MEKANISME TERJADINYA RESISTENSI INSULIN

Anita Rosari Dalimunthe : Gambaran Kadar Glukosa Darah Puasa Pada Kelompok Yang Berisiko Tinggi Dm Tipe 2 Di Kota Medan, 2008 Genetik resistensi insulin kondisi didapat obesitas,usia Hiperinsulinemia Resistensi insulin terkompensasi Toleransi glukosa normal Gangguan toleransi glukosa Genetik kelelahan sel beta didapat : - Toksisitas glukosa, peningkatan pengeluaran - Peningkatan asam glukosa hati Lemak bebas,dll DM tipe 2 Gambar 1. Patogenesis perkembangan DM tipe 2 Modifikasi dari Prim Care 1999

2.2. MEKANISME TERJADINYA RESISTENSI INSULIN

Insulin menstimulasi pemasukan glukosa dari dalam darah ke dalam otot, dan menekan glukoneogenesis hati dan glikogenolisis. Resistensi insulin adalah jaringan kurang berespon terhadap aksi insulin, dan untuk mengkompensasi resistensi insulin pankreas akan mensekresi lebih banyak lagi insulin. Oleh karena itu orang dengan resistensi insulin memiliki kadar plasma insulin yang tinggi hiperinsulinemia. Resistensi insulin bisa terjadi secara kongenital dan oleh faktor lingkungan. 17 Walaupun mekanisme belum jelas sepenuhnya namun diduga penyebabnya karena kelainan fungsi reseptor insulin, gangguan transport glukosa dan peningkatan asam lemak bebas. Gangguan insulin signaling pengiriman sinyal insulin menyebabkan transport glukosa ke dalam sel terganggu, hal ini disebabkan oleh: Anita Rosari Dalimunthe : Gambaran Kadar Glukosa Darah Puasa Pada Kelompok Yang Berisiko Tinggi Dm Tipe 2 Di Kota Medan, 2008 • Pre reseptor yang disebabkan oleh antibodi insulin dan gangguan pada insulin. • Reseptor yang disebabkan oleh jumlah reseptor yang kurang atau kepekaan reseptor menurun. • Post reseptor yang disebabkan oleh gangguan pada proses fosforilasi dan pada signal transduksi di dalam sel otot. 8,18,19 Mayoritas penderita DM tipe 2, kelainannya merupakan kombinasi efek yang multigenik, heterogenus, komplek dan penyebab-penyebab berhubungan. Pada sebagian kecil individu dengan penyebab monogenik, biasanya diturunkan dua gen mutan dari kedua orang tua atau diturunkan secara autosomal dominan. Hal ini dapat menyebabkan : 1. Malfungsi sel β sebagai onset imaturitas diabetes pada usia muda. Ada lima perbedaan dari gen yang berpengaruh. Semua gen tersebut kecuali gen glukokinase mempengaruhi glykolisis, merupakan faktror-faktor transkripsi yang mempengaruhi perkembangan atau ekspresi gen pada tingkat sel β. 2. Mutasi gen insulin menunjukkan proinsulin buruk dan molekul insulin yang cacat dengan penurunan fungsi pada jaringan target. 3. Mutasi insulin reseptor. Lebih dari 50 reseptor insulin yang bermutasi, melibatkan baik produksi dan fungsi, termasuk Leprechunism, Rabson-Mendenhall syndrome, dan tipe A sindrome resistensi insulin berat. 4. Lipodystrophy dengan mutasi dalam gen LMNA dan protein. Dari kelainan genetik ini, konsistensi phenotype menjadi nyata bila kondisi penyakit berkembang dengan karakteristik : 1. Gangguan sekresi insulin Anita Rosari Dalimunthe : Gambaran Kadar Glukosa Darah Puasa Pada Kelompok Yang Berisiko Tinggi Dm Tipe 2 Di Kota Medan, 2008 2. Resistensi insulin 3. Peningkatan produksi glukosa hati, disebabkan oleh baik peningkatan glycogenolysis dan gluconeogenesis. Regulasi glukosa darah post prandial tergantung pada stimulasi sekresi insulin dan penekanan gluconeogenesis dan glycogenolisis hati. Pelepasan insulin menyebabkan pemasukan glukosa ke dalam otot dan jaringan perifer. Kadar glukosa darah puasa tergantung pada produksi glukosa hati gluconeogenesis dan glycogenolisis hati, kadar insulin basal, sensitivitas insulin, peningkatan dan lamanya peningkatan kadar glukosa darah sebelumnya. Peningkatan kadar glukosa darah puasa disebabkan oleh peningkatan produksi glukosa hati saat tidur tengah malam sampai jam 8 pagi mempunyai peranan pada mayoritas keadaan hiperglikemi sepanjang hari. Setelah makan atau pembebanan glukosa, peningkatan kadar glukosa menstimulasi pelepasan insulin dari sel β. Insulin berikatan dengan permukaan sel reseptor. Di reseptor dua sel α subunit ekstrselluler berikatan dengan insulin, mentransmisi dua signal pada subunit sel β melalui membran sel. Pasien DM tipe 2 memiliki normal atau berkurang afinitas pengikatan insulin pada reseptor. Setelah proses pengikatan insulin pada reseptor, subunit sel β mengalami phosphorilase, meningkatkan aktifitas tyrosine kinase dan meningkatkan phosphorilase dari substrat protein endogen. Akibatnya kaskade tersebut bertanggung jawab terhadap sintesis RNA, DNA, protein dan enzim intraselluler. Pengeluaran glukosa hati di tekan dan ambilan glukosa oleh jaringan perifer oleh otot skelet dan sel lemak meningkat. Anita Rosari Dalimunthe : Gambaran Kadar Glukosa Darah Puasa Pada Kelompok Yang Berisiko Tinggi Dm Tipe 2 Di Kota Medan, 2008 Pasien dengan DM tipe 2 menunjukkan produksi glukosa hati yang meningkat meskipun kadar insulin meningkat signifikan. Kombinasi peningkatan produksi glukosa hati dan hiperinsulinemia puasa menggambarkan resistensi insulin pada pasien . Ini oleh karena produksi glukosa hati ditekan oleh peningkatan sedikit insulin. Kenyataannya, kemampuan insulin menekan produksi glukosa hati berkurang pada pasien DM tipe 2. Kebanyakan efek kritis insulin adalah kemampuan memasukkan glukosa ke dalam otot. Oleh karena gangguan pemasukan glukosa ke dalam otot menyebabkan gangguan sintesis glikogen, oksidasi glukosa dan pemasukan glukosa ke jaringan. Transport glukosa terbatas hanya sampai pada kadar glukosa darah normal secara fisiologi. Dari lima tipe transport glukosa yang diidentifikasi, hanya protein GLUT 4 yang sensitif insulin glukosa transporter. Transporter ini ditemukan dalam jumlah besar dalam sel lemak, sel otot, dan otot jantung dan bertanggung jawab dalam ambilan glukosa. GLUT 4 terdapat dalam sel, dibawah stimulasi insulin GLUT 4 berpindah ke permukaan sel dan melekat pada membran plasma akibatnya glukosa masuk ke dalam sel. DM tipe 2 biasanya mempunyai kadar GLUT 4 normal tapi terdapat gangguan transport glukosa. Hal ini menunjukkan gangguan translokasi GLUT 4 oleh insulin ke permukaan sel. Gangguan signal insulin ini antara reseptor dan stimulasi transporter akibat adanya resistensi insulin. DM tipe 2 memiliki defisiensi intraselluler yang multipel dalam aktivitas insulin. Defesiensi yang paling banyak adalah gangguan aktivasi reseptor insulin oleh stimulasi insulin reseptor tyrosin phosphorilase. Defisiensi yang lain adalah termasuk: 1. Gangguan kemampuan phosphorilase dan stimulasi yang berhubungan dengan reseptor insulin stimulator-1 dengan P 85 subunit dari PI-3 kinase. 2. Gangguan phosphorilasi dari PI-3 kinase Anita Rosari Dalimunthe : Gambaran Kadar Glukosa Darah Puasa Pada Kelompok Yang Berisiko Tinggi Dm Tipe 2 Di Kota Medan, 2008 3. Gangguan induksi translokasi GLUT 4 oleh PI-3 kinase. Gangguan kemampuan insulin endogen meningkatkan masukan glukosa ke jaringan dan menekan produksi glukosa hati menyebabkan peningkatan kadar glukosa post prandial yang merupakan ciri khas keadaan diabetes. Pelepasan asam lemak bebas dari sel lemak akibat peningkatan dari proses lipolisis kemungkinan berperan dalam resistensi insulin dengan menghambat transport glukosa dan fosforilasi, diikuti oleh penurunan oksidasi glukosa dan sintesis glikogen, meningkatkan sekresi apolipoprotein B dan meningkatkan aktifitas lipase hati. Peningkatan asam lemak bebas yang berlama-lama akan menghambat sekresi insulin dari sel β dan menurunkan sensitifitas insuln di otot dan di hati. 8 Daerah utama terjadinya resistensi insulin adalah pada post reseptor sel target di jaringan otot rangka dan sel hati. Kerusakan post reseptor ini menyebabkan kompensasi peningkatan sekresi insulin oleh sel , sehingga terjadi hiperinsulinemia pada keadaan puasa maupun post prandial. 18,119 Jaringan membutuhkan insulin untuk pemasukan glukosa ke dalam sel terutama jaringan otot skelet dan jaringan lemak. Hati juga memerlukan insulin untuk pemasukan glukosa ke dalam sel-selnya. Resistensi insulin atau menurunnya kepekaan jaringan terhadap insulin akan menyebabkan ambilan glukosa oleh jaringan tersebut akan terganggu. Pada otot skletal resistensi insulin akan berakibat gangguan ambilan glukosa serta gangguan pembentukan glikogen. Resistensi insulin di hati akan mengakibatkan kegagalan insulin untuk menekan produksi glukosa di hati terutama post prandial sedangkan di jaringan lemak resistensi insulin akan menyebabkan meningkatnya lipolisis, peningkatan produksi trigliserida, dan VLDL Very Low Density Lipoprotein di hati. 17 Anita Rosari Dalimunthe : Gambaran Kadar Glukosa Darah Puasa Pada Kelompok Yang Berisiko Tinggi Dm Tipe 2 Di Kota Medan, 2008 Resisteni insulin diperburuk oleh faktor genetik, peningkatan asam lemak bebas, hiperglikemia, kehamilan, obesitas, pola hidup, usia dan obat-obatan steroid, retinoic acid, estrogen, asam nicotinic, kontrasepsi oral, phenothiazine, dan obat antipsikotik. Meskipun resistensi insulin dan gangguan sekresi insulin merupakan awal dari perkembangan DM tipe 2, resistensi insulin merupakan faktor dominan pada keadaan prediabetik dan berperan dalam patogenesis penyakit makrovaskular. Resistensi insulin umumnyan merupakan manifestasi paling awal dalam perkembangan DM tipe 2, biasanya hal ini sudah terjadi 5-10 tahun sebelum terjadinya peningkatan kadar glukosa darah post prandial. Oleh karena itu resistensi insulin merupakan hal penting yang berhubungan dengan perkembangan penyakit DM tipe 2, hipertensi dan penyakit arteri koroner. 8

2.3. KEADAAN KLINIS YANG BERHUBUNGAN DENGAN RESISTENSI INSULIN Dislipidemia