Ekspresi Reseptor Leptin Pada Jaringan Endometriosis
BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Endometriosis adalah penyakit kronis umum yang ditandai dengan
implantasi ektopik dan pertumbuhan jaringan endometrium. Penyakit ini
biasanya menyebabkan nyeri panggul, dan lebih dari 20% dari seluruh
kasus menyebabkan infertilitas pada wanita. Ciri-ciri utama dari penyakit
ini adalah adanya implantasi endometrium di luar uterus, terutama
dijumpai
pada
peritoneum
pelvik
dan
ovarium.
Angka
kejadian
endometriosis antara 5%-10% dapat ditemukan pada wanita usia
reproduktif.1 Diketahui sekitar satu dari sepuluh wanita usia reproduktif
mengalami endometriosis.2 Insidensi tertinggi terjadi pada wanita yang
telah menjalani penilaian laparoskopi atau dengan nyeri panggul, yaitu
sekitar 20%-50% akan terdiagnosis mengalami endometriosis.3
Beberapa
perkembangan
hipotesis
endometriosis.
telah
diajukan
Namun
untuk
mekanisme
mengetahui
pasti
untuk
menjelaskan perkembangan penyakit ini masih belum jelas. Patogenesis
endometriosis dihubungkan dengan adanya ekspresi berlebihan dari
beberapa substansi seperti steroid, prostaglandin, faktor angiogenik dan
sikokin.4,5 Dijumpai adanya peningkatan konsentrasi 17β-estradiol pada
cairan peritoneal pasien endometriosis.6 Hal ini mungkin terjadi karena
penyimpangan ekpresi dari steroidogenic acute regulatory protein (StAR)
dan aromatase lesi endometriosis.7,8 Selain itu kerusakan imunitas selular
dan humoral berperan dalam implantasi dan pertumbuhan endometriosis
ektopik pada rongga peritoneum. Sebagai contoh, terjadi peningkatan
sitokin inflamasi, seperti interleukin (IL 1, IL8) dan TNF-α pada cairan
peritoneal wanita dengan endometriosis.9 Makrofag peritoneal yang
diisolasi dari wanita dengan endometriosis telah ditemukan memiliki
kapasitas sitotoksik yang relatif rendah.10,11,12
Leptin, produk gen obese (gen ob/ob), adalah molekul peptida
kecil dan disekresi terutama oleh adiposit.13,14 Leptin berperan terutama
dalam pengaturan asupan makanan dan konsumsi energi. Baru-baru ini
beberapa penelitian membuktikan bahwa leptin telah terlibat dalam
pengaturan
produksi
hormon,
ovulasi,
fisiologi
sel
endometrium,
perkembagan dini dan implantasi embrio, angiogenesis, dan homeostasis
imun.15,16 Studi terbaru mendemonstrasikan bahwa hormon leptin dapat
menstimulasi pertumbuhan, migrasi, invasi, dan angiogenesis pada tumor
cell models. Hal ini menunjukkan bahwa leptin mampu mempromosikan
fenotip aggresif kanker. 17
Efek leptin diperantarai oleh transmembrane leptin receptor (ObR)
yang termasuk superfamili dari sitokin reseptor. Dalam jaringan manusia,
terdapat sedikitnya empat isoform ObR dengan keberadaan domain
sitoplasma terminal-COOH yang berbeda, termasuk bentuk panjang (Long
form) dan bentuk pendek (short form). ObR bentuk panjang (ObRL)
mengaktivasi
jalur
sitokin
klasik
Janus
Kinases
2
(JAK2)/signal
transducers and activators of transcription 3 (STAT3)18 maupun jalur
extrasellular signal-regulated kinase (ERK)18,19 dan jalur phospatidylinositol 3-kinase (PI3K)20.
Peranan leptin dalam regulasi endokrin (termasuk inflamasi,
angiogenesis, reproduksi)16 dan endometriosis yang merupakan penyakit
kronik progresif yang berhubungan dengan abnormalitas peritoneum dan
endometrium (terdapat ekspresi berlebihan faktor proinflamasi, faktor
pertumbuhan, faktor angiogenik)21, menjadikan leptin dipelajari lebih
ekstensif
pada
pasien
dengan
endometriosis.
Penelitian
terbaru
mendemonstrasikan sinyal leptin merupakan komponen utama pada
proliferasi
lesi,
rekrutmen
vaskular
awal,
dan
pemeliharaan
neovaskularisasi pada model endometriosis.22 Laporan lain menunjukkan
bahwa reseptor leptin (ObR) terinduksi dalam endometriosis dan leptin
merangsang
pertumbuhan
sel
epitel
endometrium
melalui
jalur
JAK2/STAT3 dan ERK. Lima-Couy dan kawan-kawan mengevaluasi
bahwa terdapat tiga isoform reseptor leptin, yaitu total (ObRT), long
(ObRL), dan short (HuB219.3) dalam endometrium eutopik pada pasien
endometriosis stadium sedang dan berat. Beberapa peneliti melaporkan
terdapat
ekspresi
reseptor
leptin
yang
berlebihan
pada
kasus
endometriosis eutopik dan ektopik.23,24
Studi kecil mendemonstrasikan kadar leptin dan reseptornya
mengalami
peningkatan
konsentrasi
pada
pasien
endometriosis
peritoneum, kadar peningkatannya lebih besar dibandingkan dengan
pasien endometriosis ovarium.25 Seperti pendapat peneliti sebelumnya,
leptin memiliki peran dalam patogenesis endometriosis melalui efek
inflamatori dan angiogenik, termasuk endometriosis ovarium. Namun
masih sedikit penelitian yang membandingkan bagaimana ekspresi
reseptor leptin pada jaringan endometrium normal dengan jaringan
endometriosis.26
1.2 Rumusan masalah
Endometriosis merupakan suatu kelainan yang sampai saat ini
belum dapat diketahui secara pasti penyebabnya. Berbagai teori
diutarakan dalam menjelaskan patogenesis endometriosis, diantaranya
melibatkan faktor genetik, sistem imun serta adanya faktor inflamasi.
Konsentrasi substansi seperti sitokin, kemokin, prostaglandin dan growth
factor dalam cairan peritoneal menunjukkan penyimpangan pada wanita
dengan endometriosis dan molekul ini berperan dalam patogenesis
penyakit. Leptin berperan sebagai pro-inflamatori. Tidak adanya leptin
menyebabkan defisit kekebalan pada secara signifikan meningkatkan
kadar mortalitas. Leptin juga mengatur proses inflamasi dengan cara
bertindak pada reseptornya yang banyak tersebar di populasi sel imun
yang berbeda. Peningkatan kadar leptin pada lingkungan peritoneal
menjadi faktor stimulasi dari pertumbuhan sel pada endometriosis yang
positif ObR, dengan demikian, menekankan kita untuk menilai status ObR
dan leptin pada pasien endometriosis. Adapun penelitian tentang kadar
reseptor leptin pada wanita dengan endometriosis belum pernah dilakukan
di Departemen Obstetri Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara, sehingga mendorong peneliti untuk menilai hubungan
kadar reseptor leptin dengan endometriosis. Pertanyaan penelitian yang
diajukan pada penelitian ini adalah : “Apakah terdapat perbedaan ekspresi
reseptor leptin pada jaringan endometriosis dibandingkan endometrium
normal?”
1.3 Hipotesa Penelitian
Hipotesa penelitian ini adalah terdapat perbedaan antara ekspresi
reseptor leptin jaringan endometriosis dibandingkan ekspresi reseptor
leptin jaringan endometrium normal.
1.4 Tujuan Penelitian
1.4.1 Tujuan Umum
Mengetahui perbedaan ekspresi reseptor leptin pada endometrium
ektopik (endometriosis) dibandingkan endometrium normal.
1.4.2 Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui karakteristik subjek penelitian.
2. Untuk menganalisa hubungan ekspresi reseptor leptin pada
jaringan endometrium ektopik penderita endometriosis dan jaringan
endometrium normal.
1.5 Manfaat Penelitian
1.5.1 Manfaat Teoretis
Hasil penelitian diharapkan menambah teori bahwa ekspresi reseptor
leptin pada jaringan endometriosis berhubungan dengan kejadian
endometriosis.
1.5.2 Manfaat Aplikatif
1 Dengan dibuktikan bahwa reseptor leptin berperan dalam
patogenesis endometriosis, maka menargetkan reseptor
leptin dapat menjadi salah satu terapi alternatif pada
endometriosis.
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Endometriosis adalah penyakit kronis umum yang ditandai dengan
implantasi ektopik dan pertumbuhan jaringan endometrium. Penyakit ini
biasanya menyebabkan nyeri panggul, dan lebih dari 20% dari seluruh
kasus menyebabkan infertilitas pada wanita. Ciri-ciri utama dari penyakit
ini adalah adanya implantasi endometrium di luar uterus, terutama
dijumpai
pada
peritoneum
pelvik
dan
ovarium.
Angka
kejadian
endometriosis antara 5%-10% dapat ditemukan pada wanita usia
reproduktif.1 Diketahui sekitar satu dari sepuluh wanita usia reproduktif
mengalami endometriosis.2 Insidensi tertinggi terjadi pada wanita yang
telah menjalani penilaian laparoskopi atau dengan nyeri panggul, yaitu
sekitar 20%-50% akan terdiagnosis mengalami endometriosis.3
Beberapa
perkembangan
hipotesis
endometriosis.
telah
diajukan
Namun
untuk
mekanisme
mengetahui
pasti
untuk
menjelaskan perkembangan penyakit ini masih belum jelas. Patogenesis
endometriosis dihubungkan dengan adanya ekspresi berlebihan dari
beberapa substansi seperti steroid, prostaglandin, faktor angiogenik dan
sikokin.4,5 Dijumpai adanya peningkatan konsentrasi 17β-estradiol pada
cairan peritoneal pasien endometriosis.6 Hal ini mungkin terjadi karena
penyimpangan ekpresi dari steroidogenic acute regulatory protein (StAR)
dan aromatase lesi endometriosis.7,8 Selain itu kerusakan imunitas selular
dan humoral berperan dalam implantasi dan pertumbuhan endometriosis
ektopik pada rongga peritoneum. Sebagai contoh, terjadi peningkatan
sitokin inflamasi, seperti interleukin (IL 1, IL8) dan TNF-α pada cairan
peritoneal wanita dengan endometriosis.9 Makrofag peritoneal yang
diisolasi dari wanita dengan endometriosis telah ditemukan memiliki
kapasitas sitotoksik yang relatif rendah.10,11,12
Leptin, produk gen obese (gen ob/ob), adalah molekul peptida
kecil dan disekresi terutama oleh adiposit.13,14 Leptin berperan terutama
dalam pengaturan asupan makanan dan konsumsi energi. Baru-baru ini
beberapa penelitian membuktikan bahwa leptin telah terlibat dalam
pengaturan
produksi
hormon,
ovulasi,
fisiologi
sel
endometrium,
perkembagan dini dan implantasi embrio, angiogenesis, dan homeostasis
imun.15,16 Studi terbaru mendemonstrasikan bahwa hormon leptin dapat
menstimulasi pertumbuhan, migrasi, invasi, dan angiogenesis pada tumor
cell models. Hal ini menunjukkan bahwa leptin mampu mempromosikan
fenotip aggresif kanker. 17
Efek leptin diperantarai oleh transmembrane leptin receptor (ObR)
yang termasuk superfamili dari sitokin reseptor. Dalam jaringan manusia,
terdapat sedikitnya empat isoform ObR dengan keberadaan domain
sitoplasma terminal-COOH yang berbeda, termasuk bentuk panjang (Long
form) dan bentuk pendek (short form). ObR bentuk panjang (ObRL)
mengaktivasi
jalur
sitokin
klasik
Janus
Kinases
2
(JAK2)/signal
transducers and activators of transcription 3 (STAT3)18 maupun jalur
extrasellular signal-regulated kinase (ERK)18,19 dan jalur phospatidylinositol 3-kinase (PI3K)20.
Peranan leptin dalam regulasi endokrin (termasuk inflamasi,
angiogenesis, reproduksi)16 dan endometriosis yang merupakan penyakit
kronik progresif yang berhubungan dengan abnormalitas peritoneum dan
endometrium (terdapat ekspresi berlebihan faktor proinflamasi, faktor
pertumbuhan, faktor angiogenik)21, menjadikan leptin dipelajari lebih
ekstensif
pada
pasien
dengan
endometriosis.
Penelitian
terbaru
mendemonstrasikan sinyal leptin merupakan komponen utama pada
proliferasi
lesi,
rekrutmen
vaskular
awal,
dan
pemeliharaan
neovaskularisasi pada model endometriosis.22 Laporan lain menunjukkan
bahwa reseptor leptin (ObR) terinduksi dalam endometriosis dan leptin
merangsang
pertumbuhan
sel
epitel
endometrium
melalui
jalur
JAK2/STAT3 dan ERK. Lima-Couy dan kawan-kawan mengevaluasi
bahwa terdapat tiga isoform reseptor leptin, yaitu total (ObRT), long
(ObRL), dan short (HuB219.3) dalam endometrium eutopik pada pasien
endometriosis stadium sedang dan berat. Beberapa peneliti melaporkan
terdapat
ekspresi
reseptor
leptin
yang
berlebihan
pada
kasus
endometriosis eutopik dan ektopik.23,24
Studi kecil mendemonstrasikan kadar leptin dan reseptornya
mengalami
peningkatan
konsentrasi
pada
pasien
endometriosis
peritoneum, kadar peningkatannya lebih besar dibandingkan dengan
pasien endometriosis ovarium.25 Seperti pendapat peneliti sebelumnya,
leptin memiliki peran dalam patogenesis endometriosis melalui efek
inflamatori dan angiogenik, termasuk endometriosis ovarium. Namun
masih sedikit penelitian yang membandingkan bagaimana ekspresi
reseptor leptin pada jaringan endometrium normal dengan jaringan
endometriosis.26
1.2 Rumusan masalah
Endometriosis merupakan suatu kelainan yang sampai saat ini
belum dapat diketahui secara pasti penyebabnya. Berbagai teori
diutarakan dalam menjelaskan patogenesis endometriosis, diantaranya
melibatkan faktor genetik, sistem imun serta adanya faktor inflamasi.
Konsentrasi substansi seperti sitokin, kemokin, prostaglandin dan growth
factor dalam cairan peritoneal menunjukkan penyimpangan pada wanita
dengan endometriosis dan molekul ini berperan dalam patogenesis
penyakit. Leptin berperan sebagai pro-inflamatori. Tidak adanya leptin
menyebabkan defisit kekebalan pada secara signifikan meningkatkan
kadar mortalitas. Leptin juga mengatur proses inflamasi dengan cara
bertindak pada reseptornya yang banyak tersebar di populasi sel imun
yang berbeda. Peningkatan kadar leptin pada lingkungan peritoneal
menjadi faktor stimulasi dari pertumbuhan sel pada endometriosis yang
positif ObR, dengan demikian, menekankan kita untuk menilai status ObR
dan leptin pada pasien endometriosis. Adapun penelitian tentang kadar
reseptor leptin pada wanita dengan endometriosis belum pernah dilakukan
di Departemen Obstetri Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara, sehingga mendorong peneliti untuk menilai hubungan
kadar reseptor leptin dengan endometriosis. Pertanyaan penelitian yang
diajukan pada penelitian ini adalah : “Apakah terdapat perbedaan ekspresi
reseptor leptin pada jaringan endometriosis dibandingkan endometrium
normal?”
1.3 Hipotesa Penelitian
Hipotesa penelitian ini adalah terdapat perbedaan antara ekspresi
reseptor leptin jaringan endometriosis dibandingkan ekspresi reseptor
leptin jaringan endometrium normal.
1.4 Tujuan Penelitian
1.4.1 Tujuan Umum
Mengetahui perbedaan ekspresi reseptor leptin pada endometrium
ektopik (endometriosis) dibandingkan endometrium normal.
1.4.2 Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui karakteristik subjek penelitian.
2. Untuk menganalisa hubungan ekspresi reseptor leptin pada
jaringan endometrium ektopik penderita endometriosis dan jaringan
endometrium normal.
1.5 Manfaat Penelitian
1.5.1 Manfaat Teoretis
Hasil penelitian diharapkan menambah teori bahwa ekspresi reseptor
leptin pada jaringan endometriosis berhubungan dengan kejadian
endometriosis.
1.5.2 Manfaat Aplikatif
1 Dengan dibuktikan bahwa reseptor leptin berperan dalam
patogenesis endometriosis, maka menargetkan reseptor
leptin dapat menjadi salah satu terapi alternatif pada
endometriosis.