Hubungan Jumlah Sel Limfosit CD4+ dan CD8+ dengan Gambaran Klinis Kondiloma Akuminata
5
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Kondiloma Akuminata
2.1.1. Definisi
Kondiloma akuminata atau disebut juga dengan kutil kelamin merupakan IMS
yang disebabkan oleh HPV yang sering disebabkan oleh tipe 6 dan 11.1,2,3,14,15
2.1.2. Epidemiologi
Pada sebuah penelitian berbasis populasi di Rochester, melaporkan insiden
kondiloma akuminata 1,06 per 1000 populasi diakhir tahun 1970. Di Boras, Swedia,
insiden kondiloma akuminata diperkirakan 2,4 per 1000 populasi pada tahun 1990.
Pada individu dengan asuransi pribadi di Amerika Serikat, insiden kondiloma
akuminata menurut usia berkisar dari 1,2 hingga 2,1 per 1000 populasi antara tahun
1998-2001.1 Dari 122 juta penduduk berusia 15-49 tahun diperkirakan lebih dari 1%
penduduk menderita kondiloma akuminata dan sekitar 2% mengalami infeksi
subklinis.3
Pada penelitian deskriptif retrospektif di Bagian Poliklinik Kulit Kelamin dan
Pusat Rekam Medik RSUP. Prof. Dr. R. D. Kandou Manado didapatkan ada 27
pasien baru kondiloma akuminata dari 1.096 kunjungan baru (2,46%) pada periode
Januari 2012- Desember 2012.16
Di RSUD Dr. Pirngadi Medan, prevalensi penderita kondiloma akuminata
tahun 2010 adalah 17 orang dari 1.791 (0,9%) kunjungan, tahun 2011 adalah 21
5
Universitas Sumatera Utara
6
orang dari 1.830 (1,18%) kunjungan dan tahun 2012 adalah 22 orang dari 1.934
(1,12%) kunjungan ke Poliklinik SMF IKKK Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD)
Dr. Pirngadi Medan.17
Pada penelitian yang dilakukan oleh Silitonga JT di RSUP H. Adam Malik
Medan pada tahun 2009 terdapat sebanyak 20 orang pasien kondiloma akuminata dari
67 orang pasien IMS yang berobat ke Poliklinik SMF IKKK RSUP H. Adam Malik
Medan.18
2.1.3. Etiologi
Penyebab kondiloma akuminata adalah HPV yang merupakan virus deoxy
nucleic acid (DNA) kecil dari famili pavoviridae. HPV virion tidak mempunyai
envelope, berdiameter 55 nm, mempunyai kapsid ikosahedral. Genom HPV
berbentuk sirkuler dan panjangnya 8 kb. Lebih dari 100 genotipe HPV telah diisolasi
dan diketahui dan lebih dari 40 jenis HPV yang menginfeksi genitalia.2,19 HPV tipe 6
dan 11 adalah tipe yang paling sering menyebabkan kondiloma akuminata,namun
dapat juga disebabkan oleh tipe lain.2
Infeksi HPV pada genital ini terutama ditularkan melalui kontak seksual.
Penularan melalui kontak seksual non penetrasi dapat terjadi. 1,20 Pada sebuah
penelitian terhadap pria dan wanita penderita kondiloma akuminata, 27% subjek
memiliki DNA HPV yang sama dengan yang terdeteksi pada sampel genital dan
sampel sekaan jari. Penularan HPV melalui darah tidak pernah dilaporkan.1
Universitas Sumatera Utara
7
2.1.4. Patogenesis
HPV bersifat epiteliotropik dan replikasi yang menghasilkan progeni
penginfeksi terjadi dalam epitel skuamosa yang sedang berdiferensiasi.1 HPV
menginfeksi keratinosit basal melalui mikroabrasi pada kulit atau mukosa dengan
replikasi DNA virus, jumlah salinan virus diamplifikasikan sebanyak 50-100 kopi sel
tiap sel.7,21 Keratinosit merupakan target sel pada infeksi HPV dan ekspresi gen HPV
ini tergantung pada program diferensiasi keratinosit. 22 Saat ini masih kontroversi
bagaimana mekanisme HPV masuk kedalam sel, sebagian bukti menunjukkan bahwa
virus masuk kedalam sel melalui reseptor α6-integrin dan heparin sulfat serta laminin
5 dan kemudian terjadi internalisasi virion ke dalam sel. 8,23 Amplifikasi genom awal
diikuti oleh fase pemeliharaan episomal. Sel basal yang terinfeksi kemudian
memasuki bagian suprabasal, dimana gen late (L) dan early (E) diekspresikan
melimpah dan terjadi produksi genom dalam jumlah salinan yang tinggi pada bagian
diferensiasi terminal. Perakitan virus terjadi pada lapisan atas epitel skuamosa dan
virion kemudian dilepaskan dan menginfeksi jaringan yang berdekatan. Sel-sel basal
yang terinfeksi bergerak ke arah lapisan permukaan yang akhirnya menimbulkan kutil
genital.21 Sebagian besar infeksi HPV sifatnya asimptomatik atau subklinik dan
clearance virus selanjutnya dilakukan oleh sistem imun.21 Secara klinis biasanya lesi
terjadi antara 3 minggu sampai dengan 8 bulan setelah infeksi awal. 23
Genom HPV terdiri dari delapan open reading frame (ORFs) dan terdapat dua
tipe gen yang diekspresikan yaitu gen E dan L. Gen E mensintesis 6 protein yaitu E1,
E2, E4, E5, E6 dan E7, yang banyak terkait dalam proses replikasi virus dan
onkogen. Sedangkan gen L mensintesis 2 protein L yaitu L1 dan L2 yang terkait
Universitas Sumatera Utara
8
dengan pembentukan kapsid.7,8,22,24,25 HPV E1 ORF mengkodekan protein yang
diperlukan untuk mempertahankan genom virus dan replikasinya. HPV E2 ORF
mengkodekan protein yang meregulasi transkripsi yang berinteraksi dengan tempat
ikatan spesifik. E4 ORF mengkodekan protein yang belum sepenuhnya dimengerti
tetapi terlibat dalam gangguan dari jaringan sitokeratin, menyebabkan terjadinya
koilositik yang khas pada sel yang terinfeksi HPV dan mungkin meregulasi
kestabilan mRNA. Protein E5 akan menyebabkan stimulasi pertumbuhan sel. Protein
E6 dan E7 ORF adalah onkoprotein utama dari HPV dan penting dalam
mempertahankan episom virus selama infeksi yang produktif. Terganggunya kontrol
ekspresi E6 dan E7 pada sel basal akan memberikan kontribusi terhadap progresifitas
malignansi.26,27 Gen L1 mengkodekan protein kapsid mayor dan gen L2
mengkodekan protein kapsid minor yang merupakan struktur protein virion. Kedua
protein ini diekspresikan saat akhir siklus hidup pada sel suprabasal akhir
diferensiasi.8,28
Pada infeksi HPV terkait lesi jinak, genom virus bereplikasi sebagai episom
ekstrakromosom yang terpisah dari sel DNA host. Hal ini berbeda pada kebanyakan
lesi malignansi dimana DNA virus berintegrasi pada kromosom sel host. 23
Universitas Sumatera Utara
9
Gambar 2.1 Patogenesis infeksi VPH
Dikutip sesuai kepustakaan no. 24 sesuai aslinya
2.1.5. Imunologi
Pertahanan host terhadap infeksi terhadap HPV meliputi imunitas bawaan
(fagosit, protein terlarut seperti sitokin, komplemen dan barier epitel) bersama dengan
imunitas adaptif (antibodi dan sel efektor). Imunitas bawaan tidak memiliki memori
spesifik tetapi penting dalam mengaktifkan respon imun adaptif yang akan
menghasilkan respon efektor yang lebih spesifik dan bertahan lama. Respon imun
adaptif dari imunitas humoral oleh antibodi yang diproduksi oleh sel B akan
menghilangkan partikel virus yang bebas dari cairan tubuh dan mencegah reinfeksi
oleh virus, sedangkan respon imun yang dimediasi sel penting untuk menghilangkan
sel yang terinfeksi HPV masih tetap berlangsung.29
Universitas Sumatera Utara
10
Apabila respon imun host mampu terbentuk setelah infeksi alami atau setelah
pemberian vaksin, maka akan terjadi pengikatan antibodi netralisir pada membran
basal yang akan mencegah pengikatan virus, juga transudasi dari antibodi IgG dan
IgA akan mengikat HPV sebelum virus menginfeksi sel epitel. 30 Antibodi yang
bersirkulasi atau komplemen juga dapat mengaglutinasi dan mengopsonisasi partikel
virus.23 Sel T CD8+/ Tc/ cytotoxic T Lymphocyte (CTL) dan sel T CD4+/ Th
merupakan komponen utama dari respon imun seluler terhadap HPV. Sel Th1 yang
teraktivasi akan memproduksi sitokin-sitokin termasuk IFN γ dan interleukin 2 (IL2). IFN-γ berkerja secara langsung mengeliminasi virus dengan menginduksi
antivirus dalam sel, sedangkan IL-2 berkerja secara tidak langsung dalam aktivasi
prekursor CTL menjadi sel efektor. Baik IFN-γ dan IL-2 dapat mengaktifkan natural
killer cell (NKC) yang penting pada infeksi awal sampai terbentuk respon CTL
spesifik. Pada kebanyakan infeksi virus biasanya respon CTL terjadi dalam 3-4 hari.
CTL akan menghancurkan sel yang terinfeksi dan juga mengeliminasi infeksi baru.23
Apabila respon imun ini gagal untuk clearance atau mengkontrol infeksi, maka
infeksi persisten disertai replikasi DNA HPV yang tinggi akan terjadi.12
Infeksi HPV secara eksklusif menginfeksi intra epitel dan terdeteksi oleh
antigen presenting cell (APC) pada epitel skuamos yaitu langerhan’s cell (LC). LC
yang teraktivasi akan bermigrasi ke nodus limfe, memproses antigen HPVdan
mempresentasikannya kepada sel T naif. Pada nodus limfe tersebut sel T naïf akan
berdiferensiasi menjadi sel T efektor dan bermigrasi kembali ke tempat infeksi dan
menghancurkan keratinosit yang terinfeksi.15
Universitas Sumatera Utara
11
HPV memiliki mekanisme pengelakan terhadap sistem imun. Replikasi dan
pelepasan HPV tidak menyebabkan kematian sel oleh karena keratinosit yang
berdiferensiasi memang memiliki program kematian sel, virus akan dilepaskan dari
sel yang terinfeksi melalui deskuamasi sehingga tidak muncul tanda bahaya pada
tempat infeksi.12,15,23 Selain itu tidak adanya inflamasi yang terjadi bersamaan dengan
infeksi virus dan ekspresi gen virus dan sintesis protein virus hanya terbatas pada
keratinosit. Sintesis protein virus juga tidak terjadi pada APC sehingga sangat
minimal terjadinya viremia.12,15
2.1.6. Gambaran klinis
Pasien yang datang berobat biasanya mengeluhkan adanya benjolan baru pada
genitalia yang terkadang disertai rasa gatal, panas, nyeri atau perdarahan. Sebagian
besar penderita kondiloma akuminata sering tidak menyadari keberadaan lesi.1
Sebagian besar kondiloma akuminata terjadi pada penis, skrotum, meatus
eksterna dan daerah perianal pada pria dan terjadi pada introitus vagina, vulva,
perineum dan daerah perianal pada wanita. Kutil kelamin ini juga dapat ditemukan
pada serviks dan dinding vagina pada wanita, sedangkan pada daerah pubis, paha atas
atau lipatan krural dapat terjadi pada pria maupun wanita. Pada sebagian besar pasien
kutil kelamin dengan riwayat seks oral dapat memiliki lesi pada bibir, lidah dan
palatum.1
Universitas Sumatera Utara
12
Terdapat beberapa morfologi kondiloma akuminata , antara lain:1,3
1. Bentuk akuminata
Bentuk ini memiliki tampilan seperti bunga kol dengan permukaan
yang berjonjot-jonjot seperti jari. Bentuk ini terutama dijumpai pada daerah
lipatan dan lembab.
2. Bentuk papul
Bentuk ini memiliki tampilan papul berbentuk kubah, berwarna seperti
daging, dan berukuran diameter 1-4 mm dengan permukaan yang halus dan
licin, multipel dan tersebar secara diskret. Lesi ini biasanya didapati didaerah
dengan keratinisasi sempurna, seperti batang penis, vulva bagian lateral,
daerah perianal, dan perineum.
3. Bentuk keratotik
Bentuk ini memiliki tampilan seperti krusta tebal, dapat tampak seperti
kutil biasa atau keratosis seboroik.
4. Bentuk datar
Bentuk ini memiliki tampilan makula atau sedikit meninggi atau dapat
tidak tampak dengan mata telanjang (infeksi subklinis). Infeksi subklinis ini
diduga terjadi oleh karena respon imun host yang baik.12
Selain bentuk klinis diatas, dijumpai pula bentuk klinis lain bentuk giant
condyloma atau Busche-Lowenstein yang merupakan lesi kondiloma jinak yang luas,
agresif dan destruktif yang sering ditemukan pada keadaan imunosupresi seperti
infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV), kehamilan, diabetes, penggunaan
steroid jangka panjang dan transplantasi organ.3,31,32
Universitas Sumatera Utara
13
Gambar 2.2. Kondiloma akuminata
bentuk akuminata. Dikutip sesuai
kepustakaan no. 1 sesuai aslinya.
Gambar 2.3. Kondiloma akuminata
bentuk papular. Dikutip sesuai
kepustakaan no. 1 sesuai aslinya.
Gambar 2.4. Kondiloma akuminata
bentuk keratotik. Dikutip sesuai
kepustakaan no. 1 sesuai aslinya.
Gambar 2.5. Kondiloma akuminata
bentuk
datar.
Dikutip
sesuai
kepustakaan no. 1 sesuai aslinya.
2.1.7. Diagnosis Banding
Diagnosis banding untuk kondiloma akuminata meliputi skin tag, pearly
penile papule, kelenjar sebasea (Tyson), nevus melanositik, moluskum kontangiosum,
penyakit Crohn, keratosis seboroik, liken planus, kondilomalata, dermatitis seboroik,
balanitis sirsinata, sindrom Reiter, penyakit Bowen dan kanker sel skuamous terkait
HPV.1,2
Universitas Sumatera Utara
14
2.1.8. Pemeriksaan Penunjang
2.1.8.1. Pemeriksaan Acetowhite
Tes ini menggunakan larutan asam asetat 3-5%, yang dapat digunakan untuk
mendeteksi infeksi HPV subklinis.1,2 Dalam waktu 1-5 menit lesi akan berubah warna
menjadi putih.27 Derajat perbedaan pemeriksaan acetowhite terhadap berbagai tipe
kondiloma beervariasi oleh karena hidrasi dari epidermis. Pada lesi kondiloma yang
lembab, dapat memudahkan penetrasi asam asetat dan kemudian terjadi koagulasi
protein (sitokeratin) dan kemudian lesi menjadi berwarna putih. Namun penetrasi
pada lesi yang lebih kering akan menurun. Sensitivitas dan spesifitas pemeriksaan
acetowhite rendah dalam mendeteksi infeksi subklinis.33
2.1.8.2. Histopatologi
Pada epitel yang terinfeksi HPV pada pemeriksaan histopatologi akan tampak
adanya akantosis, papilomatosis, hiperkeratosis, parakeratosis dan koilositosit. 1,34
Koilosit yang merupakan sel skuamosa matur dengan daerah perinukleus besar dan
bening, mungkin tersebar diseluruh lapisan sel. Nukleus koilosit mungkin membesar
dan hiperkromatik.1
2.1.8.3. Deteksi DNA HPV
Beberapa uji yang dapat digunakan untuk mendeteksi DNA HPV seperti
southern blot, dot blot, hibridisasi insitu, polymerase chain reaction (PCR) dan
hybrid capture assay. Dari semuanya, PCR merupakan teknik yang paling sensitif
untuk mendeteksi DNA HPV.2
Universitas Sumatera Utara
15
2.1.9. Penatalaksanaan
Pengobatan kondiloma akuminata biasanya efektif dalam memicu keadaan
bebas kutil dan mungkin mengurangi jumlah virus penginfeksi yang ada. Walaupun
manifestasi klinis dan morfologi dari infeksi HPV biasanya dapat hilang dengan
pengobatan, namun tetap ada kemungkinan bahwa virus akan tetap bertahan pada sel
epitel. Lesi dapat menghilang, tetap sama atau bertambah jumlah dan ukuran tanpa
pengobatan. Sebagian besar kondiloma akuminata diterapi oleh karena tidak
menyenangkan secara estetis.1,20
Pasien dengan kondiloma akuminata juga diperiksa dan diterapi untuk
penyakit infeksi menular lainnya. Pasangan seksual mereka juga diperiksa dan diobati
untuk kutil yang tampak secara makroskopis dan infeksi menular seksual lainnya.
Kunjungan ini dapat menjadi kesempatan untuk member konseling berupa
pengarahan kepada pasien mengenai diagnosis, pilihan pengobatan dan kemungkinan
rekurensi.1
Pilihan pengobatan ditentukan oleh pilihan pasien dengan pertimbangan
terhadap usia dan kemampuan pasien mematuhi petunjuk-petunjuk yang cukup rumit,
lokasi, jumlah kutil dan kemampuan ahli klinis. Pengobatan diklasifikasikan atas
terapi yang dilakukan oleh pasien sendiri dan dilakukan oleh ahli klinis. Pengobatan
yang dilakukan oleh pasien sediri berupa larutan dan gel podofilox dan krim
imiquimod, sedangkan pengobatan yang dilakukan oleh ahli klinis meliputi
krioterapi, podofilin, trichloroacetic acid, eksisi, bedah listrik, injeksi interferon dan
gel 5-Flouro Uracyl (FU).1
Universitas Sumatera Utara
16
2.1.10. Pencegahan
2.1.10.1. Perilaku
Terdapat bukti epidemiologi yang menunjukkan bahwa intervensi perilaku
dapat efektif dlama mengurangi penularan HPV dan morbiditas terkait HPV. Sebagai
contoh melalui pendekatan “ABC” yang merupakan singkatan dari abstain, be
faithful dan condom. Abstinensia atau monogami seumur hidup dapat mengurangi
resiko infeksi HPV. Kondom juga dapat mengurangi resiko infeksi HPV dan penyakit
infeksi menular seksual lainnya, namun tidak begitu bermakna untuk infeksi HPV
oleh karena HPV juga dapat ditularkan melalui kontak seksual non penetrasi dengan
pasangan pria maupun wanita.1,35
2.1.10.2. Vaksin
Profilaksis terhadap infeksi HPV dengan vaksin dibutuhkan untuk
menginduksi antibodi netralisir yang kuat terhadap protein struktural HPV.22
Perkembangan vaksin profilaksis terhadap HPV berkembang dalam kurun waktu 15
tahun terakhir setelah berkembangnya teknologi untuk memproduksi virus like
particles (VLPs) yaitu protein kapsid dari virus HPV. Teknologi DNA rekombinan
digunakan untuk menghasilkan virus yang menyerupai virus alami dan dapat
menghasilkan titer antibodi netralisir yang tinggi. Gen L1 dikloning dalam
mikroorganisme seperti ragi (untuk vaksin kuadrivalen). Dengan cara ini akan
diekspresikan protein L1 yang menyerupai virus asli, tidak bersifat infeksius dan
dapat menginduksi kadar antibodi netralisir spesifik yang tinggi. 36 Dilaporkan terjadi
respon imun yang cepat, poten dan menetap setelah pemberian vaksin kuadrivalen
Universitas Sumatera Utara
17
dan bivalen. Titer antibodi mencapai puncaknya setelah dosis ketiga, kemudian
menurun secara gradual namun tetap dalam titer yang lebih tinggi daripada infeksi
alami.36
Proteksi yang diinduksi vaksin terhadap infeksi HPV adalah melalui antibodi
netralisir IgG yang akan mencegah masukknya virus ke dalam sel basal dengan cara
mencegah perubahan konformasi virus dan pengikatan ke reseptornya di sel basal.
Vaksin HPV akan menginduksi kadar antibodi yang tinggi dan menetap lebih lama
dibandingkan infeksi alami.12,30 Proteksi yang dihasilkan bersifat spesifik, namun
dapat terjadi reaksi silang karena jenis-jenis HPV yang berhubungan secara
filogenetik saling berbagi epitop.37 Pada beberapa uji klinis fase III, vaksin
menunjukkan keefektivitasan dalam mencegah infeksi tipe HPV yang terdapat pada
vaksin selama periode 5 tahun pada wanita yang sebelumnya tidak terinfeksi. 29
2.2. Sel limfosit T CD4+ dan limfosit T CD8+
Imunitas seluler memainkan peranan penting dalam infeksi virus, berupa sel T
yang secara mendasar berbeda dengan respon humoral dalam mengontrol infeksi. Sel
T bersama dengan sel B akan membentuk respon imun adaptif terhadap infeksi virus,
bakteri yang hidup intraselular, jamur, parasit dan keganasan. 38,39 Ciri khas dari
imunitas adaptif adalah adanya spesifisitas dan memori terhadap antigen. Hal ini
menyebabkan sel T memiliki respon spesifik terhadap sejumlah agen yang
menginfeksi host. Sel T akan mengenali fragmen peptida pendek pada permukaan sel
yang terkait molekul MHC. Sel T dibentuk di sumsum tulang, tetapi proliferasi dan
diferensiasinya terjadi didalam kelenjar timus. Sel T terdiri atas beberapa subset sel
Universitas Sumatera Utara
18
dengan fungsi yang berlainan, yaitu sel CD4+/ Th, CD8+ atau CTL atau Tc dan T
supressor (Ts) atau T regulator (Tr).39
Th berupa CD4+ dan dapat memiliki peran yang positif atau negatif dalam
imunitas. Sel ini dapat menghasilkan sitokin yang dapat mengaktivasi sel B untuk
memproduksi antibodi dan sitokin untuk mengaktifkan respon CTL CD8 + , selain itu
Th ini dapat menyebabkan respon inflamasi yang memberikan keuntungan pada
respon terhadap patogen namun memberikan kerugian pada penyakit-penyakit
autoimun. Berbeda dengan sel T CD8+ yang akan mengenali antigen melalui
interaksinya dengan MHC kelas I, sel T CD4+ mengenali antigen melalui interaksinya
dengan MHC kelas II. Antigen virus akan ditangkap oleh APC dan didegradasi
dengan proteosom dan dipresentasikan pada permukaan MHC kelas II. Tidak seperti
molekul MHC kelas I yang diekspresikan pada seluruh sel berinti, ekspresi MHC
kelas II terbatas pada APC seperti makrofag, sel B dan sel dendritik. Sel APC ini
memiliki ekspresi MHC kelas II yang tinggi dan dapat memproses antigen secara
efisien dan juga kaya akan molekul-molekul kostimulator yang penting dalam
aktivasi sel T.38 Nilai normal hitung sel limfosit T CD4 adalah 410-1590 sel/µl.40,41
Tc atau CTL biasanya berupa CD8+ memiliki peranan penting dalam
clearance dari sel yang terinfeksi virus. Antigen virus akan dikenali pada permukaan
sel yang terinfeksi virus dalam bentuk ikatan peptida pendek oleh molekul MHC
kelas I. Peptida asing ini terdiri dari 8-10 asam amino panjang dan dihasilkan oleh
proteolisis protein virus pada sitoplasma sel yang terinfeksi. Kompleks MHC kelas I
dan peptida antigenik terdapat pada permukaan sel dan akan dikenali oleh CTL
melalui T cell receptor (TCR). Molekul MHC kelas I diekspresikan pada semua
Universitas Sumatera Utara
19
permukaan sel yang berinti, sehingga anti viral CTL merupakan mekanisme efektor
yang kuat untuk clearance sel yang terinfeksi virus. Aktivasi CTL membutuhkan
pengenalan antigen asing oleh APC professional seperti makrofag, sel B dan sel
dendritik. Seluruh sel ini mengekspresikan molekul MHC kelas I dan kelas II yang
dapat memproses antigen eksogen, yang kaya akan molekul kostimulator ( seperti
B7-1) yang penting untuk aktivasi sel T.38 Nilai normal hitung sel limfosit T CD8
adalah 190-1140 sel/µl.40,41
Gambar 2.6. Pengenalan Sel limfosit T CD4+ dan CD8+
Dikutip sesuai kepustakaan no. 29 sesuai dengan aslinya
2.3. Sel limfosit T CD4+ dan CD8+pada kondiloma akuminata
Terdapat bukti-bukti yang menunjukkan bahwa imunitas seluler bertanggung
jawab atas regresi yang efektif dari lesi kondiloma akuminata. 28 Penurunan imunitas
seluler seperti yang disebabkan oleh infeksi virus HIV, terapi imunosupresif dan
Universitas Sumatera Utara
20
kehamilan akan menyebabkan perkembangan kutil genital yang sangat besar. Pada
kehamilan konsentrasi CD4 serum menurun signifikan selama kehamilan mulai dari
trisemester pertama dan kembali normal setelah melahirkan, sedangkan konsentrasi
CD8 serum tidak berubah signifikan jika dibandingkan dengan kontrol tidak hamil. 42
Rekurensi kutil genital juga jauh lebih sering pada pasien-pasien dengan
imunosupresi.1 Hal ini secara kuat menegaskan bahwa sel T CD4 + dan CD8+
memainkan peranan penting dalam mengontrol infeksi HPV. Pasien dengan infeksi
HPV kekurangan respon spesifik sel T CD4+ dan CD8+ untuk menghilangkan infeksi.
Beberapa penelitian klinis dan histopatologi menemukan bahwa imunitas yang
diperantarai oleh sel T memiliki peranan di dalam menentukan infeksi HPV. Hal ini
meliputi hubungan antara regresi spontan kutil kelamin dan infiltrasi sel mononuklear
ke dalam dermis dan epidermis serta peningkatan insidensi lesi HPV pada pasien
yang mengalami penurunan status imun.43
Individu dengan kutil genital dengan respon imun respon imun seluler yang
baik akan mengalami regresi. Proses regresi tersebut secara histologis didominasi
oleh sel T CD4+. Terdapat banyak bukti yang menunjukkan bahwa respon tersebut
memang melibatkan mekanisme antigen spesifik sel T CD4+ dependen. Gagalnya
pembentukan respon imun efektif yang diperantarai oleh sel untuk menghilangkan
atau mengendalikan proses infeksi akan mengakibatkan infeksi yang menetap. HPV
mampu menyebabkan downregulasi jalur sinyalisasi imun bawaan pada keratinosit
yang terinfeksi. Sitokin-sitokin proinflamasi (khususnya interferon tipe 1) akan
mengalami inhibisi dan sinyal aktivasi serta migrasi LC, bersamaan dengan sel-sel
dendritik dan makrofag menjadi inadekuat maupun hilang. Proses regresi kutil genital
Universitas Sumatera Utara
21
memiliki karakteristik infiltrasi sel mononuklear dalam jumlah banyak pada daerah
stroma dan epitel. Limfosit yang secara dominan ditemukan ialah CD4 +, namun CD8+
juga banyak ditemukan terkonsentrasi pada epitel. Infeksi HPV pada kutil genital
mampu menyebabkan respon yang menstimulasi migrasi CD4 + dan CD8+ dari
sirkulasi menuju ke epitel, namun jika kadarnya menurun, CD4 + dan CD8+ akan gagal
bermigrasi ke daerah lesi ataupun tidak mampu secara adekuat mengatasi proses
infeksi.44 Kedua sel T CD4+ dan CD8+ secara histologi tampak pada regresi
kondiloma akuminata yang disertai dengan adanya upregulasi molekul-molekul
adhesi yang diperlukan dalam trafficking limfosit. Infiltrasi limfosit ini akan
memproduksi sitokin proinflamasi termasuk IL-12, TNF-α dan IFN-γ yang
merupakan karakteristik fenotif Th1.45 Respon sel T efektor ini akan menghilangkan
infeksi melalui pelepasan sitokin-sitokin proinflamasi yang akan memperkuat
mekanisme efektor bawaan dan melalui pelepasan molekul-molekul sitotoksik dan
proapoptosis yang akan membunuh sel yang terinfeksi virus.29
Penelitian yang dilakukan oleh Meliala SU di RSUD Dr. Pirngadi Medan
terhadap 10 orang penderita kondiloma akuminata yang sudah lama diderita sekitar
12-20 bulan didapatkan nilai limfosit T yang lebih rendah secara bermakna jika
dibandingkan dengan kontrol sehat dan normal. Hal ini menunjukkan adanya
perubahan imunitas seluler pada kondiloma akuminata.46
Universitas Sumatera Utara
22
2.4. Kerangka Teori
HPV
Kontak seksual
(genito-genital, genito-oral, genito-anal)
Mikrolesi epitel anogenital sel basal
Imunitas Humoral
Imunitas Seluler
Sel B Imunoglobulin/
antibodi aglutinasi dan
opsonsasi partikel virus
Sel limfosit T CD4+
IFN- γ dan IL-2
mengeliminasi sel yang
terinfeksi virus
Sel limfosit T CD8+ IL-12,
TNF-α dan IFN-γ
mengeliminasi sel yang
terinfeksi virus
Kondiloma Akuminata
Gambar 2.7 Kerangka teori penelitian
Universitas Sumatera Utara
23
2.5. Kerangka Konsep
Jumlah sel limfosit T CD4+
dan limfosit T CD8
+
Gambaran klinis kondiloma akuminata:
-
Ukuran lesi
-
Jumlah lesi
-
Bentuk lesi (tunggal/gabungan)
Gambar 2.8 Kerangka konsep penelitian
Universitas Sumatera Utara
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Kondiloma Akuminata
2.1.1. Definisi
Kondiloma akuminata atau disebut juga dengan kutil kelamin merupakan IMS
yang disebabkan oleh HPV yang sering disebabkan oleh tipe 6 dan 11.1,2,3,14,15
2.1.2. Epidemiologi
Pada sebuah penelitian berbasis populasi di Rochester, melaporkan insiden
kondiloma akuminata 1,06 per 1000 populasi diakhir tahun 1970. Di Boras, Swedia,
insiden kondiloma akuminata diperkirakan 2,4 per 1000 populasi pada tahun 1990.
Pada individu dengan asuransi pribadi di Amerika Serikat, insiden kondiloma
akuminata menurut usia berkisar dari 1,2 hingga 2,1 per 1000 populasi antara tahun
1998-2001.1 Dari 122 juta penduduk berusia 15-49 tahun diperkirakan lebih dari 1%
penduduk menderita kondiloma akuminata dan sekitar 2% mengalami infeksi
subklinis.3
Pada penelitian deskriptif retrospektif di Bagian Poliklinik Kulit Kelamin dan
Pusat Rekam Medik RSUP. Prof. Dr. R. D. Kandou Manado didapatkan ada 27
pasien baru kondiloma akuminata dari 1.096 kunjungan baru (2,46%) pada periode
Januari 2012- Desember 2012.16
Di RSUD Dr. Pirngadi Medan, prevalensi penderita kondiloma akuminata
tahun 2010 adalah 17 orang dari 1.791 (0,9%) kunjungan, tahun 2011 adalah 21
5
Universitas Sumatera Utara
6
orang dari 1.830 (1,18%) kunjungan dan tahun 2012 adalah 22 orang dari 1.934
(1,12%) kunjungan ke Poliklinik SMF IKKK Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD)
Dr. Pirngadi Medan.17
Pada penelitian yang dilakukan oleh Silitonga JT di RSUP H. Adam Malik
Medan pada tahun 2009 terdapat sebanyak 20 orang pasien kondiloma akuminata dari
67 orang pasien IMS yang berobat ke Poliklinik SMF IKKK RSUP H. Adam Malik
Medan.18
2.1.3. Etiologi
Penyebab kondiloma akuminata adalah HPV yang merupakan virus deoxy
nucleic acid (DNA) kecil dari famili pavoviridae. HPV virion tidak mempunyai
envelope, berdiameter 55 nm, mempunyai kapsid ikosahedral. Genom HPV
berbentuk sirkuler dan panjangnya 8 kb. Lebih dari 100 genotipe HPV telah diisolasi
dan diketahui dan lebih dari 40 jenis HPV yang menginfeksi genitalia.2,19 HPV tipe 6
dan 11 adalah tipe yang paling sering menyebabkan kondiloma akuminata,namun
dapat juga disebabkan oleh tipe lain.2
Infeksi HPV pada genital ini terutama ditularkan melalui kontak seksual.
Penularan melalui kontak seksual non penetrasi dapat terjadi. 1,20 Pada sebuah
penelitian terhadap pria dan wanita penderita kondiloma akuminata, 27% subjek
memiliki DNA HPV yang sama dengan yang terdeteksi pada sampel genital dan
sampel sekaan jari. Penularan HPV melalui darah tidak pernah dilaporkan.1
Universitas Sumatera Utara
7
2.1.4. Patogenesis
HPV bersifat epiteliotropik dan replikasi yang menghasilkan progeni
penginfeksi terjadi dalam epitel skuamosa yang sedang berdiferensiasi.1 HPV
menginfeksi keratinosit basal melalui mikroabrasi pada kulit atau mukosa dengan
replikasi DNA virus, jumlah salinan virus diamplifikasikan sebanyak 50-100 kopi sel
tiap sel.7,21 Keratinosit merupakan target sel pada infeksi HPV dan ekspresi gen HPV
ini tergantung pada program diferensiasi keratinosit. 22 Saat ini masih kontroversi
bagaimana mekanisme HPV masuk kedalam sel, sebagian bukti menunjukkan bahwa
virus masuk kedalam sel melalui reseptor α6-integrin dan heparin sulfat serta laminin
5 dan kemudian terjadi internalisasi virion ke dalam sel. 8,23 Amplifikasi genom awal
diikuti oleh fase pemeliharaan episomal. Sel basal yang terinfeksi kemudian
memasuki bagian suprabasal, dimana gen late (L) dan early (E) diekspresikan
melimpah dan terjadi produksi genom dalam jumlah salinan yang tinggi pada bagian
diferensiasi terminal. Perakitan virus terjadi pada lapisan atas epitel skuamosa dan
virion kemudian dilepaskan dan menginfeksi jaringan yang berdekatan. Sel-sel basal
yang terinfeksi bergerak ke arah lapisan permukaan yang akhirnya menimbulkan kutil
genital.21 Sebagian besar infeksi HPV sifatnya asimptomatik atau subklinik dan
clearance virus selanjutnya dilakukan oleh sistem imun.21 Secara klinis biasanya lesi
terjadi antara 3 minggu sampai dengan 8 bulan setelah infeksi awal. 23
Genom HPV terdiri dari delapan open reading frame (ORFs) dan terdapat dua
tipe gen yang diekspresikan yaitu gen E dan L. Gen E mensintesis 6 protein yaitu E1,
E2, E4, E5, E6 dan E7, yang banyak terkait dalam proses replikasi virus dan
onkogen. Sedangkan gen L mensintesis 2 protein L yaitu L1 dan L2 yang terkait
Universitas Sumatera Utara
8
dengan pembentukan kapsid.7,8,22,24,25 HPV E1 ORF mengkodekan protein yang
diperlukan untuk mempertahankan genom virus dan replikasinya. HPV E2 ORF
mengkodekan protein yang meregulasi transkripsi yang berinteraksi dengan tempat
ikatan spesifik. E4 ORF mengkodekan protein yang belum sepenuhnya dimengerti
tetapi terlibat dalam gangguan dari jaringan sitokeratin, menyebabkan terjadinya
koilositik yang khas pada sel yang terinfeksi HPV dan mungkin meregulasi
kestabilan mRNA. Protein E5 akan menyebabkan stimulasi pertumbuhan sel. Protein
E6 dan E7 ORF adalah onkoprotein utama dari HPV dan penting dalam
mempertahankan episom virus selama infeksi yang produktif. Terganggunya kontrol
ekspresi E6 dan E7 pada sel basal akan memberikan kontribusi terhadap progresifitas
malignansi.26,27 Gen L1 mengkodekan protein kapsid mayor dan gen L2
mengkodekan protein kapsid minor yang merupakan struktur protein virion. Kedua
protein ini diekspresikan saat akhir siklus hidup pada sel suprabasal akhir
diferensiasi.8,28
Pada infeksi HPV terkait lesi jinak, genom virus bereplikasi sebagai episom
ekstrakromosom yang terpisah dari sel DNA host. Hal ini berbeda pada kebanyakan
lesi malignansi dimana DNA virus berintegrasi pada kromosom sel host. 23
Universitas Sumatera Utara
9
Gambar 2.1 Patogenesis infeksi VPH
Dikutip sesuai kepustakaan no. 24 sesuai aslinya
2.1.5. Imunologi
Pertahanan host terhadap infeksi terhadap HPV meliputi imunitas bawaan
(fagosit, protein terlarut seperti sitokin, komplemen dan barier epitel) bersama dengan
imunitas adaptif (antibodi dan sel efektor). Imunitas bawaan tidak memiliki memori
spesifik tetapi penting dalam mengaktifkan respon imun adaptif yang akan
menghasilkan respon efektor yang lebih spesifik dan bertahan lama. Respon imun
adaptif dari imunitas humoral oleh antibodi yang diproduksi oleh sel B akan
menghilangkan partikel virus yang bebas dari cairan tubuh dan mencegah reinfeksi
oleh virus, sedangkan respon imun yang dimediasi sel penting untuk menghilangkan
sel yang terinfeksi HPV masih tetap berlangsung.29
Universitas Sumatera Utara
10
Apabila respon imun host mampu terbentuk setelah infeksi alami atau setelah
pemberian vaksin, maka akan terjadi pengikatan antibodi netralisir pada membran
basal yang akan mencegah pengikatan virus, juga transudasi dari antibodi IgG dan
IgA akan mengikat HPV sebelum virus menginfeksi sel epitel. 30 Antibodi yang
bersirkulasi atau komplemen juga dapat mengaglutinasi dan mengopsonisasi partikel
virus.23 Sel T CD8+/ Tc/ cytotoxic T Lymphocyte (CTL) dan sel T CD4+/ Th
merupakan komponen utama dari respon imun seluler terhadap HPV. Sel Th1 yang
teraktivasi akan memproduksi sitokin-sitokin termasuk IFN γ dan interleukin 2 (IL2). IFN-γ berkerja secara langsung mengeliminasi virus dengan menginduksi
antivirus dalam sel, sedangkan IL-2 berkerja secara tidak langsung dalam aktivasi
prekursor CTL menjadi sel efektor. Baik IFN-γ dan IL-2 dapat mengaktifkan natural
killer cell (NKC) yang penting pada infeksi awal sampai terbentuk respon CTL
spesifik. Pada kebanyakan infeksi virus biasanya respon CTL terjadi dalam 3-4 hari.
CTL akan menghancurkan sel yang terinfeksi dan juga mengeliminasi infeksi baru.23
Apabila respon imun ini gagal untuk clearance atau mengkontrol infeksi, maka
infeksi persisten disertai replikasi DNA HPV yang tinggi akan terjadi.12
Infeksi HPV secara eksklusif menginfeksi intra epitel dan terdeteksi oleh
antigen presenting cell (APC) pada epitel skuamos yaitu langerhan’s cell (LC). LC
yang teraktivasi akan bermigrasi ke nodus limfe, memproses antigen HPVdan
mempresentasikannya kepada sel T naif. Pada nodus limfe tersebut sel T naïf akan
berdiferensiasi menjadi sel T efektor dan bermigrasi kembali ke tempat infeksi dan
menghancurkan keratinosit yang terinfeksi.15
Universitas Sumatera Utara
11
HPV memiliki mekanisme pengelakan terhadap sistem imun. Replikasi dan
pelepasan HPV tidak menyebabkan kematian sel oleh karena keratinosit yang
berdiferensiasi memang memiliki program kematian sel, virus akan dilepaskan dari
sel yang terinfeksi melalui deskuamasi sehingga tidak muncul tanda bahaya pada
tempat infeksi.12,15,23 Selain itu tidak adanya inflamasi yang terjadi bersamaan dengan
infeksi virus dan ekspresi gen virus dan sintesis protein virus hanya terbatas pada
keratinosit. Sintesis protein virus juga tidak terjadi pada APC sehingga sangat
minimal terjadinya viremia.12,15
2.1.6. Gambaran klinis
Pasien yang datang berobat biasanya mengeluhkan adanya benjolan baru pada
genitalia yang terkadang disertai rasa gatal, panas, nyeri atau perdarahan. Sebagian
besar penderita kondiloma akuminata sering tidak menyadari keberadaan lesi.1
Sebagian besar kondiloma akuminata terjadi pada penis, skrotum, meatus
eksterna dan daerah perianal pada pria dan terjadi pada introitus vagina, vulva,
perineum dan daerah perianal pada wanita. Kutil kelamin ini juga dapat ditemukan
pada serviks dan dinding vagina pada wanita, sedangkan pada daerah pubis, paha atas
atau lipatan krural dapat terjadi pada pria maupun wanita. Pada sebagian besar pasien
kutil kelamin dengan riwayat seks oral dapat memiliki lesi pada bibir, lidah dan
palatum.1
Universitas Sumatera Utara
12
Terdapat beberapa morfologi kondiloma akuminata , antara lain:1,3
1. Bentuk akuminata
Bentuk ini memiliki tampilan seperti bunga kol dengan permukaan
yang berjonjot-jonjot seperti jari. Bentuk ini terutama dijumpai pada daerah
lipatan dan lembab.
2. Bentuk papul
Bentuk ini memiliki tampilan papul berbentuk kubah, berwarna seperti
daging, dan berukuran diameter 1-4 mm dengan permukaan yang halus dan
licin, multipel dan tersebar secara diskret. Lesi ini biasanya didapati didaerah
dengan keratinisasi sempurna, seperti batang penis, vulva bagian lateral,
daerah perianal, dan perineum.
3. Bentuk keratotik
Bentuk ini memiliki tampilan seperti krusta tebal, dapat tampak seperti
kutil biasa atau keratosis seboroik.
4. Bentuk datar
Bentuk ini memiliki tampilan makula atau sedikit meninggi atau dapat
tidak tampak dengan mata telanjang (infeksi subklinis). Infeksi subklinis ini
diduga terjadi oleh karena respon imun host yang baik.12
Selain bentuk klinis diatas, dijumpai pula bentuk klinis lain bentuk giant
condyloma atau Busche-Lowenstein yang merupakan lesi kondiloma jinak yang luas,
agresif dan destruktif yang sering ditemukan pada keadaan imunosupresi seperti
infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV), kehamilan, diabetes, penggunaan
steroid jangka panjang dan transplantasi organ.3,31,32
Universitas Sumatera Utara
13
Gambar 2.2. Kondiloma akuminata
bentuk akuminata. Dikutip sesuai
kepustakaan no. 1 sesuai aslinya.
Gambar 2.3. Kondiloma akuminata
bentuk papular. Dikutip sesuai
kepustakaan no. 1 sesuai aslinya.
Gambar 2.4. Kondiloma akuminata
bentuk keratotik. Dikutip sesuai
kepustakaan no. 1 sesuai aslinya.
Gambar 2.5. Kondiloma akuminata
bentuk
datar.
Dikutip
sesuai
kepustakaan no. 1 sesuai aslinya.
2.1.7. Diagnosis Banding
Diagnosis banding untuk kondiloma akuminata meliputi skin tag, pearly
penile papule, kelenjar sebasea (Tyson), nevus melanositik, moluskum kontangiosum,
penyakit Crohn, keratosis seboroik, liken planus, kondilomalata, dermatitis seboroik,
balanitis sirsinata, sindrom Reiter, penyakit Bowen dan kanker sel skuamous terkait
HPV.1,2
Universitas Sumatera Utara
14
2.1.8. Pemeriksaan Penunjang
2.1.8.1. Pemeriksaan Acetowhite
Tes ini menggunakan larutan asam asetat 3-5%, yang dapat digunakan untuk
mendeteksi infeksi HPV subklinis.1,2 Dalam waktu 1-5 menit lesi akan berubah warna
menjadi putih.27 Derajat perbedaan pemeriksaan acetowhite terhadap berbagai tipe
kondiloma beervariasi oleh karena hidrasi dari epidermis. Pada lesi kondiloma yang
lembab, dapat memudahkan penetrasi asam asetat dan kemudian terjadi koagulasi
protein (sitokeratin) dan kemudian lesi menjadi berwarna putih. Namun penetrasi
pada lesi yang lebih kering akan menurun. Sensitivitas dan spesifitas pemeriksaan
acetowhite rendah dalam mendeteksi infeksi subklinis.33
2.1.8.2. Histopatologi
Pada epitel yang terinfeksi HPV pada pemeriksaan histopatologi akan tampak
adanya akantosis, papilomatosis, hiperkeratosis, parakeratosis dan koilositosit. 1,34
Koilosit yang merupakan sel skuamosa matur dengan daerah perinukleus besar dan
bening, mungkin tersebar diseluruh lapisan sel. Nukleus koilosit mungkin membesar
dan hiperkromatik.1
2.1.8.3. Deteksi DNA HPV
Beberapa uji yang dapat digunakan untuk mendeteksi DNA HPV seperti
southern blot, dot blot, hibridisasi insitu, polymerase chain reaction (PCR) dan
hybrid capture assay. Dari semuanya, PCR merupakan teknik yang paling sensitif
untuk mendeteksi DNA HPV.2
Universitas Sumatera Utara
15
2.1.9. Penatalaksanaan
Pengobatan kondiloma akuminata biasanya efektif dalam memicu keadaan
bebas kutil dan mungkin mengurangi jumlah virus penginfeksi yang ada. Walaupun
manifestasi klinis dan morfologi dari infeksi HPV biasanya dapat hilang dengan
pengobatan, namun tetap ada kemungkinan bahwa virus akan tetap bertahan pada sel
epitel. Lesi dapat menghilang, tetap sama atau bertambah jumlah dan ukuran tanpa
pengobatan. Sebagian besar kondiloma akuminata diterapi oleh karena tidak
menyenangkan secara estetis.1,20
Pasien dengan kondiloma akuminata juga diperiksa dan diterapi untuk
penyakit infeksi menular lainnya. Pasangan seksual mereka juga diperiksa dan diobati
untuk kutil yang tampak secara makroskopis dan infeksi menular seksual lainnya.
Kunjungan ini dapat menjadi kesempatan untuk member konseling berupa
pengarahan kepada pasien mengenai diagnosis, pilihan pengobatan dan kemungkinan
rekurensi.1
Pilihan pengobatan ditentukan oleh pilihan pasien dengan pertimbangan
terhadap usia dan kemampuan pasien mematuhi petunjuk-petunjuk yang cukup rumit,
lokasi, jumlah kutil dan kemampuan ahli klinis. Pengobatan diklasifikasikan atas
terapi yang dilakukan oleh pasien sendiri dan dilakukan oleh ahli klinis. Pengobatan
yang dilakukan oleh pasien sediri berupa larutan dan gel podofilox dan krim
imiquimod, sedangkan pengobatan yang dilakukan oleh ahli klinis meliputi
krioterapi, podofilin, trichloroacetic acid, eksisi, bedah listrik, injeksi interferon dan
gel 5-Flouro Uracyl (FU).1
Universitas Sumatera Utara
16
2.1.10. Pencegahan
2.1.10.1. Perilaku
Terdapat bukti epidemiologi yang menunjukkan bahwa intervensi perilaku
dapat efektif dlama mengurangi penularan HPV dan morbiditas terkait HPV. Sebagai
contoh melalui pendekatan “ABC” yang merupakan singkatan dari abstain, be
faithful dan condom. Abstinensia atau monogami seumur hidup dapat mengurangi
resiko infeksi HPV. Kondom juga dapat mengurangi resiko infeksi HPV dan penyakit
infeksi menular seksual lainnya, namun tidak begitu bermakna untuk infeksi HPV
oleh karena HPV juga dapat ditularkan melalui kontak seksual non penetrasi dengan
pasangan pria maupun wanita.1,35
2.1.10.2. Vaksin
Profilaksis terhadap infeksi HPV dengan vaksin dibutuhkan untuk
menginduksi antibodi netralisir yang kuat terhadap protein struktural HPV.22
Perkembangan vaksin profilaksis terhadap HPV berkembang dalam kurun waktu 15
tahun terakhir setelah berkembangnya teknologi untuk memproduksi virus like
particles (VLPs) yaitu protein kapsid dari virus HPV. Teknologi DNA rekombinan
digunakan untuk menghasilkan virus yang menyerupai virus alami dan dapat
menghasilkan titer antibodi netralisir yang tinggi. Gen L1 dikloning dalam
mikroorganisme seperti ragi (untuk vaksin kuadrivalen). Dengan cara ini akan
diekspresikan protein L1 yang menyerupai virus asli, tidak bersifat infeksius dan
dapat menginduksi kadar antibodi netralisir spesifik yang tinggi. 36 Dilaporkan terjadi
respon imun yang cepat, poten dan menetap setelah pemberian vaksin kuadrivalen
Universitas Sumatera Utara
17
dan bivalen. Titer antibodi mencapai puncaknya setelah dosis ketiga, kemudian
menurun secara gradual namun tetap dalam titer yang lebih tinggi daripada infeksi
alami.36
Proteksi yang diinduksi vaksin terhadap infeksi HPV adalah melalui antibodi
netralisir IgG yang akan mencegah masukknya virus ke dalam sel basal dengan cara
mencegah perubahan konformasi virus dan pengikatan ke reseptornya di sel basal.
Vaksin HPV akan menginduksi kadar antibodi yang tinggi dan menetap lebih lama
dibandingkan infeksi alami.12,30 Proteksi yang dihasilkan bersifat spesifik, namun
dapat terjadi reaksi silang karena jenis-jenis HPV yang berhubungan secara
filogenetik saling berbagi epitop.37 Pada beberapa uji klinis fase III, vaksin
menunjukkan keefektivitasan dalam mencegah infeksi tipe HPV yang terdapat pada
vaksin selama periode 5 tahun pada wanita yang sebelumnya tidak terinfeksi. 29
2.2. Sel limfosit T CD4+ dan limfosit T CD8+
Imunitas seluler memainkan peranan penting dalam infeksi virus, berupa sel T
yang secara mendasar berbeda dengan respon humoral dalam mengontrol infeksi. Sel
T bersama dengan sel B akan membentuk respon imun adaptif terhadap infeksi virus,
bakteri yang hidup intraselular, jamur, parasit dan keganasan. 38,39 Ciri khas dari
imunitas adaptif adalah adanya spesifisitas dan memori terhadap antigen. Hal ini
menyebabkan sel T memiliki respon spesifik terhadap sejumlah agen yang
menginfeksi host. Sel T akan mengenali fragmen peptida pendek pada permukaan sel
yang terkait molekul MHC. Sel T dibentuk di sumsum tulang, tetapi proliferasi dan
diferensiasinya terjadi didalam kelenjar timus. Sel T terdiri atas beberapa subset sel
Universitas Sumatera Utara
18
dengan fungsi yang berlainan, yaitu sel CD4+/ Th, CD8+ atau CTL atau Tc dan T
supressor (Ts) atau T regulator (Tr).39
Th berupa CD4+ dan dapat memiliki peran yang positif atau negatif dalam
imunitas. Sel ini dapat menghasilkan sitokin yang dapat mengaktivasi sel B untuk
memproduksi antibodi dan sitokin untuk mengaktifkan respon CTL CD8 + , selain itu
Th ini dapat menyebabkan respon inflamasi yang memberikan keuntungan pada
respon terhadap patogen namun memberikan kerugian pada penyakit-penyakit
autoimun. Berbeda dengan sel T CD8+ yang akan mengenali antigen melalui
interaksinya dengan MHC kelas I, sel T CD4+ mengenali antigen melalui interaksinya
dengan MHC kelas II. Antigen virus akan ditangkap oleh APC dan didegradasi
dengan proteosom dan dipresentasikan pada permukaan MHC kelas II. Tidak seperti
molekul MHC kelas I yang diekspresikan pada seluruh sel berinti, ekspresi MHC
kelas II terbatas pada APC seperti makrofag, sel B dan sel dendritik. Sel APC ini
memiliki ekspresi MHC kelas II yang tinggi dan dapat memproses antigen secara
efisien dan juga kaya akan molekul-molekul kostimulator yang penting dalam
aktivasi sel T.38 Nilai normal hitung sel limfosit T CD4 adalah 410-1590 sel/µl.40,41
Tc atau CTL biasanya berupa CD8+ memiliki peranan penting dalam
clearance dari sel yang terinfeksi virus. Antigen virus akan dikenali pada permukaan
sel yang terinfeksi virus dalam bentuk ikatan peptida pendek oleh molekul MHC
kelas I. Peptida asing ini terdiri dari 8-10 asam amino panjang dan dihasilkan oleh
proteolisis protein virus pada sitoplasma sel yang terinfeksi. Kompleks MHC kelas I
dan peptida antigenik terdapat pada permukaan sel dan akan dikenali oleh CTL
melalui T cell receptor (TCR). Molekul MHC kelas I diekspresikan pada semua
Universitas Sumatera Utara
19
permukaan sel yang berinti, sehingga anti viral CTL merupakan mekanisme efektor
yang kuat untuk clearance sel yang terinfeksi virus. Aktivasi CTL membutuhkan
pengenalan antigen asing oleh APC professional seperti makrofag, sel B dan sel
dendritik. Seluruh sel ini mengekspresikan molekul MHC kelas I dan kelas II yang
dapat memproses antigen eksogen, yang kaya akan molekul kostimulator ( seperti
B7-1) yang penting untuk aktivasi sel T.38 Nilai normal hitung sel limfosit T CD8
adalah 190-1140 sel/µl.40,41
Gambar 2.6. Pengenalan Sel limfosit T CD4+ dan CD8+
Dikutip sesuai kepustakaan no. 29 sesuai dengan aslinya
2.3. Sel limfosit T CD4+ dan CD8+pada kondiloma akuminata
Terdapat bukti-bukti yang menunjukkan bahwa imunitas seluler bertanggung
jawab atas regresi yang efektif dari lesi kondiloma akuminata. 28 Penurunan imunitas
seluler seperti yang disebabkan oleh infeksi virus HIV, terapi imunosupresif dan
Universitas Sumatera Utara
20
kehamilan akan menyebabkan perkembangan kutil genital yang sangat besar. Pada
kehamilan konsentrasi CD4 serum menurun signifikan selama kehamilan mulai dari
trisemester pertama dan kembali normal setelah melahirkan, sedangkan konsentrasi
CD8 serum tidak berubah signifikan jika dibandingkan dengan kontrol tidak hamil. 42
Rekurensi kutil genital juga jauh lebih sering pada pasien-pasien dengan
imunosupresi.1 Hal ini secara kuat menegaskan bahwa sel T CD4 + dan CD8+
memainkan peranan penting dalam mengontrol infeksi HPV. Pasien dengan infeksi
HPV kekurangan respon spesifik sel T CD4+ dan CD8+ untuk menghilangkan infeksi.
Beberapa penelitian klinis dan histopatologi menemukan bahwa imunitas yang
diperantarai oleh sel T memiliki peranan di dalam menentukan infeksi HPV. Hal ini
meliputi hubungan antara regresi spontan kutil kelamin dan infiltrasi sel mononuklear
ke dalam dermis dan epidermis serta peningkatan insidensi lesi HPV pada pasien
yang mengalami penurunan status imun.43
Individu dengan kutil genital dengan respon imun respon imun seluler yang
baik akan mengalami regresi. Proses regresi tersebut secara histologis didominasi
oleh sel T CD4+. Terdapat banyak bukti yang menunjukkan bahwa respon tersebut
memang melibatkan mekanisme antigen spesifik sel T CD4+ dependen. Gagalnya
pembentukan respon imun efektif yang diperantarai oleh sel untuk menghilangkan
atau mengendalikan proses infeksi akan mengakibatkan infeksi yang menetap. HPV
mampu menyebabkan downregulasi jalur sinyalisasi imun bawaan pada keratinosit
yang terinfeksi. Sitokin-sitokin proinflamasi (khususnya interferon tipe 1) akan
mengalami inhibisi dan sinyal aktivasi serta migrasi LC, bersamaan dengan sel-sel
dendritik dan makrofag menjadi inadekuat maupun hilang. Proses regresi kutil genital
Universitas Sumatera Utara
21
memiliki karakteristik infiltrasi sel mononuklear dalam jumlah banyak pada daerah
stroma dan epitel. Limfosit yang secara dominan ditemukan ialah CD4 +, namun CD8+
juga banyak ditemukan terkonsentrasi pada epitel. Infeksi HPV pada kutil genital
mampu menyebabkan respon yang menstimulasi migrasi CD4 + dan CD8+ dari
sirkulasi menuju ke epitel, namun jika kadarnya menurun, CD4 + dan CD8+ akan gagal
bermigrasi ke daerah lesi ataupun tidak mampu secara adekuat mengatasi proses
infeksi.44 Kedua sel T CD4+ dan CD8+ secara histologi tampak pada regresi
kondiloma akuminata yang disertai dengan adanya upregulasi molekul-molekul
adhesi yang diperlukan dalam trafficking limfosit. Infiltrasi limfosit ini akan
memproduksi sitokin proinflamasi termasuk IL-12, TNF-α dan IFN-γ yang
merupakan karakteristik fenotif Th1.45 Respon sel T efektor ini akan menghilangkan
infeksi melalui pelepasan sitokin-sitokin proinflamasi yang akan memperkuat
mekanisme efektor bawaan dan melalui pelepasan molekul-molekul sitotoksik dan
proapoptosis yang akan membunuh sel yang terinfeksi virus.29
Penelitian yang dilakukan oleh Meliala SU di RSUD Dr. Pirngadi Medan
terhadap 10 orang penderita kondiloma akuminata yang sudah lama diderita sekitar
12-20 bulan didapatkan nilai limfosit T yang lebih rendah secara bermakna jika
dibandingkan dengan kontrol sehat dan normal. Hal ini menunjukkan adanya
perubahan imunitas seluler pada kondiloma akuminata.46
Universitas Sumatera Utara
22
2.4. Kerangka Teori
HPV
Kontak seksual
(genito-genital, genito-oral, genito-anal)
Mikrolesi epitel anogenital sel basal
Imunitas Humoral
Imunitas Seluler
Sel B Imunoglobulin/
antibodi aglutinasi dan
opsonsasi partikel virus
Sel limfosit T CD4+
IFN- γ dan IL-2
mengeliminasi sel yang
terinfeksi virus
Sel limfosit T CD8+ IL-12,
TNF-α dan IFN-γ
mengeliminasi sel yang
terinfeksi virus
Kondiloma Akuminata
Gambar 2.7 Kerangka teori penelitian
Universitas Sumatera Utara
23
2.5. Kerangka Konsep
Jumlah sel limfosit T CD4+
dan limfosit T CD8
+
Gambaran klinis kondiloma akuminata:
-
Ukuran lesi
-
Jumlah lesi
-
Bentuk lesi (tunggal/gabungan)
Gambar 2.8 Kerangka konsep penelitian
Universitas Sumatera Utara