SKRIPSI PENGARUH JUMLAH HPMC 3 CPS TERHADAP KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI SISTEM DISPERSI PADAT QUERCETIN – HPMC 3 CPS

  

ACHMAD FADHIL AL MASYHUR

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

DEPARTEMEN FARMASETIKA

SURABAYA

2015

  

SKRIPSI

PENGARUH JUMLAH HPMC 3 CPS TERHADAP

KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI SISTEM

DISPERSI PADAT QUERCETIN

• – HPMC 3 CPS

  

ACHMAD FADHIL AL MASYHUR

051111214

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

DEPARTEMEN FARMASETIKA

SURABAYA

  

SKRIPSI

PENGARUH JUMLAH HPMC 3 CPS TERHADAP

KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI SISTEM

DISPERSI PADAT QUERCETIN

• – HPMC 3 CPS

  

2015

  

LEMBAR PERSETUJUAN

PUBLIKASI KARYA ILMIAH

  Demi perkembangan ilmu pengetahuan, saya menyutujui skripsi/karya ilmiah saya, dengan judul : PENGARUH JUMLAH HPMC

  

3 CPS TERHADAP KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI SISTEM

DISPERSI PADAT QUERCETIN

• – HPMC 3 CPS untuk dipublikasikan

  atau ditampilkan di internet, digital library Perpustakaan Universitas Airlangga atau media lain untuk kepentingan akademik sebatas sesuai dengan Undang-Undang Hak Cipta.

  Demikian pernyataan persetujuan publikasi skripsi/karya ilmiah ini saya buat dengan sebenarnya.

  Surabaya, 25 September 2015 Achmad Fadhil Al Masyhur NIM : 051111214

SURAT PERNYATAAN

  Saya yang bertanda tangan di bawah ini, Nama : Achmad Fadhil Al Masyhur NIM : 051111214 Fakultas : Farmasi menyatakan bahwa sesungguhnya hasil skripsi/tugas akhir yang saya tulis dengan judul :

  

PENGARUH JUMLAH HPMC 3 CPS TERHADAP KELARUTAN

• –

  DAN LAJU DISOLUSI SISTEM DISPERSI PADAT QUERCETIN

  

HPMC 3 CPS

  adalah benar-benar merupakan hasil karya saya sendiri. Apabila di kemudian hari diketahui bahwa skripsi ini menggunakan data fiktif atau merupakan hasil plagiarisme, maka saya bersedia menerima sanksi berupa pembatalan kelulusan atau pencabutan gelar yang saya peroleh.

  Surabaya, 25 September 2015 Achmad Fadhil Al Masyhur

  NIM : 051111214

  Lembar Pengesahan PENGARUH JUMLAH HPMC 3 CPS TERHADAP

KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI SISTEM

DISPERSI PADAT QUERCETIN

• – HPMC 3 CPS SKRIPSI

  

Dibuat Untuk Memenuhi Syarat

Mencapai Gelar Sarjana Farmasi Pada

Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

2015

  Oleh : Achmad Fadhil Al Masyhur

NIM : 051111214

Skripsi ini telah disetujui tanggal 25 September 2015 oleh :

  

Pembimbing Utama, Pembimbing Serta,

Dr. Dwi Setyawan, S.Si., M.Si., Apt. Dr. Retno Sari, Apt., M.Sc.

NIP.197111301997031003 NIP. 196308101989032001

KATA PENGANTAR

  Puji syukur kepada Allah SWT atas segala ilmu, rahmat, karunia, dan kemudahan serta kelancaran yang telah diberikan sehingga saya dapat melalui dan menyelesaikan penulisan skripsi yang berjudul "PENGARUH

  

JUMLAH HPMC 3 CPS TERHADAP KELARUTAN DAN LAJU

DISOLUSI SISTEM DISPERSI PADAT QUERCETIN

• – HPMC 3

  

CPS" dengan sebaik-baiknya untuk memenuhi syarat mencapai gelar

sarjana pada Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

  Ungkapan terima kasih dan penghargaan yang sedalam-dalamnya saya persembahkan kepada :

  1. Bapak Dr. Dwi Setyawan, S.Si.,M.Si.,Apt. selaku pembimbing utama yang telah memberikan ilmu, nasehat, pelajaran hidup, saran, motivasi, serta dukungannya sehingga skripsi ini dapat diselesaikan.

  2. Ibu Dr. Retno Sari, M.Sc.,Apt. selaku pembimbing serta yang telah membimbing dan memberikan ilmu, nasehat, saran, motivasi, fasilitas, serta dukungannya sehingga skripsi ini dapat diselesaikan.

  3. Bapak Helmy Yusuf, M.Sc., Ph.D dan Ibu Dr. Noorma Rosita, Apt, M.Si selaku dosen penguji yang telah berkenan memberikan saran dan masukan demi perbaikan skripsi ini.

  4. Bapak Prof. Dr. M. Nasih, MT., Ak selaku Rektor Universitas Airlangga yang telah memberikan kesempatan untuk menyelesaikan program pendidikan sarjana di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

  5. Ibu Dr. Hj. Umi Athijah, M.Si.,Apt selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Airlangga yang telah memberikan kesempatan dan banyak fasilitas selama menyelesaikan program pendidikan sarjana di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. v

  6. Ibu Dra. Esti Hendradi, Apt.,M.Si.,Ph.D. selaku Ketua Departemen Farmasetika atas segala kesempatan dan fasilistas yang telah diberikan di Laboratorium Teknologi Farmasi sehingga memudahkan saya untuk menyelesaikan skripsi ini.

  7. Bapak Prof. Dr. Djoko Agus Purwanto, Apt.,M.Si. selaku dosen wali yang telah membimbing dan memberikan nasehat, masukan, saran, dan motivasi selama menyelesaikan program pendidikan sarjana di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

  8. Ibu dan Ayah (Almarhum) juga adik

• – adikku Fadhilah dan Farhan tersayang, terima kasih atas semua doa serta segala dukungan, dorongan, nasehat, dan motivasi yang telah diberikan sehingga tugas akhir ini dapat terselesaikan.

  9. Tim skripsi Dispersi Padat Quercetin, Zainul, Febrianti, dan Dayanara. Serta semua teman-teman skripsi di Departemen Farmasetika, terima kasih atas semua dukungan dan kerja samanya.

  10. Teman - teman angkatan 2011 yang telah menempuh pendidikan sarjana bersama-sama, yang memberikan dukungan, nasehat, saran, motivasi, dan mau berbagi ilmu sehingga tugas akhir ini bisa terselesaikan.

  11. Sahabat

• – sahabat terbaik : Mila Maulidia (Almarhumah), Yoga Irwan, Hanif Rifqi, Safarini Marwah, Dimas Husada, Frenby Perdana, M Hidayatullah Choir, Winda Putri, Tiara Jeni, Putri Intan Pratiwi, Shofia Karima, Wisnu P Utomo dan Adhadi. Terima kasih banyak atas dukungan, doa dan warna yang kalian lukiskan dalam lembar perjalananku.

  12. Seluruh staf dosen pengajar Fakultas Farmasi Universitas Airlangga Surabaya yang telah membagikan ilmunya dengan penuh sabar dan vi ikhlas kepada saya selama menyelesaikan program pendidikan sarjana.

  13. Seluruh tenaga non kependidikan Fakultas Farmasi Universitas Airlangga terutama tenaga non kependidikan Laboratorium Teknologi Farmasi (Bapak Harmono, Bapak Suprijono, Mbak Nawang, dan Ibu Ari) yang telah membantu dengan ikhlas dan penuh kesabaran saat mengerjakan skripsi ini.

  14. Serta semua pihak yang telah membantu kelancaran skripsi ini yang tidak dapat disebutkan satu persatu.

  Semoga Allah SWT membalas kebaikan yang telah diberikan kepada saya. Semoga penulisan skripsi ini bermanfaat bagi kemajuan ilmu di bidang kefarmasian dan bagi almamater Universitas Airlangga.

  Surabaya, 25 September 2015 Penulis, Achmad Fadhil Al Masyhur vii

  

RINGKASAN

PENGARUH JUMLAH HPMC 3 CPS TERHADAP

KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI

SISTEM DISPERSI PADAT QUERCETIN

• – HPMC 3 CPS

  

Achmad Fadhil Al Masyhur

  Quercetin memiliki nama kimia 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5,7-

  

trihydroxy -4H-chromen-4-one merupakan senyawa yang potensial sebagai

  antioksidan, antikanker, antiinflamasi dan hepatoprotektor. Quercetin termasuk senyawa polifenol yang merupakan senyawa hidrofob dan digolongkan dalam Biopharmaceutical Classification System (BCS) II yang artinya quercetin memiliki permeabilitas tinggi namun kelarutannya rendah sehingga bioavailabilitasnya dalam tubuh buruk. Permasalahan tersebut dapat diatasi dengan pembuatan sistem dispersi padat quercetin

• – HPMC 3 cps.

  Penelitian ini bertujuan untuk menentukan pengaruh terhadap kelarutan dan laju disolusi sistem dispersi padat quercetin

• – HPMC 3 cps dan pengaruh penambahan HPMC 3 cps terhadap kelarutan dan laju disolusi sistem dispersi padat quercetin
• – HPMC 3 cps. Sistem dispersi dibuat dengan perbedaan jumlah querc
• – HPMC 3 cps 1:1, 1:2 dan 1:3 (b/b) dengan metode pelarutan. Selanjutnya, dilakukan uji kelarutan dalam media asam sitrat
• – NaOH (pH 5,0 ± 0,05) dan laju disolusi dengan media SLS 1% dalam air.

  Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa sistem dispersi padat quercetin

• – HPMC 3 cps memiliki pengaruh terhadap kelarutan dan laju disolusi quercetin, diketahui bahwa dispersi padat quercetin
• – HPMC 3 cps (1:3) memiliki kelarutan dan laju disolusi tertinggi bila dibandingkan sistem lainnya. Hal ini disebabkan adanya pengecilan ukuran partikel pada quercetin sehingga kelarutan dan laju disolusinya meningkat, selain itu agregasi dari quercetin juga dapat dicegah.

  Dari hasil analisis statistik dengan metode ANOVA satu arah yang dilanjutkan dengan uji HSD, didapatkan hasil bahwa kelarutan dan laju disolusi quercetin memberikan perbedaan yang bermakna pada setiap sistem yang dibuat. Selain itu, kelarutan quercetin paling tinggi dicapai oleh sistem dispersi padat quercetin

• – HPMC 3 cps (1:3) dengan peningkatan kelarutan sebesar 1,07 kali lebih besar dari dispersi padat (1:2), untuk dispersi padat (1:1) persen kelarutannya 1,35 kali lebih besar, untuk campuran fisik (1:3) persen kelarutannya 1,87 kali lebih besar, untuk campuran fisik (1:2) persen kelarutannya 1,58 kali lebih besar, untuk campuran fisik (1:1) persen viii

kelarutannya 1,94 kali lebih besar dan 3,50 kali lebih besar dari quercetin murni. Untuk hasil penentuan laju disolusi yang menggambarkan persen quercetin terlarut pada menit ke-30 dari masing

• – masing sistem, dispersi padat (1:3) memiliki kenaikan efisiensi disolusi 1,02 kali lebih besar dari dispersi padat (1:2), untuk dispersi padat (1:1) efisiensi disolusinya 1,03 kali lebih besar, untuk campuran fisik (1:3) efisiensi disolusinya 1,41 kali lebih besar, untuk campuran fisik (1:2) efisiensi disolusinya 1,59 kali lebih besar, untuk campuran fisik (1:1) efisiensi disolusinya 1,77 kali lebih besar dan 1,72 kali lebih besar dari quercetin murni.

  Penelitian ini memberikan hasil bahwa sistem dispersi padat quercetin

• – HPMC 3cps berpengaruh terhadap kelarutan dan laju disolusi dari quercetin dan peningkatan jumlah HPMC 3cps pada sistem dispersi padat quercetin
• – HPMC 3 cps semakin meningkatkan kelarutan dan laju disolusi dari quercetin.

  Berdasarkan hasil penelitian yang diperoleh, maka perlu dilakukan karakterisasi dan pengembangan sistem dispersi padat quercetin

• – HPMC 3cps sebagai tinjauan lebih lanjut mengenai peningkatan laju disolusi quercetin.

  ix

  

ABSTRACT

Enhancement of Solubility and Dissolution Rate of

Quercetin – HPMC 3 cps by Solid Dispersion

  Achmad Fadhil Al Masyhur Quercetin or 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxy-4H-

  

chromen -4-one is a compound that has been commonly utilized in medical

  field due its various functions. Quercetin is classified as class II BCS which has low solubility but good permeability. Solid dispersion is successfully applied to improve the solubility and consequently the bioavailability of poorly water soluble drugs.

  The purpose of this research was to increase the solubility and

• – dissolution rate of quercetin by solid dispersion system of quercetin HPMC 3 cps with different ratios of quercetin
• – HPMC 3 cps : 1:1, 1:2 and 1:3 (w/w). The solid dispersion system was prepared by solvent evaporation method then solubility and dissolution test were performed. The solubility medium was 40 mL of citric
• – NaOH (pH 5,0 ± 0,05), maintained at 30

  o

  ± 0,5 C for 240 minutes. The dissolution medium was 900 mL of 1 % SLS

  o

  in water, maintained at 37 ± 0,5 C for 30 minutes and the stirring speed was 100 rpm. For comparison purpose the solubility and dissolution test was also performed on : solid dispersion of quercetin

• – HPMC 3 cps, physical mixture and pure quercetin.

  The results showed that the solubility of solid dispersion quercetin

• – HPMC 3 cps (1:3) increased 3,50 times higher than pure quercetin. For dissolution rate, solid dispersion quercetin
• – HPMC 3 cps (1:3) increased 1,42 times higher than pure quercetin.

  .

  

Keyword : quercetin, HPMC 3 cps, solid dispersion, solubility, dissolution.

  x

  

DAFTAR ISI

  KATA PENGANTAR ...............................................................................v RINGKASAN ....................................................................................... viii

  

ABSTRACT ...............................................................................................x

  DAFTAR ISI ...........................................................................................xi DAFTAR TABEL .................................................................................. xiv DAFTAR GAMBAR .............................................................................. xv DAFTAR LAMPIRAN .......................................................................... xvi

  BAB I. PENDAHULUAN.........................................................................1

  1.1 Latar Belakang ..........................................................................1

  1.2 Rumusan Masalah .....................................................................2

  1.3 Tujuan Penelitian ......................................................................3

  1.4 Manfaat Penelitian ....................................................................3

  BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ...............................................................4

  2.1 Quercetin ....................................................................................4

  2.2 Dispersi Padat .............................................................................5

  2.2.1 Metode Pembuatan ............................................................6

  2.2.2 Klasifikasi Dispersi Padat ..................................................7

  2.2.3 Karakterisasi Dispersi Padat ..............................................9

  2.3 Hypromellose (HPMC) ....................................................... 11

  2.4 Kelarutan .......................................................................... 12

  2.5 Disolusi ............................................................................. 15

  BAB III. KERANGKA KONSEPTUAL .................................................. 21

  3.1 Uraian Kerangka Konseptual ................................................... 21

  3.2 Kerangka Penelitian ................................................................ 22

  3.3 Hipotesis Penelitian ................................................................. 23 xi

  BAB IV. METODE PENELITIAN ....................................................... 24

  4.1 Bahan Penelitian .................................................................. 24

  4.2 Alat Penelitian ..................................................................... 24

  4.3 Metode Penelitian ................................................................ 24

  4.3.1 Rancangan Penelitian .................................................. 24

  4.3.2 Kerangka Penelitian .................................................... 27

  4.3.3 Pemeriksaan Bahan Baku Penelitian ............................ 28

  4.3.3.1 Pemeriksaan Quercetin ........................................ 28

  4.3.3.2 Pemeriksaan HPMC 3 cps ................................... 28

  4.3.4 Pembuatan Kurva Baku Quercetin ............................ 29

  4.3.4.1 Pembuatan Larutan Baku Induk Quercetin ........... 29

  4.3.4.2 Pembuatan Larutan Baku Kerja Quercetin ........... 29

  4.3.4.3 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Quercetin 30

  4.3.4.4 Pembuatan Kurva Regresi Quercetin .................... 31

  4.3.4.5 Pemeriksaan Pengaruh HPMC 3 cps Terhadap Kadar Quercetin ................................................................ 31

  4.3.5 Pembuatan Campuran Fisik Quercetin

• – HPMC 3 cps .. 31

  4.3.6 Pembuatan Dispersi Padat Quercetin

• – HPMC 3 cps .... 32

  4.3.7 Pemeriksaan Homogenitas Quercetin ......................... 32

  4.3.8 Pengujian Kelarutan Quercetin .................................. 33

  4.3.8.1 Pengamatan Waktu Larutan Jenuh Quercetin ........ 33

  4.3.8.2 Pengamatan Uji Kelarutan Quercetin ..................... 33

  4.3.9 Uji Disolusi Quercetin ................................................ 34

  4.3.10 Evaluasi Data ............................................................ 36

  4.3.10.1 Evaluasi Kelarutan .............................................. 36

  4.3.10.2 Evaluasi Profil Disolusi ......................................... 36

  4.3.10.3 Perhitungan Harga Efisiensi Disolusi (ED) .......... 36 4.3.10.4 Analisis Statistika ................................................

  36 xii

  xiii

  5.3 Pemeriksaan Homogenitas Quercetin .................................... 44

  7.1 Kesimpulan ............................................................................. 60

  BAB VI. PEMBAHASAN ..................................................................... 54 BAB VII. KESIMPULAN DAN SARAN ................................................ 60

  5.5 Penentuan Laju Disolusi Quercetin ....................................... 49

  5.4.2 Pengamatan Uji Kelarutan Quercetin .......................... 46

  5.4.1 Pengamatan Waktu Larutan Jenuh Quercetin ............. 45

  5.4 Pengujian Kelarutan Quercetin .............................................. 45

  5.2.3 Pemeriksaan Pengaruh HPMC 3 cps Terhadap Spektrum Quercetin ................................................................. 42

  BAB V. HASIL PENELITIAN................................................................ 38

  5.2.2 Hasil Pembuatan Kurva Baku Quercetin ................... 40

  5.2.1 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Quercetin 40

  5.2 Pembuatan Kurva Baku Quercetin ....................................... 40

  5.1.2 HPMC 3 cps ...................................................................... 39

  5.1.1 Quercetin ........................................................................... 38

  5.1 Pemeriksaan Kualitatif Bahan Penelitian ................................. 38

  7.2 Saran ...................................................................................... 60 DAFTAR PUSTAKA.............................................................................. 61 LAMPIRAN ........................................................................................... 65

  

DAFTAR TABEL

Tabel

  II.1 Istilah kelarutan ............................................................................ 14

  IV.1 Pembagian kelompok perlakuan quercetin..................................... 25

  V.1 Pemeriksaan kualitatif quercetin ................................................... 38

  V.2 Pemeriksaan kualitatif HPMC 3 cps .............................................. 39

  V.3 Hasil absorban larutan baku kerja quercetin dalam media asam sitrat

• – NaOH (pH 5,0 ± 0,05) pada panjang gelombang maksimum 366,95 nm................................................................................................ 41

  V.4 Hasil absorban quercetin kadar 8,08 µg/mL dengan quercetin HPMC 3cps (1:1) untuk penentuan match

  factor

  ………………………………………………………………43

  V.5 Hasil penetapan persen homogenitas kadar quercetin..................... 44

  V.6 Hasil kelarutan jenuh quercetin dalam media asam sitrat

• – NaOH (pH 5,0 ± 0,05) pada panjang gelombang maksimum 366,95 nm ... 45

  V.7 Rerata persen terlarut quercetin murni, CF dan DP dalam media

  o o

  asam sitrat C ± 0,5 C ........ 47

• – NaOH (pH 5,0 ± 0,05) pada suhu 37

  V.8 Hasil uji HSD kelarutan quercetin dari tiap kelompok perlakuan pada menit ke-30 dengan α = 0,05 ......................................................... 48

• – V.9 Rerata persen terlarut QC, CF dan DP dalam media asam sitrat

  o o

  NaOH (pH 5,0 ± 0,05) dalam air pada suhu 37 C ± 0,5 C ............. 49

  V.10 Efisiensi disolusi menit ke

• – 30 quercetin dari tiap kelompok dalam media asam sitrat
• – NaOH (pH 5,0 ± 0,05) .................................... 51

  V.11 Hasil uji HSD efisiensi disolusi quercetin dari tiap kelompok perlakuan pada menit ke-30 dengan α = 0,05 ................................. 52

• – V.12 Hasil penentuan harga slope laju disolusi quercetin dari masing masing sistem ............................................................................... 53 xiv

  

DAFTAR GAMBAR

Gambar

  2.1 Struktur Quercetin ..........................................................................4

  2.2 Struktur Hypromellose (HPMC) ................................................... 11

  3.1 Bagan Kerangka Konseptual ......................................................... 22

  4.1 Bagan Rancangan Penelitian ......................................................... 27

  5.1 Spektra quercetin murni kadar 8,08 dan 16,16 µg/mL dalam media asam sitrat

• – NaOH (pH 5,0 ± 0,05) pada panjang gelombang antara 200
• – 500 nm ............................................................................... 40

  5.2 Kurva baku quercetin pada panjang gelombang 366,95 nm ............ 41

• – 5.3 Spektra quercetin kadar 8,08 µg/mL dan campuran quercetin

  HPMC 3cps (1:1) ......................................................................... 42

  5.4 Kurva perbandingan absorban antara quercetin kadar 8,08 µg/mL dengan quercetin

• – HPMC 3cps (1:1) ............................................ 44

  5.5 Profil kelarutan jenuh quercetin dalam media asam sitrat

• – NaOH (pH 5,0 ± 0,05) pada panjang gelombang maksimum 366,95 nm ... 46

  5.6 Profil kelarutan quercetin murni (QC), Campuran Fisik (CF) dan Dispersi Padat (DP) dalam media asam sitrat

• – NaOH (pH 5,0 ±

  o o

  0,05) pada suhu 30 C ± 0,5 C ....................................................... 47

  5.7 Profil disolusi quercetin murni (QC), Campuran Fisik (CF) dan Dispersi Padat (DP) dalam media asam sitrat

• – NaOH (pH 5,0 ±

  o o

  0,05) pada suhu 37 C ± 0,5 C ....................................................... 50 xv

  

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran

  Lampiran 1 Sertifikat Analisis Quercetin ................................................. 65 Lampiran 2 Spektrum FT-IR Quercetin (Bahan & Pustaka) ...................... 66 Lampiran 3 Termogram Bahan Penelitian ................................................ 70 Lampiran 4 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Quercetin ........... 71 Lampiran 5 Penentuan Kurva Baku Quercetin.......................................... 74 Lampiran 6 Pengamatan Pengaruh Bahan Tambahan Terhadap Panjang Gelombang Maksimum Quercetin ........................................................... 76 Lampiran 7 Hasil Pengamatan (%) Homogenitas Quercetin ..................... 79 Lampiran 8 Hasil Pengamatan Kelarutan dari Quercetin Murni, Campuran Fisik dan Dispersi Padat (Asam Sitrat

• – NaOH pH 5 dalam air)................ 82 Lampiran 9 Hasil Uji Kelarutan dari Quercetin Murni, Campuran Fisik dan Dispersi Padat (Asam Sitrat – NaOH pH 5 dalam air) .............................. 88

  Lampiran 10 Hasil Pengamatan Disolusi dari Quercetin Murni, Campuran Fisik dan Dispersi Padat (Asam Sitrat

• – NaOH pH 5 dalam air)................ 96 Lampiran 11 Hasil Uji Disolusi dari Quercetin Murni, Campuran Fisik dan Dispersi Padat (Asam Sitrat – NaOH pH 5 dalam air) ............................ 106

  Lampiran 12 Hasil Statistika .................................................................. 122 Lampiran 13 Tabel Harga Koefisien Kolerasi (r) .................................... 130 Lampiran 14

  Tabel Distribusi Harga F pada α = 0,05 ............................. 131 xvi

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

  Quercetin atau dalam IUPAC disebut 2-(3,4-dihydroxyphenyl)- 3,5,7-trihydroxy-4H-chromen-4-one merupakan salah satu dari senyawa golongan polifenol yang potensial sebagai antioksidan, antikanker, antiinflamasi dan hepatoprotektor. Quercetin merupakan senyawa hidrofob dan digolongkan dalam Biopharmaceutical Classification System (BCS) II yang artinya quercetin memiliki permeabilitas tinggi namun kelarutannya rendah. Bioavailabilitas quercetin dalam tubuh buruk, sehingga perlu dilakukan usaha peningkatan kelarutan dan laju disolusi dari quercetin (Kakran, 2011; Madaan, 2014; Painter, 1998 dan Van Dijk, et. al, 2000).

  Berbagai macam teknik dilakukan untuk meningkatkan kelarutan dan laju disolusi dari quercetin, yakni dengan cara dispersi padat, mikronisasi, dan pembentukan kompleks. Dispersi padat merupakan suatu dispersi dari satu atau lebih bahan aktif dalam pembawa atau matriks yang inert pada keadaan padat, yang dibuat dengan metode peleburan, pelarutan atau kombinasi peleburan & pelarutan. Kelebihan dari metode dispersi padat ini adalah dapat memperbaiki kelarutan obat sukar larut air, memperbaiki kestabilan bahan obat, meningkatkan kelarutan obat

• – polimer dalam fraksi amorphous, meningkatkan kemampuan terbasahi dan porositas dari bahan obat (Vasconcelos et al, 2007). Selain itu metode ini juga dapat meningkatkan laju disolusi dengan mekanisme meminimalkan pertumbuhan partikel kristal dari bahan obat sehingga ukuran partikel yang dihasilkan dapat diperkecil, dan kemampuan pembawanya yang digunakan untuk mendispersikan bahan obat dalam bentuk amorf sehingga dapat meningkatkan kelarutannya (Costa, et al., 2011). Pada penelitian

  1 sebelumnya, dispersi padat dari quercetin menggunakan pembawa CMCAB (Carboxymethylcellulose Acetate Butyrate), HPMCAS (Hypromellose

  

Acetate Succinate ) dan CAAdP (Cellulose Acetate Adipate Propionate)

  dengan perbandingan rasio yang berbeda, yakni 1:9, 1:3, 1:1, 3:1 dan 9:1 (b/b) menggunakan pelarut Aseton : Etanol (1:4) menunjukkan adanya peningkatan laju disolusi dari quercetin (Kaur, 2014).

  HPMC (Hypromellose) dapat meningkatkan kelarutan dan laju disolusi dari bahan obat diazepam, cisapride dan ibuprofen (Howlader, 2012; Zhenping, Wei et al, 2004; Saffoon et al, 2011).

  Kelebihan HPMC sebagai pembawa sistem dispersi padat adalah : tidak higroskopis, sistem penghambatan relatif stabil dan dapat menghambat terjadinya kristalisasi sehingga membantu terbentuknya larutan padat. Hal ini akan meningkatkan kelarutan dan disolusi dari bahan obat melalui ikatan hidrogen antara obat – pembawa (Howlader, 2012).

  Berdasarkan latar belakang di atas, maka pada penelitian ini dilakukan uji terhadap sistem dispersi padat quercetin

• – HPMC 3 cps terhadap kelarutan dan laju disolusi quercetin dengan perbandingan berat 1:1, 1:2, 1:3 (b/b) dan dibuat dengan metode pelarutan.

1.2 Rumusan Masalah

  1. Bagaimana pengaruh pembentukan sistem dispersi padat quercetin

• – HPMC 3 cps terhadap kelarutan dan laju disolusi quercetin ?

  2. Bagaimana pengaruh perbedaan jumlah HPMC 3 cps terhadap kelarutan dan laju disolusi sistem dispersi padat quercetin

• – HPMC 3 cps dengan perbandingan berat 1:1, 1:2 dan 1:3 (b/b) ?

1.3 Tujuan Penelitian

  1. Menentukan pengaruh kelarutan dan laju disolusi sistem dispersi padat quercetin

• – HPMC 3 cps yang dibuat menggunakan metode pelarutan.

2. Menentukan pengaruh penambahan HPMC 3 cps terhadap

  kelarutan dan laju disolusi sistem dispersi padat quercetin

• – HPMC 3 cps yang dibuat menggunakan metode pelarutan dengan perbedaan jumlah HPMC 3 cps 1:1, 1:2 dan 1:3 (b/b).

1.4 Manfaat Penelitian

  Penelitian ini diharapkan dapat menjadi masukan bagi pengembangan formulasi sediaan oral quercetin dengan menerapkan sistem dispersi padat quercetin menggunakan HPMC 3 cps guna meningkatkan kelarutan dan laju disolusi quercetin sehingga berpengaruh terhadap peningkatan bioavailabilitas quercetin di dalam tubuh.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Quercetin

  Quercetin adalah senyawa kelompok flavonol terbesar, quercetin dan glikosidanya berada dalam jumlah sekitar 60-75% dari flavonoid. Quercetin memiliki banyak kegunaan bagi kesehatan tubuh manusia. Beberapa contohnya adalah antioksidan, antikanker, antiinflamasi, hepatoprotektor dan menurunkan tekanan darah (Kelly, 2011). Quercetin juga merupakan salah satu sumber makanan yang mengandung antioksidan tinggi, sehingga dapat digunakan sebagai pencegahan kanker yang poten dan menjadi penghambat kuat pada pertumbuhan sel kanker payudara, usus, paru-paru, dan ovarium (Kakran, 2011).

Gambar 2.1 Struktur Quercetin (The Merck Index, 1983).

  Quercetin atau 3,4-dihidroksiflavonol atau dalam IUPAC disebut 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxy-4H-chromen-4-one. Dilihat dari strukturnya, quercetin termasuk senyawa polifenol yang bersifat polar, namun dari data kelarutannya quercetin bersifat praktis tidak larut dalam air

  4

  (The Merck Index, 1983; dan Hertog, 1996), larut dalam etanol absolut (The

  o

Merck Index , 1983) dengan titik lebur diatas 300 C (The Merck Index,

  1983), merupakan senyawa hidrofob (Painter, 1998; van Dijk, et. al, 2000), dengan panjang gelombang serapan maksimum 258 & 375 nm (The Merck

  

Index , 1983) dan termasuk Biopharmaceutical Classification System (BCS)

kelas 2 (Kakran, 2011).

  Pada penelitian sebelumnya, dispersi padat dari quercetin menggunakan polimer CMCAB, HPMCAS dan CAAdP dengan perbandingan jumlah yang berbeda, yakni 1:9, 1:3, 1:1, 3:1 dan 9:1 (b/b) menggunakan pelarut Aseton : Etanol (1:4) menunjukkan adanya peningkatan disolusi dari quercetin (Li et al, 2012).

2.2 Dispersi Padat

  Dispersi padat merupakan suatu dispersi dari satu atau lebih bahan aktif dalam pembawa atau matriks yang inert pada keadaan padat, yang dibuat dengan metode peleburan, pelarutan atau kombinasi peleburan & pelarutan. Dispersi padat pertama kali didemonstrasikan oleh Sekiguci & Obi pada tahun 1961 dengan metode campuran eutektik. Mereka meneliti adanya perubahan ukuran partikel menjadi lebih kecil, peningkatan laju disolusi dan absorpsi dari sulfathiazole yang merupakan bahan obat sukar larut dalam air, dengan menggunakan urea sebagai matriks dan pembawa yang mudah larut dan inert (Chiou & Riegelman, 1971).

  Generasi ketiga dari dispersi padat dapat memperbaiki kestabilannya dan meningkatkan kelarutan obat

• – polimer, fraksi

  

amorphous , kemampuan terbasahinya partikel dan porositas dari partikel

  (Vasconcelos et al, 2007). Metode ini sudah banyak digunakan untuk memperbaiki kelarutan dan laju disolusi dari beberapa bahan obat diantaranya : parasetamol, irbesartan, nifedipin, atorvastatin, domperidon dan quercetin (Mogal et al, 2012; Chowdary et al, 2012; Lalitha & Lakshmi, 2011; Lakshmi et al, 2010; Aparna, 2011; dan Antonini et al, 2011).

2.2.1 Metode Pembuatan

  Ada 3 macam metode pembuatan berdasarkan sistem pembuatan dispersi padat, yakni metode peleburan, pelarutan atau kombinasi peleburan & pelarutan (Chiou & Riegelman, 1971) :

  a. Metode Peleburan (Melting Method) Campuran fisik dari obat dan pembawa larut air dipanaskan secara langsung hingga meleleh. Campuran yang telah meleleh kemudian didinginkan & dipadatkan secara cepat pada penangas es sambil diaduk. Massa yang terbentuk kemudian dihancurkan, dihaluskan dan diayak. Untuk mempercepat pemadatan, lelehan yang homogen dituangkan diatas plat stainless steel & didinginkan dengan udara atau air yang mengalir pada sisi yang berlawanan. Selama proses pemadatan, molekul yang terlarut akan ditangkap oleh matriks dari pelarut. Keuntungan metode pelelehan langsung ini adalah sederhana & ekonomis, karena tidak memerlukan pelarut dan dapat dilakukan secara cepat. Sedangkan kerugian dari metode ini adalah beberapa bahan seperti obat atau pembawa, dapat mengalami dekomposisi atau menguap selama proses pelelehan pada suhu tinggi.

  b. Metode Pelarutan (Solvent Method) Campuran fisik dari obat dan pembawa larut air dilarutkan dalam pelarut yang sesuai, dilanjutkan dengan penguapan pelarut. Pelarut yang digunakan ini haruslah yang dapat melarutkan kedua bahan. Keuntungan metode ini adalah terjadinya dekomposisi dari bahan obat atau pembawa yang diakibatkan pemanasan dapat dicegah karena suhu yang digunakan untuk menguapkan pelarut yang digunakan lebih rendah dari suhu terdekomposisinya bahan obat atau pembawa. Kelemahan metode ini adalah biaya yang besar untuk pelarut yang digunakan, kesulitan dalam menghilangkan pelarutan secara sempurna, kemungkinan adanya efek samping dari pelarut yang dapat berpengaruh pada kestabilan kimia dari bahan obat dan pemilihan pelarut yang sesuai.

  c. Metode Peleburan

• – Pelarutan (Melting – Solvent Method) Bahan obat dilarutkan dalam pelarut yang sesuai kemudian dicampurkan secara langsung kedalam pembawa yang sudah dilelehkan. Metode ini terbatas untuk bahan obat yang memiliki dosis terapetik rendah, yakni dibawah 50 mg. Keuntungan dari metode ini adalah gabungan dari kedua metode sebelumnya, yaitu dekomposisi dari bahan obat atau pembawa yang diakibatkan pemanasan dapat dicegah, selain itu pelarut yang digunakan lebih sedikit sehingga lebih mudah dihilangkan dan biaya yang dibutuhkan pun lebih rendah. Sedangkan kerugiannya adalah kemungkinan adanya kesulitan dalam pencampuran larutan bahan obat dengan lelehan pembawa.

2.2.2 Klasifikasi Dispersi Padat

  Sistem dispersi padat diklasifikasikan berdasarkan interaksi bahan obat dan pembawa sebagai berikut (Chiou & Riegelman, 1971) : a. Campuran Eutektik Sederhana

  Dibuat dengan cara pembekuan secara cepat dari komponen yang menunjukkan campuran sempurna dalam keadaan cair dan mengabaikan kelarutan padat – padat. b. Larutan Padat (Solid Solution) : Dibuat dengan cara melarutkan solut padat dalam pelarut padat yang bisa juga disebut dengan campuran kristal, hal ini disebabkan larutan tersebut terdiri atas dua komponen yang mengkristal bersama dalam suatu sistem homogen. i. Larutan Padat Kontinyu

  Matriks dalam bentuk kristalin, obat terdispersi molekular dalam matriks dan dapat larut dalam berbagai komponen ii. Larutan Padat Terputus

  Matriks dalam bentuk kristalin, obat terdispersi molekular dalam matriks namun terbentuk dua fase walaupun molekul obat terdispersi secara molekular. iii. Larutan Padat Subtitusi

  Matriks dalam bentuk kristalin, obat terdispersi molekular dalam matriks. Diameter molekul obat (terlarut) < 15% diameter matriks (pelarut). Dalam hal ini, obat dan matriks merupakan subtitusi, dapat berlanjut atau terputus. Walaupun demikian, bila dua fase terputus, obat tetap terdispersi dalam bentuk molekular. iv. Larutan Padat Interstitial

  Matriks dalam bentuk kristalin, obat terdispersi molekular dalam matriks. Diameter molekul (terlarut) < 59% diameter matriks (pelarut). Biasanya kelarutan terbatas dan terputus.

  c. Larutan Gelas & Suspensi Gelas (Glass Solution & Glass

  Suspension )

  Larutan Glassy (bersifat gelas) adalah suatu sistem homogen yang menyerupai gelas, transparan dan bahan obat terlarut dalam pembawa yang bersifat gelas. Suspensi Glassy adalah campuran yang diperoleh dari partikel yang mengendap, kemudian disuspensikan ke dalam pelarut yang bersifat gelas.

  d. Endapan Amorf dalam Pembawa Kristalin Suatu campuran eutektik sederhana yang diperoleh dari bahan obat dan pembawa yang mengkristal secara simultan. Dibuat dengan metode peleburan dan pelarutan. Bahan obat dalam bentuk amorf berada dalam pembawa kristalin.

  e. Kombinasi dari Metode Diatas Pengelolaan profil obat menggunakan dispersi padat dilakukan dengan memanipulasi pembawa dan sifat dari partikel dispersi padat. Parameter seperti berat molekul dan komposisi pembawa, kristal bahan obat, porositas dan kemampuan terbasahinya suatu partikel akan menghasilkan bioavailabilitas yang baik apabila berhasil dikontrol (Vasconcelos et al, 2007).

  Pemilihan pembawa memberikan pengaruh yang sangat besar pada karakteristik disolusi. Pembawa yang larut air menghasilkan pelepasan obat yang cepat dari matriks dan pembawa yang sukar larut atau tidak larut pelepasan obat dari matriknya lambat (Chiou & Riegelman, 1971).

2.2.3 Karakterisasi Dispersi Padat

  Menurut Chiou dan Riegelman (1971), ada beberapa metode karakterisasi yang dapat digunakan untuk mengevaluasi pembentukan dispersi padat, antara lain :

  a. Spektrum inframerah Digunakan untuk menganalisis gugus fungsi yang terbentuk akibat terjadinya kompleks. Pada umumnya gaya yang terbentuk disebabkan oleh terjadinya ikatan hidrogen antara gugus yang mengandung oksigen.

  b. Difraksi Sinar X Metode ini merupakan metode yang sangat penting dan paling efisien dalam mempelajari pembentukan campuran fisik dan dispersi padat. Zat dalam keadaan murni biasanya memberikan puncak

• – puncak yang tajam pada pola difraksi sinar X .

  c. Analisis Termal Analisis ini menggunakan Differential Scanning

  Calorimetry (DSC). Analisis termal merupakan cara analisis yang

  digunakan untuk mengetahui interaksi fisikokimia dari dua atau lebih sistem komponen.

  d. Analisis Termodinamika Analisis ini dilakukan dengan metode pelarutan.

  Kompleks yang terjadi dapat diukur dengan tetapan stabilitas kompleks (k). selanjutnya setelah stabilitas kompleks diperoleh, ditentukan parameter termodinamikanya yang meliputi beda energi bebas (∆F), beda entalpi (∆H), dan beda entropi (∆S).

  e. Metode Laju Disolusi Metode ini dapat digunakan untuk mengamati kecepatan disolusi yang proporsional pada daerah permukaan, membedakan kecepatan disolusi antara campuran fisik dan larutan fisik dan larutan padat serta membedakan bentuk polimorfi yang sama dari suatu obat pada campuran fisik dengan kopresipitat hasil pembentukan dispersi padat.

2.3 Hypromellose (HPMC)

  Hydroxypropyl Methylcellulose merupakan suatu polimer glukosa yang tersubstitusi dengan hidroksipropil dan metil pada gugus hidroksinya.

  HPMC memiliki nama lain diantaranya : Benecel MHPC, E464,

  

hydroxypropyl methylcellulose , Hypromellose, Hypromellosum, Methocel,

methylcellulose propylene glycol ether , methyl hydroxypropylcellulose,

  Metolose, MHPC, Pharmacoat, Tylopur, Tylose MO.

Gambar 2.2 Struktur HPMC (Howlader, 2012).

  Dalam Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, HPMC dinyatakan memiliki bentuk serbuk granul atau serat berwarna putih tak berbau dan tak berasa. Serbuk Hypromellose adalah bahan yang stabil, meskipun bersifat higroskopis setelah pengeringan. Dalam larutan, HPMC stabil pada pH 3-11. HPMC mengalami transformasi sol-gel yang reversibel pada baik saat dilakukan pemanasan maupun pendinginan. Suhu terjadinya

  

o

  fenomena gelasi adalah 50

  C, tergantung pada kualitas dan

• – 90 konsentrasi bahan. Apabila digunakan dibawah dari suhu gelasi, maka viskositas dari larutan HPMC akan menurun apabila terjadi kenaikan suhu.

Sedangkan apabila di atas suhu gelasi, viskositas dari larutan HPMC akan meningkat seiring kenaikan suhu. Larutan HPMC dalam pelarut air juga dapat disterilkan dengan menggunakan autoklaf, apabila terjadi penggumpalan, sediaan dikocok terlebih dahulu hingga terdispersi kembali. Serbuk HPMC harus disimpan di tempat yang terturup rapat, sejuk dan kering.

  Keuntungan dari HPMC sebagai pembawa adalah : menghambat terjadinya kristalisasi, sehingga membantu terbentuknya larutan padat. Hal ini akan meningkatkan kelarutan dan disolusi dari bahan obat melalui ikatan hidrogen antara obat

• – pembawa (Howlader, 2012).

2.4 Kelarutan

  Kelarutan adalah kemampuan suatu zat kimia tertentu, zat terlarut (solute), untuk larut dalam suatu pelarut (solvent) dalam keadaan jenuh. Kelarutan dinyatakan dalam jumlah maksimum zat terlarut yang larut dalam suatu pelarut pada kesetimbangan. Larutan hasil disebut larutan jenuh. Zat - zat tertentu dapat larut dengan perbandingan apapun terhadap suatu pelarut. Pelarut umumnya merupakan suatu cairan yang dapat berupa zat murni ataupun campuran (Darmaji, 2005).

  Proses kelarutan terdiri dari beberapa tahap, yakni menyangkut pemindahan satu molekul dari fase terlarut pada temperatur tertentu. Kerja yang dilakukan dalam memindahkan satu molekul dari zat terlarut sehingga dapat lewat ke wujud uap memerlukan pemecahan ikatan antara molekul- molekul yang berdekatan. Tetapi apabila molekul melepaskan diri dari fase terlarut, lubang yang ditinggalkannya tertutup, dan setengah dari energi yang diterima kembali. Penerimaan energi potensial atau kerja ini dapat disebut proses netto. Tahap kedua menyangkut pembentukan lubang dalam pelarut yang cukup besar untuk menerima molekul zat terlarut. Kerja yang