PEMBUATAN KOKRISTAL IBUPROFEN-NICOTINAMIDA DENGAN METODE PEMANASAN TERTUTUP (SEALED HEATING METHOD).

PEMBUATAN KOKRISTAL

IBUPROFEN-NICOTINAMIDA DENGAN

METODE PEMANASAN TERTUTUP

(

SEALED HEATING METHOD

₎

SKRIPSI SARJANA FARMASI

Oleh

ROBET DENIRO FERNANDES

07931041

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS ANDALAS

PADANG

2012

ABSTRAK

Saat ini sedang diteliti tentang kokristal dari ibuprofen dan nikotinamida dengan metode pemanasan tertutup. Ibuprofen dan nikotinamida pada rasio ekuimolar dipanaskan selama 1, 2 dan 3 jam pada temperatur 60 dan 70 0C. Interaksi padatan dari kokristal telah dievaluasi dengan difraksi sinar-X serbuk, temal DTA, SEM dan analisa spektroskopi FT-IR. Dari hasil disolusi menggunakan metode USP tipe 1. Dari hasil analisis difraksi sinar-X serbuk menunjukkan bahwa kokristal ibuprofen-nikotinamida memberikan puncak yang berbeda dibandingkan dengan setiap difraktogram, tetapi tidak ada perbedaan antara kokristal 1, 2 dan 3 jam. Puncak endotermik dari hasil kokristal menjadi 93,6 0C. Difraksi sinar-X serbuk dan analisis DTA menunjukkan adanya interaksi antara ibuprofen dan nikotinamida dan masih dalam fase kristalin. Spektrum FT-IR menunjukkan tidak adanya interaksi kimia antara ibuprofen dan nikotinamida dalam pembentukan kokristal. Rating disolusi tertinggi ditunjukkan oleh kokristal ibuprofen-nikotinamida pada suhu 70 oC selama 3 jam.

DAFTAR ISI

Halaman

KATA PENGANTAR iv

ABSTRAK vi

ABSTRACT vii

DAFTAR ISI viiii

DAFTAR TABEL x

DAFTAR GAMBAR xii

I. PENDAHULUAN 1

II. TINJAUAN PUSTAKA 3

2.1 Ibuprofen 3

2.1.1 Tinjauan umum 3

2.2 Nikotinamida 6

2.21 Monografi 6

2.3Kokristal dalam Sediaan Farmasi 8

2.3.1 Tinjauan umum 8

2.3.2 Keuntungan kokristal 9

2.3.3 Metode pembuatan kokristal 9

2.3.4 Karakterisasi sifat fisikokimia dan Kristalografik 10

2.4 Disolusi 14

2.4.2 Peralatan Uji Disolusi 18

2.4.3 Medium Disolusi 19

2.4.4 Tahapan proses disolusi dan absorpsi sediaan padat 20

2.4.5 Kegunaan Penentuan Uji Disolusi 21

2.4.6 Metode Uji Disolusi Komparatif 22

2.4.7 Efisiensi Disolusi 28

III. PELAKSANAAN PENELITIAN 29

3.1 Waktu dan Tempat Pelaksanaan Penelitian 29

3.2 Metode Penelitian 29

3.3 Bahan dan Alat 30

3.4 Cara Kerja 30

3.5 Analisi Data 34

IV. HASIL DAN PEMBAHASAN 35

4.1 Hasil 35

4.2 Pembahasan 38

V. KESIMPULAN DAN SARAN 45

5.1 Kesimpulan 45

5.2 Saran 45

RUJUKAN 46

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

IV.1 Hasil pemeriksaan bahan baku ibuprofen 51

IV.2 Hasil pemeriksaan bahan baku nikotinamida 52

IV.3 Sertifikat analisis bahan baku ibuprofen 53

IV.4 Sertifikat analisis bahan baku nikotinamida 54

IV.5 Hasil pengukuran distribusi partikel kokristal

ibuprofen-nikotinamida dengan pemanasan suhu 60 oC 58

IV.6 Hasil pengukuran distribusi partikel kokristal

ibuprofen-nikotinamida dengan pemanasan suhu 70oC 61

IV.7 Hasil pengukuran diameter rata-rata partikel 64

IV.8 Hasil penentuan koefisien absortivitas ibuprofen dalam

NaOH pada λ1 = 264,4nm 73

IV.9 Hasil penentuan koefisien absortivitas ibuprofen dalam

NaOH pada λ1 = 262,2 nm 73

IV.10 Hasil penentuan koefisien absortivitas nikotinamida dalam

NaOH pada λ1 = 264,4 nm 74

IV.11 Hasil penentuan koefisien absortivitas nikotinamida dalam

NaOH pada λ1 = 262,2 nm 74 IV.12 Hasil penetapan kadar ibuprofen dalam kokristal

ibuprofen-nikotinamida 75

IV.13 Hasil penentuan koefisien absortivitas ibuprofen dalam

aquadest pada λ1 = 221,4 nm 76

aquadest pada λ1 = 213,8 nm 76 IV.15 Hasil penentuan koefisien absortivitas nikotinamida dalam

aquadest pada λ1 = 221,4 nm 77

IV.16 Hasil penentuan koefisien absortivitas nikotinamida dalam

aquadest pada λ1 = 213,8 nm 77

IV.17 Data serapan ibuprofen dalam aquadest 78

IV.18 Hasil disolusi kokristal ibuprofen-nikotinamida dan

ibuprofen dalam aquadest 79

IV.19 Efisiensi disolusi 80

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

IV.1 Spektrum FT IR ibupofen 55

IV.2 Spektrum FT IR nikotinamida 55

IV.3 Morfologi kokristal ibuprofen_nikotinamida metode

pemanasan tertutup pembesaran 500x 56

IV.4 Morfologi ibuprofen-nikotinamida metode pemanasan

tertutup pembesaran 100x 57

IV.5 Distribusi ukuran partikel ibuprofen-nikotinamida dengan 60 Pemanasan suhu 60 C

IV.6 Distribusi partikel kokrsital iburofen-nikotinamida dengan 63 Pemanasan pada suhu 70 C

IV.7 Spektrum FT IR campuran fisik ibuprofen-nikotinamida 65

IV.8 Spektrum FT IR kokristal ibuprofen-nikotinamida dengan 66 Pemanasan 60 C selama 1 jam

IV.9 Spektrum FT IR kokristal ibuprofen-nikotinamida dengan 67 pemanasan 70 C slama 1 jam

IV.10 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 68 pemanasan 60 C

IV.11 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen–nikotinamida dengan 69 Pemanasan 70 C

IV.12 DTA kokristal ibuprofen – nikotinamida dengan pemanasan 70 70 C selama 3 jam

IV.13 DTA kokristal ibuprofen-nikotinamida dengan pemanasan 71 70 C selama 3 jam

IV.14 Kurva serapan nikotinamida dalam NaOH 0,1 N 72

IV.15 Kurva serapan ibuprofen dalam NaOH 0,1 N 72

IV.16 Kurva kalibrasi ibuprofen dalam aquadest 78

IV.17 Persentase zat terdisolusi 79

IV.18 Grafik efisiensi disolusi 80

IV.19 Difraksi sinar X ibuprofen 89

IV.20 Difraksi sinar X nikotinamida 90

IV.21 Difraksi sinar X campuran fisik ibuprofen-nikotinamida 91

IV.22 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 92 pemanasan 60 C selama 1 jam

IV.23 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 93 pemanasan 60 C selama 2 jam

IV.10 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 94 pemanasan 60 C selama 3 jam

IV.10 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 95 pemanasan 70 C selama 1 jam

IV.10 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 96 pemanasan 70 C selama 2 jam

IV.10 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 97 pemanasan 70 C selama 3 jam

I. PENDAHULUAN

Secara umum sediaan farmasi mengandung dua atau lebih bahan obat dan

eksipien, kombinasi dua bahan aktif atau lebih dan juga dengan eksipien dapat

menyebabkan terjadinya transformasi dan interaksi padat-padat secara fisika maupun

kimiawi (Dooren, 1983; Byrn, 2001; Adeyeye & Brittain, 2008). Interaksi antar

bahan dalam sediaan obat dapat menyebabkan terbentuknya hasil urai baru (new

impurities), masalah dalam sediaan dan proses manufaktur, perubahan sifat – sifat fisikokimia bahan obat (seperti stabilitas, kelarutan, profil laju disolusi, derajat

kristalinitas dan higroskopisitas) (Dooren, 1983; Zalac, 1999; Chadra, 2004; Bhutani,

2005; Sakata, 2007).

Salah satu fenomena interaksi fisika yang menarik saat ini dalam bidang ilmu

material adalah rekayasa kristal (crystal engineering) untuk membentuk kokristal

bahan obat dengan pembawa atau dengan bahan obat lain, disamping pembentukan

polimorf metastabil, garam dan solvat dalam modifikasi sifat zat aktif obat selama

disain bentuk sediaan. Sifat-sifat fisikokimia zat aktif obat dan sifat partikel dapat

dimodifikasi dengan tetap mempertahankan aktifitas intrinsik molekul (Remenar,

2003; Childs, 2004; Trask, 2005).

Kokristal didefinisikan sebagai padatan kristalin yang mengandung dua atau

lebih jenis molekul yang bergabung bersama melalui gaya non-kovalen (Blagden,

2007; Shan & Zawarotko, 2008). Salah satu persyaratan dalam mendesain interaksi

fisika antarmolekular adalah adanya ikatan hidrogen yang terbentuk antar molekul

yang berinteraksi. Kebanyakan molekul-molekul senyawa obat dapat membentuk

komponen reaktan yang cocok untuk sintesis padatan kristalin supramolekular

dengan komponen lain (Balgden, 2007).

Ibuprofen praktis tidak larut dalam air; sangat mudah larut dalam etanol,

dalam metanol, dalam aseton dan dalam kloroform; sukar larut dalam etil asetat.

Nikotinamida larut dalam 1 bagian air, dalam 1,5 bagian etanol; sukar larut dalam

kloroform dan eter. Nikotinamida memiliki titik lebur antara 128 – 131oC (Departemen Kesehatan R.I., 1995). Dari studi terdahulu, modifikasi sifat-sifat

fisikokimia ibuprofen salah satunya pembentukan kompleks ibuprofen dengan

polivinil asetat ftalat dan polivinil pirolidon serta interaksi antara ibuprofen dengan

Eudragit RL 100 dalam dispersi padat yang dibuat dengan teknik pelarutan (Kumar,

2001; Pignatello, 2004).

Berdasarkan latar belakang masalah di atas, maka perumusan masalah dalam

penelitian ini adalah “Apakah dapat terbentuk kokristal antara ibuprofen dengan nikotinamida dengan metoda pemanasan?” dan “Bagaimanakah perubahan sifat fisiko kimia dari ibuprofen dan nikotinamida setelah pembentukan kokristal?”.

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perubahan sifat fisikokimia

ibuprofen dan nikotinamida setelah terbentuk menjadi kokristal menggunakan metoda

pemanasan.

Penelitian ini bermanfaat untuk mengetahui sifat fisikokimia kokristal

vi

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

IV.1 Hasil pemeriksaan bahan baku ibuprofen 51

IV.2 Hasil pemeriksaan bahan baku nikotinamida 52 IV.3 Sertifikat analisis bahan baku ibuprofen 53 IV.4 Sertifikat analisis bahan baku nikotinamida 54 IV.5 Hasil pengukuran distribusi partikel kokristal

ibuprofen-nikotinamida dengan pemanasan suhu 60 oC 58 IV.6 Hasil pengukuran distribusi partikel kokristal

ibuprofen-nikotinamida dengan pemanasan suhu 70oC 61 IV.7 Hasil pengukuran diameter rata-rata partikel 64 IV.8 Hasil penentuan koefisien absortivitas ibuprofen dalam

NaOH pada λ1 = 264,4nm 73

IV.9 Hasil penentuan koefisien absortivitas ibuprofen dalam

NaOH pada λ1 = 262,2 nm 73

IV.10 Hasil penentuan koefisien absortivitas nikotinamida dalam

NaOH pada λ1 = 264,4 nm 74

IV.11 Hasil penentuan koefisien absortivitas nikotinamida dalam

NaOH pada λ1 = 262,2 nm 74

IV.12 Hasil penetapan kadar ibuprofen dalam kokristal

ibuprofen-nikotinamida 75

IV.13 Hasil penentuan koefisien absortivitas ibuprofen dalam

aquadest pada λ1 = 221,4 nm 76

aquadest pada λ1 = 213,8 nm 76 IV.15 Hasil penentuan koefisien absortivitas nikotinamida dalam

aquadest pada λ1 = 221,4 nm 77

IV.16 Hasil penentuan koefisien absortivitas nikotinamida dalam

aquadest pada λ1 = 213,8 nm 77

IV.17 Data serapan ibuprofen dalam aquadest 78

IV.18 Hasil disolusi kokristal ibuprofen-nikotinamida dan

ibuprofen dalam aquadest 79

IV.19 Efisiensi disolusi 80

viii

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

IV.1 Spektrum FT IR ibupofen 55

IV.2 Spektrum FT IR nikotinamida 55

IV.3 Morfologi kokristal ibuprofen_nikotinamida metode

pemanasan tertutup pembesaran 500x 56

IV.4 Morfologi ibuprofen-nikotinamida metode pemanasan

tertutup pembesaran 100x 57

IV.5 Distribusi ukuran partikel ibuprofen-nikotinamida dengan 60 Pemanasan suhu 60 C

IV.6 Distribusi partikel kokrsital iburofen-nikotinamida dengan 63 Pemanasan pada suhu 70 C

IV.7 Spektrum FT IR campuran fisik ibuprofen-nikotinamida 65 IV.8 Spektrum FT IR kokristal ibuprofen-nikotinamida dengan 66

Pemanasan 60 C selama 1 jam

IV.9 Spektrum FT IR kokristal ibuprofen-nikotinamida dengan 67 pemanasan 70 C slama 1 jam

IV.10 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 68 pemanasan 60 C

IV.11 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen–nikotinamida dengan 69 Pemanasan 70 C

IV.12 DTA kokristal ibuprofen – nikotinamida dengan pemanasan 70 70 C selama 3 jam

IV.13 DTA kokristal ibuprofen-nikotinamida dengan pemanasan 71 70 C selama 3 jam

IV.14 Kurva serapan nikotinamida dalam NaOH 0,1 N 72 IV.15 Kurva serapan ibuprofen dalam NaOH 0,1 N 72 IV.16 Kurva kalibrasi ibuprofen dalam aquadest 78

IV.17 Persentase zat terdisolusi 79

IV.18 Grafik efisiensi disolusi 80

IV.19 Difraksi sinar X ibuprofen 89

IV.20 Difraksi sinar X nikotinamida 90

IV.21 Difraksi sinar X campuran fisik ibuprofen-nikotinamida 91 IV.22 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 92

pemanasan 60 C selama 1 jam

IV.23 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 93 pemanasan 60 C selama 2 jam

IV.10 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 94 pemanasan 60 C selama 3 jam

IV.10 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 95 pemanasan 70 C selama 1 jam

IV.10 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 96 pemanasan 70 C selama 2 jam

IV.10 Difraksi sinar X kokristal ibuprofen-nikotinamid dengan 97 pemanasan 70 C selama 3 jam

iv

I. PENDAHULUAN

Secara umum sediaan farmasi mengandung dua atau lebih bahan obat dan eksipien, kombinasi dua bahan aktif atau lebih dan juga dengan eksipien dapat menyebabkan terjadinya transformasi dan interaksi padat-padat secara fisika maupun kimiawi (Dooren, 1983; Byrn, 2001; Adeyeye & Brittain, 2008). Interaksi antar bahan dalam sediaan obat dapat menyebabkan terbentuknya hasil urai baru (new impurities), masalah dalam sediaan dan proses manufaktur, perubahan sifat – sifat fisikokimia bahan obat (seperti stabilitas, kelarutan, profil laju disolusi, derajat kristalinitas dan higroskopisitas) (Dooren, 1983; Zalac, 1999; Chadra, 2004; Bhutani, 2005; Sakata, 2007).

Salah satu fenomena interaksi fisika yang menarik saat ini dalam bidang ilmu material adalah rekayasa kristal (crystal engineering) untuk membentuk kokristal bahan obat dengan pembawa atau dengan bahan obat lain, disamping pembentukan polimorf metastabil, garam dan solvat dalam modifikasi sifat zat aktif obat selama disain bentuk sediaan. Sifat-sifat fisikokimia zat aktif obat dan sifat partikel dapat dimodifikasi dengan tetap mempertahankan aktifitas intrinsik molekul (Remenar, 2003; Childs, 2004; Trask, 2005).

Kokristal didefinisikan sebagai padatan kristalin yang mengandung dua atau lebih jenis molekul yang bergabung bersama melalui gaya non-kovalen (Blagden, 2007; Shan & Zawarotko, 2008). Salah satu persyaratan dalam mendesain interaksi fisika antarmolekular adalah adanya ikatan hidrogen yang terbentuk antar molekul yang berinteraksi. Kebanyakan molekul-molekul senyawa obat dapat membentuk ikatan hidrogen dalam keadaan padatan maupun terlarut sehingga merupakan

komponen reaktan yang cocok untuk sintesis padatan kristalin supramolekular dengan komponen lain (Balgden, 2007).

Ibuprofen praktis tidak larut dalam air; sangat mudah larut dalam etanol, dalam metanol, dalam aseton dan dalam kloroform; sukar larut dalam etil asetat. Nikotinamida larut dalam 1 bagian air, dalam 1,5 bagian etanol; sukar larut dalam kloroform dan eter. Nikotinamida memiliki titik lebur antara 128 – 131oC (Departemen Kesehatan R.I., 1995). Dari studi terdahulu, modifikasi sifat-sifat fisikokimia ibuprofen salah satunya pembentukan kompleks ibuprofen dengan polivinil asetat ftalat dan polivinil pirolidon serta interaksi antara ibuprofen dengan Eudragit RL 100 dalam dispersi padat yang dibuat dengan teknik pelarutan (Kumar, 2001; Pignatello, 2004).

Berdasarkan latar belakang masalah di atas, maka perumusan masalah dalam penelitian ini adalah “Apakah dapat terbentuk kokristal antara ibuprofen dengan nikotinamida dengan metoda pemanasan?” dan “Bagaimanakah perubahan sifat fisiko kimia dari ibuprofen dan nikotinamida setelah pembentukan kokristal?”.

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perubahan sifat fisikokimia ibuprofen dan nikotinamida setelah terbentuk menjadi kokristal menggunakan metoda pemanasan.

Penelitian ini bermanfaat untuk mengetahui sifat fisikokimia kokristal ibuprofen dengan nikotinamida.