Pengaruh Sirkadian Pada Farmakokinetika Sulfametoksazol Oral Dengan Data Darah Kelinci Repository - UNAIR REPOSITORY

MAJALAH
FARMASI AIRLANGGA
(Airlangga Journal of Pharmacy)
VOL.7 No.1, APRIL 2009

ISSN 0852-1050

>4
M

jpagi

Hi
«r

A

ilk

,

.

£

i

%

9

-•

i

mm

PENERBIT
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

MAJALAH FARMASI AIRLANGGA

Pcnanggung jawab:

Prof. Dr. H. Achmad Syahrani, Apt., MS
Dekan Fakultas Farmasi lin i vers itas Airlangga

Dewan Kedaksi

Ketua:

Prof. Dr.Tutuk Budiati. Apt., MS.

Wakil Ketua:

Prof.Dr. rer.nat. H. Moh. Yuwono, Apt.. MS.
Prof. Dr. H. Achmad Syahrani, Apt., MS.
Prof. Dr. Antirudin Pravvita, Apt.
Prof. Dr. Purwanto, Apt.
Prof. Dr. Hj. Widji Soeratri, Apt. DEA
Prof. Dr. Siswandono, Apt., MS.
Prof. Dr. Wahono Snmaryono. Apt., APU

Prof. Dr. Sukardiman. Apt., MS.
Dr. rer.nat. Mulja Uadi Santosa, Apt.
Dr. Hj. Umi Athijah, Apt. MS.
Dr. Hj. Isnaeni, Apt.. MS
Dr. Suharjono, Apt.. MS.
Dr. Djoko Agus Purwanto. Apt.. MSi.
Dr. Bambang Prajogo, Apt., MS.
Dra. Esti Hendradi, MS.. Ph.D.
Dra. Liza Pristianty. MSi.. MM
Dr. Budi Suprapti, Apt., MS.

Anggota:

Kedaksi Pelaksana:
Ketua
Sckretaris:
Anggota

Alamat Rcdaksi:

Drs. Abdul Rahman, Apt., MSi
Drs.Achmad Toto Poernomo, Apt.. MSi
Bambang Subakti Zulkarnain, S.Si., Apt., M.Clin. Pharm.
Azza Faturrohmah, S.Si. Apt.. MSi.
Muh. Agus Syamsur Rijal, S.Si., Apt, MSi.
Rr. Retno Widyowati. S.Si.. Apt., MSc.
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga
Jl. Dharmavvangsa Dalam, Telp. (031)5033710 Fax. (031)5020514
Surabaya-60286
e-mail: ach mad.toto. p@gmai I .com, famtasi@unair.ac.id

Majalah Farmasi Airlangga, Fol.7 No. I, April 2009

i

MAJALAH FARMASI AIRLANGGA
Volume 7 Nomor 1 2009

DAFTAR ISI
Hal

Editorial

i

Dat'tar lsi Majalah Farmasi Airlangga Vol.7 No. 1 April 2009

ii

Analisis Terhadap Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Kcpatuhan
Pcnggunaan Obat Asma Inhalasi
Vuri Septinc Suryaningnorma, Fasich, Umi Athijah

1

Influence of ?-Cyclodextrin as an Inclusion Complexing Agent for The
Solubility of Mefenamic Acid in Base Solution
Febri Annuryanti, Dewi Isadiartuti. Soemartina

8

Characterization of Carbamazepine- Hydroxypropyl-?-Cyclodextrin Inclusion
Complex in Solid State Obtained by Freeze-Drying Process
Chrismawan Ardianto, Soemartina S., Dewi Isadiartuti

11

Formulasi Tablet Hisap Ekstrak Teh Hijau Berbasis Sorbitol dengan Metode
Granulasi Basah (Pengaruh Kadar Pengikat Methocel E-50 Terhadap Mutu Fisik Tablet)
Khoirotin Nisak, Bambang Widjaja, M. Agus Syamsur Rijal

14

Pengaruh Sirkadian pada Farmakokinelik Sulfametoksazol Oral dengan Data Darah Kelinci
Anick Sctiya B, Toetik Arivani, Khoirotin Nisak

19

Pengaruh Penambahan Kulit Pisang Cavendish (Musa cavendishii) terhadap
Kualitas Minyak Kclapa Mumi yang Mcngalami Pemanasan Ulang

Tri Widiandani, Purwanto, Suko Hardjono, Sugeng Nurbiantoro

24

Pengaruh Vanadil Sulfat terhadap Aktivitas Glucose Transporter 4 Jaringan Otot
dan Adiposa Mencit (Mus Musculus) yang Menderita Diabetes Mellitus
Junaidi Khotib, Elisabeth Kasih, Debra Dorotea. Nur Palestin, Toetik Aryani, Imam Susilo

28

Gambarsampul:

Skcma amobilisasi molekul enzim didalam pendukung nanoporous. Credit: Eric Ackerman, PNNL. Gambar
didownload dari : http://nanotcchweb.org/

Pengaruh Sirkadian Pada Farmakokinelik Sulfametoksazol Oral

Majalah Farmasi Airlangga, Vol. 7 No. 1, April 2009 19

Pengaruh Sirkadian Pada Farmakokinetik Sulfametoksazol Oral Dengan Data Darah Kelinci

Aniek Setiya B, Toetik Ariyani, Khoirotin Nisak

Depariemen Farmasi Klinis Fakulias Farmasi Universitas Airlangga
anieksb@yahoo.co.id

:

The objective of this study was to determine the effect of circadian on pharmacokinetics variation of orally
administered sulfamethoxazole in rabbit. Circadian variations of sulfamethoxazole pharmacokinetics were studied
after a single oral administration sulfamethoxazole, 50 mg/kg bw, given at 09.OOa.m and 09.00 pm. Blood sample
was taken from 0.25; 0.50; 1.00; 1.50; 2.00 ; 4.00 ; 6.00 ; 9.00; 12.00 ; 24.00 hours. Using spectrophotometer UVVIS, the pharmacokinetics parameter was calculate for Area Under Curve (AUC), elimination rate constant (kj,
and half life ( t Zt). From statistical analysis it could be seen that there were significant difference on AUC 09.00 am
and 21.00 pm but not in elimination rate constant (kj and halflife (t 'A). The AUC was significantly smaller in the
morning (2674.571±452.660 pg/ml.minutes) than in the nighttime (4536.532ÿ1534.370 pg/ml.minutes) (p0.05). The half-life (tl/3) was not significantly shorter in the morning
(34.000±2.550 minutes) than the night time (58.200±0.840 minutes) (p>0.05). Overall, the results shows the
difference characteristic of pharmacokinetics due to the circadian lime.
Keyword : Circadian, pharmacokinetics, sulfamethoxazole

PENDAHULUAN
Pengaruh ritme sirkadian dalam farmakokinetik obat

diistilahkan dengan kronofarmakoiogi, dimana fenomena
tersebut lidak hanya dipengaruhi oleh farmakokinetik
namun juga farmakodinamik dari pengobatan.
Kronoterapi yaitu terapi berdasarkan ritme sirkadian
dapat dikatakan relevan apabila resiko dan gejala penyakit
diprediksi dengan bervariasi sepanjang waktu (Ohdo,
2007). Optimisasi terapi kronofarmakoiogi
membuluhkan pengetahuan manifestasi ritmik dan
aktivitas penyakit dan data kronofarmakokinetik dari obat
yang diresepkan (Srinivasu, 1997). Telah banyak
peneiitian yang dilakukan tcihadap pengaruh ritme
sirkadian terhadap farmakokinetik berbagai macam obat,
dimana beberapa obat menunjukkan ada pengaruh yang
terhadap farmakokinetik obat, namun beberapa obat tidak
menunjukkan perbedaan.
Pada peneiitian yang dilakukan yaitu misalnya
pengobatan 5-fluorourasil pada kanker kolorektal
menunjukkan teijadinya efek samping yang lebih kecil
dan respon terapi yang lebih tinggi pada kronoterapi
dibandingkan dengan fixed-rate infiisi (Ohdo, 2007).

Pada obat NSAID (ketoprofen dan indometacin) juga
menunjukkan adanya perbedaan farmakokinetik obat
akibat adanya ritme sirkadian (Aronson et al, 1993). Pada
pemberian pentoksifilin juga memberikan perbedaan
secara farmakokinetik apabila diberikan dalam waktuwaktu tertentu(Park et al, 2007). Pemberian loratadine
juga menunjukkan profil farmakokinetik yang berbeda
pada pemberian waktu tertentu (Dridi et al,2008).
Sulfametoksazol merupakan antibiotik yang banyak
digunakan dalam klinik, dan termasuk golongan
sulfonamide yang kebanyakan diberikan rnelalui oral

karena absorbsinya cepat di lambung dan usus halus serta
didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh. Obat yang
diabsorbsi akan berkaitan dengan protein dalam jumlah
besar dan sebagian akan disetilasi atau dimetabolisme
menjadi tidak aktif, sehingga pemeriksaan dengan
menggunakan darah (whole blood) lebih baik daripada
plasma atau serum (Katzung, 2005). Sulfametoksazol
terutama diekskresi melalui metabolisme, pada umumnya
perubahan sirkadian dapat mempengamhi kinetik dari

metabolisme obat, farmakokinetik dari sulfametoksazol
dipengaruhi oleh fluktuatif fisiologi seseorang, namun hal
itu tidak diketahui apakah ada ketergantungan sementara
dari farmakokinetik sulfametoksazol (Shik and Jung,
2001).
Parameter farmakokinetika dari sulfametoksazol yang
ditentukan adalah konsentrasi obat dalam darah
maksimum (C maks), t maks, dan AUC (luas area dibawah
kurva yang dihitung dari waktu nol sampai waktu yang
tidak ditentukan). Faktor-faktor tersebut mungkin
dipengaruhi oleh waktu pemakaian obat. Adapun tujuan
dari peneiitian ini adalah untuk mengetahui perubahan
profil farmakokinetik sulfametoksazol akibat sirkadian
dengan data darah kelinci (ka, Cÿ, tÿ,, AUC).

BAHANDANMETODE
1.

Bahan
Sulfametoksazol (Merck), suspensi Bactrim (Roche),
Trichloro acid (Merck), NaNO, (Merck), ammonium
sulfamat (Merck), N-(naftil)-etilen-diamina
dihidroklorida (Merck), dan kelinci (Oructologus
cumiculus) jantan putih dengan berat badan antara 1,5
- 2,5 kg yang dipuasakan 10 jam sebelum pcrlakuan.

20

Majalah Farmasi Airlangga, Vol. 7 No. I, April 2009

2. Waktu Cuplikan
Kelinci dipuasakan 10 jam; diambil darahnya sebagai
blanko scbanyak 1,0 ml dengan spuit injeksi yang
sudah diberi heparin, diambil sccara kuantitatif 0,5 ml
darah tersebut diraasukkan dalam venojek sebagai
blanko (0 jam). Kemudian obat dengan dosis 50
mg/kg berat badan pada jam 9.00 (grup 1; n=5) dan
jam 21.00 (grup 2; n=5) dimasukkan sccara oral
dalam bentuk larutan, ambil darah pada menit ke-: 0,
15, 30, 60, 90, 120,240, 360, 540, 720, 1 440 (24 jam).

:

3. Metode Azotasi dari Bratton Marshal
Darah 0,5 ml dalam venojek ditambah 7,5 ml air,
dicampur homogen dan didiamkan 15 mcnit,
tambahkan kc dalamnya 2 ml TCA 15% kocok dan
pusingkan. Diambil supernatant 5,0 ml kemudian
tambahkan ke dalamnya 0,5 ml NaNOjO,1% diamkan
selama 3 menit. Ditambahkan kcdalamnya 0,5 ml
ammonium sulfamat 0,1% reaksikan selama 2 mcnit.
Ditambahkan 2,5 ml N (naftil) etilen diamina
dihidroklorida 0,1% didiamkan selama 10 menit.
Diamati serapan pada X maksimum (540 nm).
4. Pembuatan Kurva Baku Sulfametoksazol
Mcmbuat larutan baku induk 1000 pg/ml dari 100 mg
sulfametoksazol dilarutkan ke dalam NaOH 0,1 N
dan H,S04 4 N (1:5), kemudian ditambahkan
aquadest sampai 100 ml. Kemudian dari baku induk
dibuat seri larutan baku berturut-turut 10, 20, 30, 50,
dan lOOpg/ml.
5. Pemilihan Panjang Gclombang Maksimal
Panjang gelombang maksimal ditentukan dengan
menggunakan larutan baku keija 10 dan 100 pg/ml.
Direaksikan larutan baku keija 10 dan 100 pg/ml
sesuai prosedur penctapan kadar sulfametoksazol dan
diamati nilai serapan pada panjang gclombang antara
520-560.
6. Penctapan Kembali Kadar Sulfametoksazol Yang
Ditambahkan Dalam Darah (Perolehan Kembali)
Digunakan larutan baku keija dengan kadar 10, 20,
2.

Pengaruh Sirkadian Pada Farmakokinetik Sulfametoksazol Oral

30, 50, 100 (ig/ml. Dari larutan baku tcrsebut diambil
0,5 ml larutan baku keija, 0,5 ml darah, dan 7 ml
aquadest kemudian direaksikan dengan metode
Azotasi dari Bratton Marshal. Kemudian dari basil
absorban yang diperoleh dihitung dengan cara
memasukkan nilai serapan larutan baku perolehan
kembali pada persamaan kurva baku sehingga
diperoleh harga kadar sulfametoksazol yang
diperoleh kembali, kemudian menghitung persen
perolehan kembali dengan membagi perolehan
kembali sulfametoksazol dalam darah dengan kadar
sebenamya, kemudian dikalikan 100%.
7. Analisa Statistik
Hasil data darah dihitung untuk dikctahui parameter
farmakokinetiknya, kemudian hasilnya dianalisa
dengan independent sample T-Test dengan derajat
kepercayaan 95% (p

• l-V-v

malam

0
0

100 200 iOO 400 S00 SOO 700 800 900 10001100120013001400
waktu sampling (menit)

Gambar 1 . Gambar kurva antara waktu cuplikan (menit) dengan kadar sulfametoksazol (pg/ml)
Pcrhitungan Kadar dan AUC :
Dari data absorban cuplikan yang didapatkan
kcmudian dimasukkan ke persamaan regresi perolehan
kembali = absorban perolehan kembali 0.00504 + 0.00058
kadar perolehan kembali. Kemudian dilakukan

1.

Parameter
farmakokinetik

Cmaks (pg/ml)
T maks (menit)
AUC# (pg/ml. menit)
t Vi (menit)
Kel(/menit)

_

pengolahan data dengan Microsoft excel didapatkan
harga antara lain : AUC (mean ± sd), t maks, C maks,11/2,
dan Krl dengan menggunakan rumus trapesium.
Didapatkan data parameter farmakokinetik pada tiap

waktu cuplikan:

Pagi*

Malam

15,96 ± 1434

34 ±2,55
2674,57 ± 452,66

14,369 ± 6.60
58,20 ± 0,84
4536,53 ± 1534,37

59,83 ±17,90
0,0123 ±0, 0032

105,15 ±48,58
0,0090 ± 0,0080

*n=5, mean ± SD ; # P0,05)
pada pemberian pagi maupun malam hari.
Telah banyak penelitian yang dilakukan terhadap
pengaruh ritme sirkadian terhadap farmakokinetik
berbagai macam obat, dimana beberapa obat
menunjukkan ada pengaruh terhadap farmakokinetik
obat, namun beberapa obat tidak menunjukkan perbedaan
(Ohdo, 2007). Secara keseluruhan hasil dari penelitian ini
menunjukkan adanya perbedaan bermakna terhadap
kadar sulfametoksazol dalam darah yang ditunjukkan
dengan AUC pada pemberian pagi dan malam hari yaitu
lebih kecil pada pagi hari dibandingkan dengan malam
hari, meskipun tidak ada perbedaan bermakna (p