BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi dan Histologi - Ekspresi Imunohistokimia Interferon Gamma dan Interleukin-4 pada tumor-tumor jinak dan ganas epitel ovarium tipe Serosum dan Musinosum
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan Histologi
Ovarium merupakan salah satu organ sistem reproduksi wanita, yang berlokasi pada pelvis yang menyokong uterus menutupi dinding lateral pelvis, di belakang ligamen dan bagian anterior dari rektum. Kedua ovarium terletak dikedua sisi uterus dalam rongga pelvis. Selama masa reproduksi ovarium
1,2,3,11,13,17
mempunyai ukuran 4 x 2,5 x 1,5 cm.11 Gambar 1. Anatomi ovarium
13 Gambar 2. Alat reproduksi wanita Ovarium dilapisi oleh satu lapisan yang merupakan modifikasi macam- macam mesotelium yang dikenal sebagai epitel permukaan dan germinal. Stroma ovarium dibagi dalam region kortikal dan medulari, tapi batas keduanya tidak jelas. Stroma terdiri dari sel-sel spindel menyerupai fibroblas, biasanya tersusun berupa whorls atau storiform pattern. Sel-sel terdiri atas cytoplasmic lipid dan dikelilingi oleh suatu serat retikulin. Beberapa sel menyerupai gambaran seperti miofibroblastik dan immunoreaktif dengan smooth muscle actin (SMA) dan
2,3,10,13,19, desmin.
Bagian korteks dilapisi suatu lapisan biasanya ditutupi oleh jaringan ikat kolagen yang aseluler. Folikel mempunyai tingkatan maturasi yang bervariasi di luar korteks. Setiap siklus menstruasi, satu folikel akan berkembang menjadi suatu folikel grafian, yang mana akan berubah menjadi korpus luteum selama
2,3,5,10,12,13 ovulasi.
Medula ovarium disusun oleh jaringan mesenkim yang longgar dan terdiri dari kedua duktus (rete ovarii) dan small clusters yang bulat, sel epitel yang
2,3,11,12 mengelilingi pembuluh darah dan pembuluh saraf.
Ovarium mempunyai dua fungsi yaitu : (1). Menyimpan ovum (telur) yang dilepaskan satu setiap bulan, (2). Memproduksi hormon estrogen dan progesteron.
Pembuluh darah limfe ovarium mengalir ke saluran yang lebih besar membentuk pleksus pada hilus, dimana akan mengalir melewati mesovarium ke nodus paraaorta, aliran lain ke iliaka interna, iliaka eksterna, interaorta, iliaka pada
2,3,5 umumnya dan nodus inguinal.
5 Gambar 3. Skema siklus ovulasi
5 5 Gambar 4. Folikel Grafian Gambar 5. Korpus Luteum
2.2 Epidemiologi
Menurut data statistik American Cancer Society insiden kanker ovarium sekitar 4% dari seluruh keganasan pada wanita dan menempati peringkat kelima penyebab kematian akibat kanker, diperkirakan pada tahun 2003 ditemukan 25.400 kasus baru dan menyebabkan kematian sebesar 14.300, dimana angka kematian ini tidak banyak berubah sejak 50 tahun yang lalu. Tingginya angka kematian oleh karena tumor ganas epitel ovarium disebabkan oleh karena tidak timbulnya gejala pada stadium awal sehingga seringkali terdeteksi setelah stadium
2,8 lanjut.
Tumor ganas epitel ovarium sering mengenai wanita usia di atas 40 tahun, rata-rata terdiagnosa pada usia 58 tahun. Angka kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 40% dan tergantung pada stadium. Bervariasinya epidemiologi akan meningkatkan faktor resiko obstetrik, endokrin, dan ginekologi menimbulkan
5 kesulitan, dan tidak menghasilkan kesimpulan (Runnebaum dan Stickeler, 2001).
2.3 Etiologi dan Faktor Resiko
Penyebab dari tumor epitel ovarium saat ini belum diketahui secara pasti, namun ada beberapa faktor resiko yang berhubungan dengan tumor epitel ovarium antara lain: (1). Usia : biasanya mengenai wanita usia di atas 40 tahun, (2). Nullipara, (3). Hubungan kekeluargaan, (4). Kontrasepsi oral, (5). Mutasi gen : memegang peranan penting dalam perkembangan tumor, (6). Makanan, (7).
1,2,3,11,18,24 Faktor lingkungan : radiasi, asbestosis, infeksi virus.
2.4 Patogenesis Gen BRCA1 dan gen BRCA2
Pada karsinoma ovarium ditemukan dua gen yang bertanggung jawab pada 2/3 familial atau 5% secara keseluruhan,yaitu gen BRCA1 yang berlokasi pada kromosom 17 (17q21) dan gen BRCA2 yang berlokasi pada kromosom 13q-12-13.
Walaupun BRCA1 dan BRCA2 tidak menunjukkan kesamaan rangkaian, tetapi memiliki fungsi yang sama dan berinteraksi dengan kompleks multiprotein yang sama. Keduanya berfungsi sebagai penekan tumor, dan apabila kehilangan fungsi dapat menyebabkan terjadinya resiko keganasan. Fungsi dari kedua gen tersebut dalam memproteksi genom dari kerusakan dengan penghentian siklus sel dan perbaikan DNA belum sepenuhnya diketahui. Adanya mutasi dan delesi BRCA1 yang bersifat herediter pada 85% menyebabkan terjadinya peningkatan resiko untuk terjadinya kanker ovarium. Mutasi dari BRCA1 menunjukkan perubahan kearah karsinoma, cenderung high grade, mitotik yang banyak, dan mempunyai
4,8,10,14,18 prognosis yang buruk.
Mutasi gen BRCA1 yang berlokasi pada kromosom 17q dan BRCA2 yang berlokasi pada kromosom 13q, meningkatkan kerentanan terjadinya karsinoma ovarium. Mutasi gen BRCA1 terjadi pada sekitar 5% pada penderita karsinoma ovarium yang berusia kurang dari 70 tahun. Resiko karsinoma ovarium karena mutasi gen BRCA1 dan BRCA2 adalah 20%-60% pada penderita berusia 70 tahun. Sebagian besar peristiwa ini terjadi pada penderita Cystadenocarcinomas
1,4,8,10,18 Serosa .
2.5 Gejala Klinis
Kanker ovarium sulit terdeteksi, hanya sekitar 10% dari kanker ovarium yang terdeteksi pada stadium awal. Umumnya lebih dari 60% penderita setelah berada pada stadium lanjut. Pada stadium lanjut biasanya dijumpai gejala-gejala : (1). penekanan pada rongga abdomen berupa rasa mual, muntah, hilang nafsu makan, dan gangguan motilitas usus, (2). pembesaran abdomen akibat penumpukan cairan dalam rongga abdomen, (3). perasaan tidak nyaman pada rongga abdomen dan pelvis, (4). menstruasi tidak teratur, (5). perasaan lelah, (6). keluarnya cairan abnormal melalui vagina (vaginal discharge), (7).nyeri saat berhubungan seksual,
1,21 (8). penurunan berat badan.
2.6 Deteksi Dini Tumor Ganas Ovarium
Semakin dini tumor ganas ovarium ditemukan dan mendapat pengobatan harapan hidup yang semakin baik. Metode pemeriksaan yang sekarang ini digunakan sebagai skrining karsinoma ovarium adalah : (1). pemeriksaan pelvik dan rektal : termasuk perabaan uterus dan ovarium untuk mengetahui bentuk dan ukuran yang abnormal,meskipun pemeriksaan rektovaginal tidak dapat mendeteksi stadium dini karsinoma ovarium, (2). ultrasonografi (USG), (3).
15,17,,24,25 penanda tumor CA-125.
2.7 Klasifikasi Klasifikasi WHO untuk karsinoma ovarium berdasarkan jenis sel berasal.
Karsinoma ovarium dibagi ke dalam tiga komponen : (1). Epitel permukaan ovarium yang berasal dari epitel selomik atau epitel endometrium ektopik. Epitel ini akan meningkatkan epitel mullerian selama perkembangan embrionik. Ini berasal dari tuba falopi (sel kolumnar serosa yang bersilia), lapisan endometrium (sel kolumnar tanpa silia), atau kelenjar endoserviks (sel musinosum tanpa silia); (2). Sel germinal, yang bermigrasi ke ovarium dan (3). Stroma ovarium, termasuk seks kord. Disamping itu tumor ovarium bisa juga berasal dari metastase tumor
1,2,9,17,26 lain.
Tabel 2.1 Klasifikasi tumor epitel ovarium berdasarkan histologi menurut WHO.WHO histological classification of tumours of the ovary Surface epithelial-stromal tumours Serous tumours Malignant
Adenocarcinoma Surface papillary adenocarcinoma Adenocarcinofibroma (malignant adenofibroma) Borderline tumour Papillary cystic tumour Surface papillary tumour Adenofibroma, cystadenofibroma Benign Cystadenoma Papillary cystadenoma Surface papilloma Adenofibroma and cystadenofibroma
Mucinous tumours Malignant Adenocarcinoma Adenocarcinofibroma (malignant adenofibroma)
Borderline tumour Intestinal type Endocervical-like Benign
Cystadenoma Adenofibroma and cystadenofibroma Mucinous cystic tumour with mural nodules Mucinous cystic tumour with pseudomyxoma peritonei
2.9 Stadium Tumor Ovarium berdasarkan klinis dapat dibagi atas 4 stadium 16,17,18 menurut FIGO (tabel 2.3). Stadium Keterangan
I Tumor terbatas pada ovarium
IA Tumor terbatas pada ovarium, kapsul tumor utuh, tidak ada pertumbuhan tumor di permukaan ovarium, tidak ada sel tumor di cairan ascites ataupun bilasan cairan di rongga peritoneum.
IB Tumor terbatas pada dua ovarium, tidak ada pertumbuhan tumor pada permukaan ovarium, tidak ada sel tumor di cairan ataupun pada bilasan cairan di rongga ovarium.
IC Tumor terbatas pada satu atau dua ovarium dengan salah satu faktor yaitu kapsul tumor pecah, pertumbuhan tumor pada permukaan ovarium, ada sel tumor di cairan ascites ataupun pada bilasan cairan rongga peritoneum
II Tumor pada satu atau dua ovarium dengan perluasan di pelvik
IIA Tumor meluas ke uterus dan atau ke tuba tanpa sel tumor di cairan ascites ataupun bilasan cairan di rongga peritoneum
IIB Tumor meluas ke jaringan / organ pelvik lainnya tanpa sel tumor di cairan ascites ataupun bilasan cairan di rongga peritonem
IIC Perluasan ke pelvik (IIA atau IIB) denagan sel tumor di cairan ascites ataupun bilasan cairan di rongga peritoneum
III Tumor pada satu atau dua ovarium disertai dengan perluasan tumor pada rongga
peritoneum di luar pelvik dengan atau metastase kelenjar getah bening regionalIIIA Metastase mikroskopik di luar pelvik
IIIB Metastase makroskopik di luar pelvik dengan besar lesi metastase
≤ 2 cmIIIC Metastase makroskopik di luar pelvik dengan besar lesi metastase >2 cm dan atau metastase ke kelenjar getah bening
IV Metastase jauh (di luar rongga peritoneum)
2.10 Berdasarkan gambaran histopatologi dari struktur kelenjar, gambaran
inti, dan mitotik ditentukan grading tumor epitel ovarium seperti yang
tertera pada tabel (2.4). Struktur kelenjar12 Tabel 2.4 Grading tumor epitel ovarium Gambaran inti Mitotik Glandular -1 Relatif uniform,
vesicular, N/C ratio < 2:1=1
<10 lpb
Papillary -2 Bervariasi, kromatin
kasar, bergumpal 10-24 lpb
Solid –3 Inti membesar N/C ratio
meningkat, anak inti menonjol, kromatin kasar, mengumpal, bentuk bizarre (+)
>/= 25 lpb
2.11 Prognosa
Prognosa dari tumor epitel ovarium bervariasi. Angka ketahanan hidup 5 tahun bisa mencapai 90% pada semua keganasan pada ovarium jika tumor masih di dalam ovarium. Tetapi hanya 50% jika tumor sudah menyebar ke luar pelvis.
1,4
2.12 Penatalaksanaan
Saat ini penatalaksanaan dari tumor ovarium adalah dengan operasi dan kemoterapi, terutama kombinasi penggunaan paclitaxel dan agen platinum dan setidaknya 70% dari pasien yang diobati dengan kombinasi di atas dapat memberikan hasil yang baik. Pemberian obat intraperitoneal secara substansial meningkatkan kelangsungan hidup penderita dan juga dapat mentoleransi efek samping dari pengobatan.
4,13,16,25
2.13 Klasifikasi tumor jinak dan ganas epitel ovarium tipe serosum dan
musinosumTumor ovarium ini merupakan suatu neoplasma yang berasal dari sel-sel yang menyusun ovarium yaitu sel epitel, sel germinal dan sel stromal. Sebanyak 80% tumor ovarium berasal dari sel epitel dan sebanyak 90% merupakan keganasan
1,2 dari semua tumor ovarium.
2.13.1 Tumor serosum
Merupakan tumor jinak yang terdiri dari epitel menyerupai tuba falopi atau epitel permukaan ovarium.
2.13.1.1 Tumor jinak serosum
Tumor ini merupakan kista dengan dinding yang tipis dan biasanya dijumpai pada daerah korteks. Dijumpai sebanyak 16% dari semua tumor epitel ovarium dan dijumpai terutama pada orang dewasa usia dekade keempat sampai keenam kehidupan, walaupun dapat juga dijumpai pada usia lebih muda ataupun lebih tua.
Tumor ini bilateral pada wanita yang lebih tua. Secara klinis, biasanya dijumpai gejala sakit, perdarahan pervaginam, dan pembesaran abdomen, walau umumnya tumor ini tidak menimbulkan gejala dan ditemukan secara tidak sengaja pada saat dilakukan ultrasonografi. Gambaran makroskopis, tumor jinak serosum bentuknya bulat atau ovoid, lapisan serosum tampak licin dan berkilat. Ukuran tumor 1-10 cm, tetapi kadang mencapai 30 cm, berupa lesi berbentuk kistik
unilokular atau multilokular. Rongga kistik biasanya berisi cairan serous jernih.
Ke dalam rongga kistik, tampak tonjolan polipoid atau papilar. Gambaran histopatologi, tumor jinak serosum dilapisi oleh epitel menyerupai tuba falopi
1,2,3,14 dengan sel-sel sekretori yang bersilia atau tanpa silia.
Gambar 6. Makroskopis kistadenoma Gambar 7. Mikroskopis 1 serosum. Pada pemotongan tampak kista kistadenoma serosum. multilokular dengan dinding kista yang 1 licin.
2.13.1.2 Tumor ganas serosum
Merupakan suatu tumor invasif dari epitel ovarium mulai dari tumor berdiferensiasi baik sampai berdiferensiasi buruk dengan inti yang atipik. Tumor ini biasanya dijumpai pada usia dekade ke-enam dari kehidupan dan sebagian kasus dujumpai bilateral. Sepertiga kasus dijumpai pada stsium 1. Gambaran makroskopis, tumor ganas serosa berukuran lebih dari 20 cm. Pada tumor berdiferensiasi baik biasanya dijumpai massa yang padat, kistik, dengan papil yang lunak, adanya nekrosis serta perdarahan. Pada yang berdiferensiasi buruk, bentuknya padat, rapuh, berupa massa multinodular dengan nekrosis dan perdarahan. Gambaran histopatologi, tumor ini mempunyai gambaran yang bervariasi dari bentuk glandular, papilar sampai solid. Pada yang bentuk papilar umumnya dijumpai sel-sel yang banyak dengan percabangan yang tidak teratur. Pada tumor yang berdiferensiasi buruk terdiri dari sel-sel membentuk papil kecil atau clusters, yang dipisahkan oleh stroma yang terdiri dari hialin atau miksoid.
Kadang dijumpai psammoma bodies dengan jumlah yang bervariasi. Stroma dijumpai sedikit atau desmoplastik. Tumor ganas serosum biasanya positif dengan sitokeratin 7 dan juga positif dengan EMA,CAM5.2, AE1/AE3, B72,3, dan Leu
M1. Pada tumor ini CA 125 meningkat pada 85% kasus dan negatif dengan
sitokeratin 20 dan calretinin. Metastasis luas sering dijumpai dengan ketahanan hidup 5 tahun hanya 10-20%. Diagnosa banding tumor ini antara lain
1,2,3,14,21,22 endometroid, clear cell carcinoma.
Gambar 8. Makroskopis Gambar 9. Mikroskopis 1 kistadenokarsinoma serosum. Pada 1 kistadenokarsinoma serosum. pemotongan tampak kista multilokular.
2.13.2 Tumor Musinosum
Merupakan tumor ovarium yang mengandung musin. Pada beberapa tumor dijumpai sel-sel goblet.
2.13.2.1 Tumor jinak musinosum
Tumor ini terdiri dari epitel menyerupai epitel endoserviks atau gastrointestinal. Gambaran makroskopis, biasanya besar, unilateral, berupa massa kistik multilokular atau unilokular yang mengandung air atau musin. Gambaran histopatologi, tumor jinak musinosum terdiri dari kistadenoma, kistadenofibroma, dan adenofibroma, yang mengandung kelenjar dan kista yang dilapisi oleh epitel kolumnar. Letak inti di basal dengan sedikit atipik. Kistadenoma yang mengeluarkan musin dengan atau tanpa reaksi stroma.tumor ini jarang bilateral.
1,2,3,5,6
1 Gambar 11. Mikroskopis kistadenoma.
Gambar 10. Makroskopis kistadenoma 1 musinosum.
2.13.2.2 Tumor ganas musinosum
Merupakan suatu tumor ganas epitel ovarium berdiferensiasi lebih baik, terdiri dari epitel yang menyerupai epitel endoserviks atau intestinal. Pada beberapa tumor dapat dijumpai sel-sel goblet. Insidensi 15-25% dari seluruh kasus neoplasma pada ovarium dan 20% adalah ganas. Tumor ini berinvasi ke stroma ovarium. Secara makroskopis, tumor ini biasanya besar, unilateral, permukaan halus, dan massa kistik multilokular atau unilokular yang mengandung cairan encer atau cairan musin. Biasanya tumor ini bilateral 5% dari semua kasus. Pada pemotongan dijumpai area perdarahan, daerah nekrotik, bagian padat atau papilar, dan pada beberapa tumor predominan solid. Gambaran histopatologi, diasumsikan tampak area kelenjar back to back yang dilapisi oleh sel-sel ganas dengan yang menginvasi ke daerah stroma yang sedikit atau desmoplastik. Bentuk kelenjar infiltratif, tubulus, dan sel-sel membentuk sarang-sarang. Pemeriksaan imunohistokimia untuk tumor ini memberi tampilan positif terhadap sitokeratin 7 dan 20, DPC4 (nuclear transcription factor inactivated in some pancreatic
carcinoma) , MUC5AC (gastric mucin gene). Tumor ini didiagnosa banding
1,2,3,8,14,15,22 dengan dengan metastatic mucinous carcinoma.
Gambar 12. Tumor ganas musinosum, Gambar 13. Kelenjar dilapisi oleh sel-sel
tampak proliferasi kelenjar dengan inti yang atipik dan tampak adanya
musin
2.14 Interferon gamma (IFN-
γ)
IFN- γ merupakan suatu sitokin yang mempunyai aktifitas biologis secara
konvensional yang berhubungan dengan mekanisme sitostatik/sitotoksik dan anti tumor yang diperantarai oleh sel respon imun adaptif. IFN-
γ juga suatu pro-
inflamatori hubungannya dengan tumor merupakan sitokin yang mempunyai aktifitas anti proliferatif. Terakhir ini dinyatakan bahwa dengan penghambatan
32 IFN- γ/reseptor IFN-γ merupakan terapi target untuk jenis-jenis keganasan.
IFN- γ dihasilkan secara dominan oleh sel NK (Natural Killer) merupakan
bagian dari respon imun bawaan dan juga dihasilkan oleh CD4 T-Helper1. Penghambatan jalur resptor IFN-
γ dapat menjadi bagian dari terapi baru untuk
suatu keganasan Secara klinis telah digunakan untuk mengobati berbagai macam penyakit berbahaya, dengan hasil dan efek yang beragam. Beberapa literatur mengatakan bahwa IFN-
γ memiliki aktifitas terapeutik pada pasien kanker ovarium.
26,29,32,35,38 Gambar 14. Jalur resmi IFN-
γ/JAK/STAT. Pengikatan interferon dimer ke domein ekstraseluler dari reseptor subunit IFN-
γR1 mengarah ke keterlibatan dari subunit IFN-γR2, yang menyebabkan JAK1 dan JAK2 untuk cross-
phosphorylate satu sama lain dan subunit reseptor. Paralel STAT1 homodimers kemudian direkrut ke reseptor, dan
fosforilasi mereka mengubah homodimers menjadi konfigurasi antiparalel. Reorientasi STAT1 homodimers
translokasi ke nukleus, di mana mereka mengikat ke situs GAS pada gen respon primer, termasuk IRF1. IRF1
kemudian mengaktifkan sejumlah besar gen respon sekunder, yang melaksanakan berbagai fungsi imunomodulator.
Para SOCS protein berfungsi sebagai regulator negatif utama dari jalur IFN- γ dengan menghambat fosforilasi JAKSs
dan STAT1. Defosforilasi dan asetilasi STAT1 homodimers mengembalikan mereka ke konfigurasi paralel dan
menyebabkan mereka keluar dari inti. HAT, asetiltransferase histon.Gambar 15. Dua wajah IFN- γ. IFN-γ sebagai antitumor dan kegiatan protumor. Dalam kedua skenario, IFN-γ mempengaruhi sel-sel tumor secara langsung, serta pengembangan, rekrutmen, dan / atau aktivasi sel respon imun. Efek antitumor mengakibatkan penghambatan langsung pertumbuhan sel tumor dan pengakuan dan penghapusan sel-sel tumor dengan sel-sel respon imun. Di sisi lain, fungsi protumor IFN- γ melibatkan sinyal proliferasi dan antiapoptotic, serta melarikan diri dari sel-sel tumor dari pengakuan dan sitolisis oleh CTLs dan sel NK. Wajah yang akhirnya ditampilkan mungkin tergantung pada konteks kekhususan tumor, faktor lingkungan mikro, dan intensitas sinyal. APC, antigen-presenting sel, IDO, indoleamin 2,3-dioxygenase, MDSC, sel penekan myeloid yang diturunkan.
2.15 Interleukin-4 (IL-4)
IL-4 adalah sitokin T-Helper 2 merupakan sitokin penting yang mengatur
beberapa fungsi biologis dan mempunyai peran penting terhadap IgG, IgA, dan
MHC kelas II. IgG, IgE, dan ekspresi MHC kelas II. IL-4 berpartisipasi dalam
regulasi kekebalan tunbuh pada berbagai tingkat. Perannya dalam mengatur diferensiasi sel T sangat penting selama respon imun. IL-4 mempunyai peran penting dengan mempromosikan diferensiasi sel Th2 dan menghambat
30 diferensiasi sel Th1. IL-4 juga mampu melindungi sel-sel limfoid dari apoptosis.
IL-4 merupakan sitokin penting yang tampaknya mempunyai kerja yang
paradoks. Tumor-tumor yang secara genetik diubah untuk menghasilkan IL-4 akan dirusak, sedangkan tumor-tumor parental akan tumbuh progresif. Namun beberapa penelitian menunjukkan bahwa IL-4 mengandung molekul yang merangsang pertumbuhan tumor. IL-4 meninggi pada beberapa penderita
39 kanker.
Efek IL-4 terhadap kanker lebih kompleks, dimana mesin sinyal IL-4 dapat mempromosikan resistensinya terhadap terapi anti tumor, dengan memainkan perannya sebagai anti apoptosis. Argumen ini jelas menunjukkan pentingnya IL-4
25,28,29,30,32,33,36 dalam perkembangan beberapa penyakit.
2.16 Kerangka Teori Penelitian
Tumor jinak dan ganas epitel ovarium tipe serosum dan musinosum
IFN- γ
IL-4 Sel NK
CD4-Th1
CD4-Th2
Sel Tumor Anti tumor
Tampilan IFN- γ dan IL-4 pada sel tumor
Protumor Apoptosis Proliferasi