul “Pengaruh Dabigatran Terhadap
Prothrombin Time, Activated Partial Thromboplastin Time, Trombin
Time dan Trombosit Pada Pasien Paska Stroke Iskemik Kardioemboli”
sebagai salah satu persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan magister di bidang
Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Selama penulis mengikuti pendidikan dan proses penyelesaian penelitian
untuk karya tulis ini, penulis telah banyak mendapat bimbingan, petunjuk, bantuan
dan pengarahan serta dorongan baik moril maupun materil dari berbagai pihak
sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan dan karya tulis ini.
Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari
kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan. Oleh sebab itu dengan segala
kerendahan hati, penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak
untuk perbaikan di masa yang akan datang.
Pada kesempatan ini, perkenankanlah penulis menyampaikan penghargaan
dan ucapan terima kasih yang sebesar – besarnya kepada :
1. Prof. dr. Adi Koesoema Aman, SpPK-KH, Ketua Departemen Patologi
Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah banyak
memberikan bimbingan, petunjuk, pengarahan, bantuan dan dorongan selama
dalam pendidikan dan proses penyusunan sampai selesainya tesis ini.
2. Prof. Dr. dr. Ratna Akbari Ganie, SpPK(K), sebagai Kepala Program
Studi Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara,
yang telah memberi bimbingan, arahan dan dorongan dalam pendidikan dan proses
penyelesaian tesis ini.
3. Prof. dr. Herman Hariman, PhD, Sp.PK – KH selaku Sekretaris
Departemen Patologi Klinik FK USU dan juga pembimbing saya selama melakukan
Universitas Sumatera Utara
iv
penelitian ini yang telah memberikan bimbingan, pengarahan, dan saran – saran
selama saya mulai pendidikan sampai dengan selesainya penulis tesis ini.
4. DR. dr. Aldy S Rambe, Sp.S (K), sebagai pembimbing kedua saya dari
Departemen Ilmu Penyakit Saraf FK USU/ RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah
banyak membantu, memberikan bimbingan, petunjuk, arahan, bantuan dan
dorongan serta memudahkan saya dalam menyelesaikan pembuatan tesis saya ini.
5. dr. Ricke Loesnihari, M.Ked (Clin Path), Sp.PK(K) selaku Sekretaris
Program Studi di Departemen Patologi Klinik FK USU yang telah memberikan
bimbingan dan sumbangan pemikiran sehingga saya dapat menyelesaikan
penelitian dan penulisan tesis ini.
6. Prof. dr. Burhanuddin Nasution, Sp.PK-KN, KGEH yang telah banyak
memberikan bimbingan dan pengarahan selama pendidikan dan menyelesaikan
penulisan tesis ini.
7. Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. DR. Dr. Syahril Pasaribu,
DTM&H, MSc(CTM), Sp.A(K) yang telah memberikan kesempatan kepada penulis
untuk mengikuti pendidikan Magister Kedokteran Klinik di bidang Patologi Klinik dan
Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS) Patologi Klinik di FK USU.
8. Dekan FK USU, Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH, yang telah
memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan Magister
Kedokteran Klinik di bidang Patologi Klinik dan PPDS Patologi Klinik di FK USU.
9. Direktur RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan
kesempatan pada penulis untuk mengikuti pendidikan selama di rumah sakit.
10. Kepada seluruh guru-guru saya dr. Muzahar, DMM, Sp.PK-K, dr. Ginno
Tan, PhD, Sp.PK, dr. Zulfikar Lubis, Sp.PK-K, dr. Ozar Sahnuddin, Sp.PK-K, dr.
Nelly E. Samosir, Sp.PK, yang telah mengajarkan dan memberikan pengarahan
selama
saya
mengikuti
pendidikan
Spesialis
Patologi
Klinik
dan
selama
penyelesaian tesis ini.
11. Teman – teman seangkatan yang tidak mungkin saya lupakan dr.Imee S.
Surbakti, dr.Selastri A. Pakpahan, dr. Naomi Dwipayana, dr. Kurnia Sari Dewi,
Universitas Sumatera Utara
v
dr. Soraya M. dan dr. Andy Arfan yang selalu menjaga silahturahmi dan
mendukung dalam suka dan duka, terima kasih atas dukungan dan bantuannya.
12. Seluruh teman serta kakak senior maupun junior, sejawat Pendidikan
Magister Bidang Patologi Klinik pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara, para analis, dan semua pihak yang tidak dapat sebut disebutkan satu persatu
yang telah memberikan bantuan dan kerjasama selama saya menjalani pendidikan
dan proses penyelesaian tesis ini.
Teristimewa kepada kedua orang tua saya, Ayahanda dan Ibunda Sulaiman
Sitepu dan Mulia br. Sembiring, atas cinta, pengorbanan dan kesabaran mereka
yang telah membesarkan, mendidik, mendorong dan memberikan bantuan serta
selalu tanpa bosan-bosannya mendoakan saya sehingga dapat menyelesaikan
pendidikan sampai saat ini. Kepada saudara-saudara saya yang tercinta : Maria
Juliati Sitepu, Mahidin Purnama Sitepu dan Dermawanta Sitepu. saya ucapkan
terima kasih atas doa, kasih sayang, dan bantuannya.
Terimakasih dan penghormatan yang tak terhingga kepada istriku Sitiawan
Br. Tarigan,SP yang telah mendampingi dengan penuh pengertian, kesetiaan,
kesabaran, dan pengorbanan yang telah diberikan, dan kepada anak anakku
terkasih Ruth Aprina Jasmine br Sitepu, Daniel Petra Agi Sitepu dan Jose
Imanuel Sitepu atas cinta dan pengertianmu selama papa menjalani pendidikan.
Semoga Tuhan senantiasa melimpahkan rahmat dan berkat-Nya kepada kita
semua.
Akhir kata, semoga kiranya tesis ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin.
Medan,
Desember 2014
dr. Edisyah Raskita
Universitas Sumatera Utara
vi
DAFTAR ISI
Lembar Pengesahan Tesis.....................................................
i
Penetapan Penetapan Panitia Penguji............................................
ii
Ucapan terima kasih........................................................................
iii
Daftar Isi............................................................................................
vi
Daftar Singkatan...............................................................................
ix
Daftar Gambar..................................................................................
x
Daftar Tabel......................................................................................
xi
Daftar Lampiran................................................................................
xii
Abstrak.............................................................................................
xiii
BAB 1. PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang.........................................................................
1
1.2. Rumusan Masalah...................................................................
5
1.3. Hipotesis Penelitian.................................................................
5
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1. Tujuan Umum
..................................................................
6
1.4.2. Tujuan Khusus
................................................................
6
....................................................................
7
2.1.1. Epidemiologi………………… ..................................................
7
2.1.2. Fakor resiko
8
1.5. Manfaat Penelitian
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Stroke
.....................................................................
2.1.3. Klasifikasi…….......................................................................... 10
Universitas Sumatera Utara
vii
2.1.4. Sroke Iskemik……………………
...................................... 12
2.1.4.1. Patofisiologi stroke iskemia ...................................... 13
2.1.4.1.1. stroke thrombus……………………........................ 13
2.1.4.1.2. stroke emboli………………………....……….......... 13
2.1.4.1.3. stroke hipovolemia……………………………......... 15
2.1.5 Diagnosa…………………………………………………............. 16
2.1.6 Pengobatan……………………………………………................ 16
2.1.7 Pencegahan……………………………………………............... 17
2.2 Hemostasis ………………………………………………………............... 18
2.2.1. Pendahuluan……………………………………………............. 18
2.2.2. Patofisiologi Hemostasis………………………………............. 19
2.2.2.1. Jalur ekstrinsik……………………………….............. 21
2.2.2.2. Jalur intrinsik …………………………………............ 22
2.2.2.3. Jalur bersama………………………….…….............. 23
2.2.3.Trombosit……………………………….……………….............. 25
2.2.4 Tes-tes Hemostasis………………………………..…............... 26
2.2.4.1.Prothrombin Time (PT)…………………..….............. 28
2.2.4.2.Activated Thromboplastin Time (aPTT)…..….......... 29
2.2.4.3.Thrombin Time (TT)…………………………............. 30
2.3 Dabigatran……………………………………………………….…............ 30
2.4. Kerangka Konseptual…………………………………………….. .......... 32
BAB 3. METODOLOGI PENELITIAN
3.1. Desain Penelitian.................................................................... .......... 33
3.2. Tempat dan Waktu Penelitian........................................................... 33
Universitas Sumatera Utara
viii
3.3. Populasi dan Subjek Penelitian
............................................
33
3.3.1. Populasi Penelitian …………………………………….. ..........
33
3.3.2. Subjek Penelitian………………………………………............
34
3.3.3. Kriteria inklusi ……………………………………………..........
34
3.3.4. Kriteria Eksklusi…………………………………….……..........
34
3.4. Ethical clearance dan informed consent…………………….….. ..........
34
3.5. Perkiraan Besar Sempel ……………………………………….…..........
35
3.6. Analisa Data Statistik………………………………………….….. ..........
35
3.7 Bahan dan Cara Kerja…………………………………………….............
35
3.7.1. Bahan Yang Diperlukan…………………………….…...........
35
3.7.2. Pengambilan dan Pengolahan Sampel ……………..............
35
3.8. Pemantapan Kualitas……………………………………………............
36
3.9. BATASAN DAN DEFENISI OPERASIONAL…… …………..............
38
3.10. KERANGKA KERJA …………………...............................................
40
BAB 4. HASIL PENELITIAN......................................................................
41
BAB 5. PEMBAHASAN.............................................................................
48
5.1.
Karakteristik subjek penelitian ........................................... 48
5.2.
Perbandingan nilai PT, APTT, TT dan Trombosit pada kelompok
subjek dan kelompok kontrol....................................
49
BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN
6.1.
KESIMPULAN...............................................................
51
6.2.
SARAN..................................................................... ....
51
DAFTAR PUSTAKA…………………………………….……………...........
52
Universitas Sumatera Utara
ix
DAFTAR SINGKATAN
AA
: Asam arakidonat
ADP
: Adenosin difosfat
aPTT
: Activated partial Tromboplastin time
ATP
: Adenosin trifosfat
AT III
: Antithrombin III
CT-Scan
: Computed Tomography Scan
CVD
: Cardiovascular Disease
EC
: Endothelial Cell
EDTA
: Ethilenediaminetetraacetic Acid
FDP
: Fibrin degradation product
HMWK
: High molecular weight kininogen
ICAMs
: Itercellular adhesion molecules
INR
: International Normalized Ratio
PECAMs
: Platelet endothelial cell adhesion molecules
PK
: Prekallikrein
PT
: Prothrombin Time
RTPA
: Recombinant Tissue Plasminogen Activator
TIA
: Transient Ischemic Attack
TF
: Tissue Factor
TFPI
: Tissue facor pathway inhibitor
TM
: Thrombomodulin
TT
: Thrombin Time
UFH
: Unfractionated Heparin
vWF
: von Willebran Factor
Universitas Sumatera Utara
x
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Lokasi thrombus dan emboli sering terjadi............................ . 13
Gambar 2. Langkah-langkah dalam pembentukan sumbat thrombus …. 15
Gambar 3. Diagram alir proses hemostasis keseluruhan........................ 19
Gambar 4. Kaskade koagulasi................................................................. 22
Gambar 5. Prinsip deteksi pada TECO coagulation analizer.....................38
Universitas Sumatera Utara
xi
DAFTAR TABEL
Tabel 4.1.
Data karakteristik subjek ...............................................
41
Tabel 4.2.
Klasifikasi tingkat keparahan subjek penelitian.............
42
Tabel 4.3.
Hasil perbandingan nilai PT, APTT, TT dan Trombosit
pada kelompok subjek .................................................
Tabel 4.4.
Hasil perbandingan nilai PT, APTT, TT dan Trombosit
pada kelompok kontrol .................................................
Tabel 4.5.
43
44
Hasil perbandingan nilai PT, APTT, TT dan Trombosit
pada kelompok subjek berbanding dengan kelompok
kontrol ........................................................................
44
Tabel 4.6.
Terapi obat yang dikonsumsi subjek setelah penelitian
46
Tabel 4.7
klasifikasi berdasar disabilitas/ketergantungan subjek
terhadap keluarga dan lingkungan..............................
46
Universitas Sumatera Utara
xii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1
Lembar penjelasan kepada calon subjek penelitian…..…
59
Lampiran 2
Formulir persetujuan setelah penjelasan……………........
61
Lampiran 3
Status pasien…………………………………………………
62
Lampiran 4
Etical Clearance................................................................
63
Lampiran 5 Data mentah penelitian ............................................
64
Universitas Sumatera Utara
xiii
Pengaruh Dabigatran Terhadap Prothrombin Time, Activated Partial Thromboplastin Time,
Trombin Time dan Trombosit pada Pasien Paska Stroke Iskemik Kardioemboli
E. Raskita1 , H. Hariman 1, A. S. Rambe 2
Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara,
Medan, 2Departemen Ilmu Penyakit Saraf, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara, Medan
1
Latar Belakang : Stroke merupakan penyakit yang meningkat prevalensinya seiring
perubahan pola hidup di masyarakat. Stroke iskemik merupakan penyebab tertinggi (85%)
dan seperempatnya akibat stroke tromboemboli. Anti koagulan Dabigatran sebagai inhibitor
factor II (thrombin) diduga mempengaruhi proses hemostasis baik Prothrombin Time,
activated Partial Thromboplastin Time dan Thrombin Time dan Trombosit.
Tujuan Umum : Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui efek dabigatran terhadap hasil
tes PT, aPTT, TT dan trombosit pada penderita paska stroke kardioemboli.
Metoda dan cara: Penelitian ini menggunakan metode eksperimental dengan kontrol,
dilakukan di RSUP. H. Adam Malik Medan pada Januari – Maret 2014. Sampel penelitian 20
orang, dilakukan pemeriksaan Haemorrhagic screening test dan hitung trombosit sebelum
dan 10 jam sesudah pemberian dabigatran 150 mg dengan perincian 10 orang sehat sebagai
kontrol dan 10 orang post stroke iskemik sebagai subjek.
Hasil : Pada penelitian didapati mean sebelum dan sesudah pemberian Dabigatran pada
kelompok subjek; PT (13,280±1,086) vs (13,390±0,867), p-value (0.008), INR (1,002±0,068)
vs (1,057±0,057) p-value (0.001), aPTT (27,910 ± 9,486) vs (36,800 ± 7,853) p-value (0.045),
TT (14,360 ± 1,591) vs (145,010 ± 47,692), p-value (0.001) dan Trombosit (287,000 ± 74,198)
vs (285,700 ± 72,887), p-value (0.293). Tetapi tidak terdapat perbedaan antara kadar
PT,aPTT, TT dan Trombosit antara kelompok kontrol dan subjek (p-value >0.05)
Kesimpulan : Terdapat perbedaan nilai PT dan aPTT, TT pada pemberian Dabigatran 150mg,
namun tidak pada nilai Trombosit. Ternyata tidak ada perbedaaan nilai PT, aPTT, TT maupun
Trombosit pada kelompok kontrol dan kelompok subjek sesudah pemberian Dabigatran.
Kata kunci: Dabigatran, PT (Prothrombin Time), aPTT (activated partial thromboplastin time)
TT(Thrombin Time), Trombosit.
Universitas Sumatera Utara
xiv
Effect of Dabigatran Against Prothrombin Time, Activated Partial Thromboplastin Time,
Thrombin Time and Platelets in Patients with Ischemic Post Stroke Cardioembolism
1
E. Raskita1 , H. Hariman 1, A. S. Rambe 2
Departement of clinical pathology, School of Medicine, Universitas Sumatera Utara/ H.
Adam Malik Medan Hospital.
2
Departement of Neurology, School of Medicine, Universitas Sumatera Utara/ H. Adam
Malik Medan Hospital.
Background: Stroke is a disease that is increasing as changes in lifestyle in Indonesia.
Ischemic stroke is the leading cause (85%) with a quarter because of a thromboembolic
stroke. Dabigatran as factor II (thrombin) inhibitor suggest to influence the process in
hemostasis ; Prothrombin time PT, activated Partial Thromboplastin Time APTT and
Thrombin Time TT
Purpose: This study was conducted to determine the effect of dabigatran on the test results
of PT, aPTT, TT and platelets in patients with post-stroke cardioembolism.
Methods: This experimental study using case control conducted in H. Adam Malik Hospital
Medan from January-March 2014. Case and control group carried out Haemorrhagic
screening test and platelet count before and 10 hours after administration of 150 mg
dabigatran
Results: In this study, Mean values before and after administration of Dabigatran in the
subjects group; PT (13,280±1,086) vs (13,390±0,867), p-value (0.008), INR (1,002±0,068) vs
(1,057±0,057) p-value (0.001), aPTT (27.910 ± 9.486) vs (36.800 ± 7.853) p-value (0.045), TT
(14,360 ± 1,591) vs (145,010 ± 47,692), p-value (0.001) and platelets (287.000 ± 74.198) vs.
(285.700 ± 72.887), p-value (0.293). But there is no difference between the levels of PT,
aPTT, TT and platelets between the control group and subjects (p-value> 0.05).
Conclusion: There are significant differences in PT, aPTT, and TT, but not in Platelets in
subject group. There are no differences in the value of PT, aPTT, TT and platelets in the
control group compare to subjects after administration of Dabigatran.
Keywords: Dabigatran, PT (Prothrombin Time), aPTT (activated partial thromboplastin time)
TT (Thrombin Time), Platelets.
Universitas Sumatera Utara