Pengaruh Pemberian Vitamin D Terhadap Konversi Sputum pada Pasien Tuberkulosis Paru

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Tuberkulosis
2.1.1. Definisi
Tuberkulosis (TB) adalah suatu penyakit granulomatosa kronis menular
yang disebabkan oleh Mycobacterium Tuberculosis (M. tuberculosis). Penyakit ini
biasanya mengenai paru, tetapi dapat menyerang semua organ atau jaringan tubuh,
misalnya pada lymphnode, pleura dan area osteoartikular. Biasanya pada bagian
tengah granuloma tuberkel mengalami nekrosis perkejuan. Kuman M.
tuberculosis merupakan ordo Actinomycetalis, familia Mycobacteriaceae, dan
genus Mycobacterium. Bakteri M. tuberculosis berbentuk batang, ukurannya 1 – 4
μm x 0,γ – 0,6 μm sehingga dengan mudah masuk ke saluran pernapasan bawah.
Komponen dinding sel sangat kompleks, hampir 60% terdiri dari asam lemak
mikolat, wax D, fosfatida, sulfatida dan trehalosa dimikolat menyebabkan bakteri
ini lebih tahan terhadap proses fagositosis dibandingkan bakteri lain. Kandungan
lipid yang tinggi pada dinding sel menyebabkan kuman ini sangat tahan terhadap
asam dan basa dan juga tahan terhadap kerja bakterisidal. Fosfatida pada dinding
kuman ini diduga bertanggung jawab terhadap nekrosis dan kaseosa jaringan.
(PDPI, 2011)
2.1.2. Epidemiologi

Tuberkulosis sampai dengan saat ini masih merupakan salah satu masalah
kesehatan masyarakat di dunia walaupun upaya pengendalian dengan strategi
Directly Observed Treatment Short-course (DOTS) telah diterapkan di banyak
negara sejak tahun 1995. Dalam laporan WHO tahun 2013, diperkirakan terdapat
8,6 juta kasus TB pada tahun 2012 dimana 1,1 juta orang (13%) diantaranya
adalah pasien TB dengan HIV positif. Sekitar 75% dari pasien tersebut berada di
wilayah Afrika. Pada tahun 2012, diperkirakan terdapat 450.000 orang yang
menderita TB Multi Drug Resistant (MDR) dan 170.000 orang diantaranya

6

Universitas Sumatera Utara

meninggal dunia. Meskipun kasus dan kematian karena TB sebagian besar terjadi
pada pria tetapi angka kesakitan dan kematian wanita akibat TB juga sangat
tinggi. Diperkirakan terdapat 2,9 juta kasus TB pada tahun 2012 dengan jumlah
kematian karena TB mencapai 410.000 kasus termasuk di antaranya adalah
160.000 orang wanita dengan HIV positif. Separuh dari orang dengan HIV positif
yang meninggal karena TB pada tahun 2012 adalah wanita. Pada tahun 2012
diperkirakan proporsi kasus TB anak diantara seluruh kasus TB secara global

mencapai 6% (530.000 pasien TB anak/ tahun). Sedangkan kematian anak
(dengan status HIV negatif) yang menderita TB mencapai 74.000 kematian/
tahun, atau sekitar 8% dari total kematian yang disebabkan TB. Meskipun jumlah
kasus TB dan jumlah kematian TB tetap tinggi untuk penyakit yang sebenarnya
bisa dicegah dan disembuhkan tetap fakta juga menunjukkan keberhasilan dalam
pengendalian TB. Peningkatan angka insidensi TB secara global telah berhasil
dihentikan dan telah menunjukkan tren penurunan (turun 2% per tahun pada tahun
2012), angka kematian juga sudah berhasil diturunkan 45% bila dibandingkan
tahun 1990. Sekitar 75% pasien TB adalah kelompok usia yang paling produktif
secara ekonomis (15-50 tahun). Diperkirakan seorang pasien TB dewasa, akan
kehilangan rata-rata waktu kerjanya 3 sampai 4 bulan. Hal tersebut berakibat pada
kehilangan pendapatan tahunan rumah tangganya sekitar 20-30%. Jika ia
meninggal akibat TB, maka akan kehilangan pendapatannya sekitar 15 tahun.
Selain merugikan secara ekonomis, TB juga memberikan dampak buruk lainnya
secara sosial, seperti stigma bahkan dikucilkan oleh masyarakat. (WHO, 2012)
Profil tuberkulosis di Indonesia tahun 2012 tampak pada tabel 2.1, tabel
2.2, dan tabel 2.3.

7

Universitas Sumatera Utara

Tabel 2.1. Estimasi beban TB tahun 2012 (WHO, 2012)

Jumlah(x 1000)

Jumlah/100.000 penduduk

Kematian (kecuali HIV +TB)

67 (30-120)

27 (12-48)

Kematian (Hiv + Hanya TB)

2.1(1.8-3)

0.86 (0.74-1.2)

Prevalensi (termasuk HIV+TB)

730 (350-1200)

297 (144-506)

Insidensi (termasuk HIV+TB)

460 (380-540)

185 (153-220)

Insidensi (HIV+ Hanya TB)

7.5 (5.6-9.7)

3.1 (2.3-3.9)

Penemuan kasus, semua bentuk (%)

72 (61-87)

Tabel 2.2. Laporan kasus TB tahun 2012 (WHO, 2012)

Kasus baru

(%)

Kasus pengobatan berulang

(%)

BTA positif

202 319

(63)

Relaps

5.942

(70)

BTA negatif

104 866

(32)

Pengobatan setelah gagal

467

(5)

BTA tidak jelas/ tidak

Pengobatan setelah putus

954

(11)

dilakukan

berobat
Lain-lain

1 179

(14)

328.824

Total pengobatan kembali

8 542

328.824

Total kasus yang

331.424

Ekstrapulmonal

15 697

(5)

Lain lain
Total kasus baru
Lain-lain (riwayat
tidak diketahui)
Total kasus baru dan
relaps

dilaporkan

Tabel 2.3. Estimasi beban MDR TB tahun 2012 (WHO, 2012)

% kasus TB dengan MDR TB

Baru

Pengobatan Berulang

1.9 (1.4-2.5)

12 (8.1-17)

5800(4300-7700)

1000 (690-1.500)

Kasus MDR TB diantara kasus TB
yang dilaporkan

8

Universitas Sumatera Utara

2.1.3. Reaksi imun terhadap tuberkulosis
Terdapat dua macam respon imun pertahanan tubuh terhadap infeksi
tuberkulosis yaitu respon imun selular (sel T dan makrofag yang teraktivasi)
bersama sejumlah sitokin dan pertahanan secara humoral (anti bodi-mediated).
Respon imun seluler lebih banyak memegang peranan dalam pertahan tubuh
terhadap infeksi tuberkulosis. Pertahanan secara humoral tidak bersifat protektif
tetapi lebih banyak digunakan untuk membantu menegakkan diagnosis. Respon
ini diawali dengan diferensiasi limfosit B menjadi satu populasi sel plasma yang
memproduksi dan melepaskan anti bodi spesifik ke dalam darah yang dinamakan
imunoglobulin. Imunoglobulin (Ig) di bentuk oleh sel plasma yang berasal dari
ploriferasi sel B akibat adanya kontak dengan anti gen. Anti bodi yang terbentuk
secara spesifik ini akan mengikat anti gen baru lainnya yang sejenis. (Suharti
2003, Raja Alamelu 2004)
Respon imun primer terjadi sewaktu anti gen pertama kali masuk ke dalam
tubuh, yang ditandai dengan munculnya IgM beberapa hari setelah pemaparan.
Kadar IgM mencapai puncaknya pada hari ke-7. pada 6-7 hari setelah pemaparan,
barulah bisa di deteksi IgG pada serum, sedangkan IgM mulai berkurang sebelum

kadar IgG mencapai puncaknya yaitu 10-14 hari setelah pemaparan anti gen.
Respon imun sekunder terjadi apabila pemaparan anti gen terjadi untuk yang
kedua kalinya, yang di sebut juga booster. Puncak kadar IgM pada respon
sekunder ini umumnya tidak melebihi puncaknya pada respon primer, sebaliknya
kadar IgG meningkat jauh lebih tinggi dan berlangsung lebih lama. Perbedaan
dalam respon ini di sebabkan adanya sel B dan sel T memory akibat pemaparan
yang pertama. Kuman M. tuberculosis di inhalasi sehingga masuk ke paru-paru,
kemudian ditelan oleh makrofag. Makrofag tersebut mempunyai 3 fungsi utama,
yakni :
1. Memproduksi

enzim

proteolitik

dan

metabolit

lainnya

yang

memperlihatkan efek mycobactericidal.
2. Memproduksi sitokin sebagai respon terhadap M. tuberculosis yakni IL
(Interleukin)-1, IL-6, IL-8, IL-10, Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-),

9

Universitas Sumatera Utara

Transforming Growth Factor Beta (TGF-). Sitokin mempunyai efek
imunoregulator yang penting.
3. Untuk memproses dan menyajikan anti gen terhadap limfosist T.
Pada tuberkulosis primer, perkembangan infeksi M. tuberculosis pada
target organ tergantung pada derajat aktivitas anti bakteri makrofag dari sistem
imun alamiah serta kecepatan dan kualitas perkembangan sistem imun yang di
dapat. Oleh sistem imun alamiah, basil akan dieliminasi oleh kerja sama antara
alveolar makrofag dan sel NK (Natural Killer) melalui sitokin yang dihasilkannya
yakni TNF- dan Interferon Gamma (IFN-). Mekanisme pertahanan tubuh
terhadap infeksi ini terutama dilakukan oleh sel-sel pertahanan (sel T dan
makrofag yang teraktivasi) bersama sejumlah sitokin. Pada limfonodi regional,
terjadi perkembangan respon imun yang didapat, yang akan mengenali basil
tuberkulosis. Tipe respon imun ini sangat tergantung pada sitokin yang dihasilkan
oleh sistem imun alamiah. Dominasi produksi sitokin oleh makrofag yang
mensekresikan IL-12 akan merangsang respon sel Th (T-Helper) 1, sedangkan
bila IL-4 yang lebih banyak disekresikan oleh sel-T maka akan timbul respon oleh
sel Th 2. Tipe respon imun ini akan menentukan kualitas aktivasi makrofag untuk
mempresentasikan anti gen kepada sel-T khususnya melalui jalur MHC (Major
Histocompatibility Complex) kelas-II. (Suharti 2003, Lyadova I 2012)
Selama imunitas yang didapat berkembang untuk mempercepat aktivasi
makrofag/monosit, terjadilah bakteremia. Basil menggunakan makrofag sebagai
sarana untuk menyebar dan selanjutnya tumbuh dan menetap pada sel-sel fagosit
di berbagai organ tubuh. Peristiwa ini akan terjadi bila sel-T spesifik yang
teraktivasi pada limfonodi mengalami resirkulasi dan melewati lesi yang
meradang yang selanjutnya akan membentuk granuloma. Pada peristiwa ini TNF
memegang peranan yang sangat vital. Bila respon imun yang didapat berkembang
tidak adekuat maka akan timbul manifestasi klinis akibat penyebaran basil yang
berupa tuberkulosis milier atau tuberkulosis meningen. Granuloma merupakan
mekanisme pertahanan utama dengan cara membatasi replikasi bakteri pada fokus
infeksi. Granuloma terutama terdiri atas makrofag dan sel-T. Selama interaksi

10

Universitas Sumatera Utara

antara antigen spesifik dengan sel fagosit yang terinfeksi pada berbagai organ, selT spesifik memproduki IFN- dan mengaktifkan fungsi anti mikroba makrofag.
Dalam granuloma terjadi enkapsulasi yang di picu oleh fibrosis dan kalsifikasi
serta terjadi nekrosis yang menurunkan pasokan nutrien dan oksigen, sehingga
terjadi kematian bakteri. Akan tetapi sering terjadi keadaan dimana basil tidak
seluruhnya mati tapi sebagian masih ada yang hidup dan tetap bertahan dalam
bentuk dorman. Infeksi yang terlokalisir sering tidak menimbulkan gejala klinis
dan bisa bertahan dalam waktu yang lama. (Suharti 2003, Nagata T 2012)
Pada tuberkulosis post primer, pertahanan tubuh di dominasi oleh
pembentukan elemen nekrotik yang lebih hebat dari kasus infeksi primer. Elemenelemen nekrotik ini akan selalu dikeluarkan sehingga akhirnya akan terbentuk
kavitas. Limfadenitis regional jarang terjadi, M. tuberculosis menetap dalam
makrofag dan pertumbuhannya dikontrol dalam fokus-fokus yang terbentuk.
Pembentukan dan kelangsungan hidup granuloma dikontrol oleh sel-T, dimana
komunikasi antara sel-T dan makrofag di perantarai oleh sitokin. Selanjutnya IL1, TNF-, GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor),
TGF-,

IL-6, INF- dan TNF- merupakan sitokin yang mengontrol

kelangsungan granuloma, sebaliknya IL-4, IL-5, dan IL-10 menghambat
pembentukan dan perkembangan granuloma. Proses aktivasi makrofag oleh
sitokin merupakan faktor sentral dalam imunitas terhadap tuberkulosis. Pada
sistem ini, INF- telah diidentifikasikan sebagai sitokin utama untuk mengaktivasi
makrofag, yang selanjutnya dapat menghambat pertumbuhan patogen ini.
Pembentukan granuloma dan kavitas dipengaruhi oleh berbagai macam sitokin
sebagai hasil interaksi antara sel-T spesifik, makrofag yang teraktivasi dan
berbagai macam komponen bakterial. (Suharti 2003, Nagata T 2012)

11

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.1. Imunopatogenesis dari tuberculosis (Nagata T, 2012)

2.1.4. Fase pembentukan respon imun
Fase 1:
Dimulai dari masuknya kuman tuberkulosis ke alveoli. Kuman akan
difagositosis oleh makrofag alveolar dan umumnya dapat dihancurkan. Bila daya
bunuh makrofag rendah kuman tuberkulosis akan berproliferasi dalam sitoplasma
dan menyebabkan lisis makrofag. Pada umumnya pada stadium ini tidak terjadi
pertumbuhan kuman.

Fase 2
Fase simbiosis, kuman tumbuh secara logaritmik dalam makrofag yang
gagal mendestruksi kuman tuberkulosis hingga makrofag hancur dan kuman

12

Universitas Sumatera Utara

tuberkulosis difagositosis oleh makrofag lain yang masuk ke

lokasi radang

karena faktor kemotaksis komponen C5 dan monocyte chemotractan protein
(MPC-1) Lama kelamaan makin banyak makrofag dan kuman tuberkulosis yang
berkumpul di tempat lesi. Kemudian mikroorganisme difagosit oleh makrofag,
terjadi

fusi

fagolisosom

dan

proses

penghancuran

dan

pembunuhan

mikobakterium dengan cara pembentukan reactive oxygen intermediate (ROI),
reactive nitrogen intermediate (RNI), lingkungan asam dalam lisosom dan enzim
hidrolitik.

Fase 3
Terjadi nekrosis kaseosa, jumlah kuman tuberkulosis menetap karena
pertumbuhannya dihambat oleh respons imun tubuh terhadap tuberculin like
antigen. Pada stadium ini delayed type of hipersensitivity (DTH) merupakan
respon utama yang mampu menghancurkan makrofag yang berisi kuman. Respon
ini terbentuk 4-8 minggu dari saat infeksi. Dalam solid kaseosa center yang
terbentuk, kuman ekstraselular tidak dapat tumbuh, dikelilingi makrofag yang
tidak teraktivasi, dan makrofag yang teraktivasi sebagian. Pertumbuhan kuman
secara logaritmik terhenti, namun respon imun DTH ini menyebabkan perluasan
kaseosa center dan progresifitas penyakit. Kuman tuberkulosis masih dapat hidup
dalam solid kaseosa nekrosis tapi tidak dapat berkembang biak karena anoksia,
penurunan pH dan adanya inhibitory fatty acid. Pada keadaan dorman ini
metabolisme kuman minimal sehingga tidak sensitif teradap terapi. Caseous
necrosis merupakan reaksi DTH yang berasal dari limfosit T, khususnya T
sitotoksik (Tc) yang melibatkan clotting Factor, sitokin TNF-α, antigen reaktif,
nitrogen intermediate, kompleks antigen-antibodi, komplemen dan produk-produk
yang dilepaskan kuman yang mati.

Fase 4
Respon imun Cell Mediated Immunity (CMI) mengaktifkan makrofag
hingga mampu memfagositosis dan menghancurkan kuman. Makrofag teraktivasi
menyelimuti tepi caseous necrosis untuk mencegah terlepasnya kuman. Pada

13

Universitas Sumatera Utara

keadaan dimana CMI lemah, kemampuan makrofag untuk menghancurkan kuman
hilang, maka kuman akan dihancurkan oleh respon imun DTH, hingga caseous
necrosis makin luas. Kuman Tuberkulosis yang lepas akan masuk ke dalam
kelenjar limfe trakheobronkial dan menyebar ke organ lain.

Fase 5:
Terjadi likuifikasi caseous center, untuk pertama kalinya terjadi
multiplikasi kuman TB dalam jumlah besar. Respon imun CMI sering tidak
mampu mengendalikan. Terjadi perlunakan caseous necrosis, membentuk kavitas
dan erosi dinding bronkus. Perlunakan disebabkan oleh enzim hidrolisis dan
respon DTH terhadap tuberkuloprotein, menyebabkan makrofag tidak dapat
hidup. Kuman TB masuk ke cabang-cabang bronkus, menyebar ke bagian paru
lain dan jaringan sekitar. (Suharti 2003, Pando 2007)

2.1.5. Diagnosis tuberkulosis
Diagnosis tuberkulosis ditegakkan berdasarkan terdapatnya paling sedikit
satu spesimen konfirmasi M.tuberculosis atau sesuai dengan gambaran histologi
TB atau bukti klinis sesuai TB. Gejala utama pasien TB paru adalah batuk
berdahak selama 2-3 minggu atau lebih. Batuk dapat diikuti dengan gejala
tambahan yaitu dahak bercampur darah, batuk darah, sesak nafas, badan lemas,
nafsu makan menurun, berat badan menurun, malaise, berkeringat malam hari
tanpa kegiatan fisik, demam meriang lebih dari satu bulan. Gejala-gejala tersebut
diatas dapat dijumpai pula pada penyakit paru selain TB, seperti bronkiektasis,
bronkitis kronis, asma, kanker paru, dan lain-lain. Mengingat prevalensi TB paru
di Indonesia saat ini masih tinggi, maka setiap orang yang datang ke Unit
Pelayanan Kesehatan (UPK) dengan gejala tersebut diatas, dianggap sebagai
seorang tersangka pasien TB, dan perlu dilakukan pemeriksaan dahak secara
mikroskopis langsung pada pasien remaja dan dewasa, serta skoring pada pasien
anak (PDPI, 2011)

14

Universitas Sumatera Utara

2.1.6. Pemeriksaan penunjang
1. Pemeriksaan bakteriologis
Pemeriksaan bakteriologis untuk menemukan kuman TB mempunyai arti
yang sangat penting dalam menegakkan diagnosis. Bahan untuk pemeriksaan
bakteriologis ini dapat berasal dari dahak, cairan pleura, bilasan bronkus, liquor
cerebrospinal, bilasan lambung, kurasan bronkoalveolar, urin, faeces, dan
jaringan biopsi. (PDPI, 2011)
Pemeriksaan dahak berfungsi untuk menegakkan diagnosis, menilai
keberhasilan pengobatan dan menentukan potensi penularan. Pemeriksaan dahak
untuk penegakan diagnosis pada semua suspek TB dilakukan dengan
mengumpulkan 3 spesimen dahak yang dikumpulkan dalam dua hari kunjungan
yang berurutan berupa dahak Sewaktu-Pagi-Sewaktu (SPS):


S (sewaktu): Dahak dikumpulkan pada saat suspek TB datang berkunjung
pertama kali. Pada saat pulang, suspek membawa sebuah pot dahak untuk
mengumpulkan dahak pagi pada hari kedua.



P(Pagi): Dahak dikumpulkan di rumah pada pagi hari kedua, segera
setelah bangun tidur. Pot dibawa dan diserahkan sendiri kepada petugas di
UPK.



S(sewaktu): Dahak dikumpulkan di UPK pada hari kedua, saat
menyerahkan dahak pagi. (PDPI, 2011)

Ada

beberapa

tipe

interpretasi

pemeriksaan

mikroskopis,

WHO

merekomendasikan pembacaan dengan skala IUATLD (International Union
Againts Tuberculosis and Lung Disease) (PDPI, 2011) :
-

Tidak ditemukan BTA dalam 100 lapangan pandang, disebut negatif

-

Ditemukan 1 – 9 BTA dalam 100 lapangan pandang, ditulis jumlah

kuman

yang ditemukan
-

Ditemukan 10 – 99 BTA dalam 100 lapangan pandang, disebut + (+1)

-

Ditemukan 1 – 10 BTA dalam 1 lapangan pandang, disebut ++ (+2)

-

Ditemukan > 10 BTA dalam 1 lapangan pandang, disebut +++ (+3)

15

Universitas Sumatera Utara

2. Pemeriksaan radiologis
Pemeriksaan standar adalah foto toraks PA. Pemeriksaan lain atas indikasi
: foto lateral, top-lordotik, oblik, CT-Scan. Pada pemeriksaan foto toraks, TB
dapat memberikan gambaran bermacam-macam bentuk (multiform). Gambaran
radiologis yang dicurigai sebagai lesi TB aktif : adanya bayangan berawan/
nodular di segmen apikal dan posterior lobus atas paru dan segmen superior lobus
bawah; kaviti, terutama lebih dari satu, dikelilingi oleh bayangan opak berawan
atau nodular; bayangan bercak milier; efusi pleura unilateral (umumnya) atau
bilateral (jarang). Gambaran radiologis yang dicurigai lesi TB inaktif berupa:
fibrosis, kalsifikasi, Schwarte atau penebalan pleura. Luluh paru apabila terjadi
kerusakan jaringan paru.yang berat, sulit untuk menilai lesi hanya berdasarkan
gambaran radiologis sehingga perlu pemeriksaan bakteriologis untuk memastikan
akifitas penyakit. (Kemenkes RI 2014, Kusuma C 2007)
Secara radiologis luas lesi kelainan akibat TB dapat dibagi :
a. Lesi minimal yaitu terdapatnya sebagian kecil infiltrat non kapitas pada
satu paru maupun kedua paru, tapi jumlahnya tidak melebihi satu lobus
paru.
b. Moderate yaitu adanya kapitas dengan diameter tidak lebih dari 4 cm,
jumlah infiltrat bayangan halus tidak lebih dari satu bagian paru. Bila
bayangannya kasar tidak lebih dari satu pertiga bagian satu paru.
c. Far advanced yaitu terdapatnya infiltrat dan kapitas yang melebihi
keadaan pada moderate.

Saievicz membagi lapangan paru menjadi 6 zona, yang berguna dalam
penilaian luas dan sisi lesi, zona yaitu (Moraes, 2010):
1. Zona atas kanan (right upper zone) yang dibatasi dari atas sampai akhir iga
kedua anterior kanan.
2.

Zona atas kiri (left upper zone) yang dibatasi dari atas sampai akhir iga
kedua anterior kiri

3. Zona tengah kanan (right middle zone) yang dibatasi dari bawah iga kedua
anterior kanan sampai dengan iga keempat anterior kanan

16

Universitas Sumatera Utara

4. Zona tengah kiri (left middle zone) yang dibatasi dari bawah iga kedua
anterior kiri sampai akhir iga ke empat anterior kiri
5. Zona bawah kanan (right lower zone) yang dibatasi dari bawah iga ke
empat anterior kanan sampai akhir iga ke enam anterior kanan.
6. Zona bawah kiri (left lower zone) yang dibatasi dari bawah iga ke empat
anterior kiri sampai akhir iga ke enam anterior kiri.

3. Pemeriksaan khusus
Ada beberapa tehnik baru yang dapat mendeteksi kuman TB, seperti :
BACTEC,

dengan metode radiometrik, dimana CO2 yang dihasilkan dari

metabolisme asam lemak M.tuberculosis dideteksi growth indexnya. Polymerase
chain reaction (PCR): dengan cara mendeteksi DNA dari M.tuberculosis.
pemeriksaan serologis: Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA), ICT,
Mycodot, dan Peroksidase Anti Peroksidase (PAP). (PDPI, 2011)

2.2. VITAMIN D
2.2.1. Struktur kimia dan biosintesis vitamin D
Vitamin D tergolong vitamin yang mudah larut dalam lemak dan
merupakan prahormon jenis sterol. Vitamin D merupakan kelompok senyawa
sterol yang terdapat di alam, terutama pada hewan, tetapi juga ditemuikan di
tumbuhan maupun ragi. Vitamin D terdiri dari dua jenis, yaitu vitamin D 2
(ergocalciferol) dan vitamin D3 (cholecalciferol). Kedua jenis vitamin D tersebut
memiliki struktur kimia berbeda, namun fungsinya identik (gambar 2.2).
Sebenarnya, terdapat lebih kurang 10 derivat sterol yang memiliki aktivitas
vitamin D, namun ergosterol dan 7α-dehidrocholesterol, merupakan provitamin
D utama yang menghasilkan secara berturut-turut D2 dan D3. Pada tumbuhan,
iradiasi ergosterol menyebabkan terbentuknya ergocalciferol. Pada hewan,
iradiasi 7α-dehidrocholesterol menghasilkan cholecalciferol. (Ross AC, 2011)

17

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.2.

Produksi vitamin D2 dan vitamin D3. Ergosterol pada tanaman dan 7-

dehydrocholesterol di kulit adalah masing -masing prekursor dari vitamin D2 dan vitamin D3
(Dusso, 2012)

Ketika kulit terpapar oleh sinar matahari atau sinar artifisial tertentu,
radiasi

UV

memasuki

epidermis

dan

menyebabkan

transformasi

7-

dehydrocholersterol menjadi vitamin D3. Dengan paparan sinar matahari yang
cukup suplementasi vitamin tidak diperlukan. Ketika tubuh terpapar sinar
matahari yang cukup (sampai menimbulkan sedikit eritema pada kulit) kadar
vitamin D di dalam darah meningkat setara dengan mengkonsumsi vitamin D
10.000 – 25.000 IU peroral. Vitamin D (D3 dan D2) akan diangkut ke hati dan
terikat

oleh alfa globulin spesifik yaitu vitamin D binding protein (DBP) dan

sebagian kecil oleh albumin dan lipoprotein. Vitamin D3 dihidroksilasi pada posisi
ke-25, menjadi kalsidiol (calcidiol, atau 25-hidroksi-kolekalsiferol/ 25-hidroksi
vitamin D3) dengan bantuan enzim 25-D3-hidroksilase (CYP2R1). Selanjutnya

18

Universitas Sumatera Utara

25-hidroksi vitamin D3 (25OHD3) memasuki sirkulasi menuju ginjal. Bila kadar
kalsium dan fosfat darah rendah, kelenjar paratiroid mengeluarkan hormon
paratiroid (PTH), dan hormon fibroblast-like growth factor-23 (FGF23)
mengurangi sintesisnya yang akan merubah kalsidiol menjadi calcitriol. Proses ini
terjadi di mitokondria tubulus proksimalis ginjal, dimana 25-hidroksi vitamin D3
mengalami hidroksilasi pada posisi ke-1 menjadi 1α- 25-dihidroksi vitamin D3,
dengan bantuan enzim 1α-hidroksilase (CYP27B1). Senyawa 1α-25-dihidroksi
vitamin D3 inilah yang merupakan metabolit vitamin D 3 yang paling kuat dan
berperan dalam meningkatkan absorbsi kalsium dalam usus dan reabsorbsi
kalsium dalam ginjal. Bila kadar kalsium darah tinggi, kelenjar gondok (tiroid)
mengeluarkan hormon kalsitonin (calcitonin) yang akan mengubah kalsidiol
menjadi 24,25-dihidroksi vitamin D3 dengan adanya peran enzim 24-hidroksilase
(CYP24A1) yang menghidrolisis 25-hidroksi vitamin D3 pada posisi 24. Metabolit
24,25-dihidroksi vitamin D3 (24,25(OH)2D3) ini adalah bentuk vitamin D inaktif,
berkepentingan dalam peningkatan absorbsi kalsium dari usus, tetapi menurunkan
kalsium dan fosfor serum untuk meningkatkan mineralisasi tulang (Gambar 2.3).
(Soejitno A 2009)

19

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.3. Ikhtisar sintesis, asupan, dan aktivasi vitamin D (Dusso, 2011)

2.2.2. Mekanisme homeostasis vitamin D
Sintesa 1,25OHD di kontrol sangkat ketat oleh hormon paratiroid (PTH),
konsentrasi kalsium dan fosfat serum, serta fibroblast growth factor 23 (FGF-23).
Ketika konsentrasi ion kalsium tinggi melebihi 100 ng/ml maka sekresi PTH akan
menurun sehingga menghambat proses konversi 25OHD menjadi 1,25OHD yang

20

Universitas Sumatera Utara

akhirnya menurunkan absorbsi kalsium di duodenum. Konsentrasi PTH yang
rendah dan adanya 1,25OHD memicu enzim 24-OHase (CYP24) untuk
menghancurkan 25OHD dan 1,25OHD menjadi asam kalsitroik, yaitu bentuk
vitamin D yang inaktif dan larut dalam air. Sebaliknya, apabila terjadi defisiensi
vitamin D maka absorbsi kalsium dan fosfat dalam duodenum akan menurun
sehingga memicu sekresi PTH. Selanjutnya, PTH akan meningkatkan konversi
25OHD menjadi 1,25OHD yang akan memperparah kondisi defisensi vitamin D,
namun mempertahankan konsentrasi 1,25OHD dalam darah tetap normal.
(Soejitno A, 2009)

2.2.3. Metabolisme vitamin D dan ekspresi RVD pada sel sistem imun
Riset tentang makrofag alveolar paru pada penderita sarkoidosis
menunjukkan adanya sintesis 1,25OHD ekstra renal. Hal ini membuktikan bahwa
produksi 1,25OHD lokal mungkin menandakan adanya fungsi regulator pada selsel sistem imun. Enzim yang mengkatalisir sintesis dan degradasi 1,25OHD pada
sel ginjal dan makrofag sarkoid adalah identik, tetapi berbeda secara bermakna
dalam hal bagaimana kadar enzim diregulasi dan dalam hal produksi hormon.
Enzim 1-OHase pada ginjal dan makrofag sarkoid mempunyai afinitas dan
spesifisitas yang sama terhadap substrat 25-OHase dan urutan cDNA yang
identik.27 Tetapi sintesis 1,25OHD di ginjal mengalami supresi sendiri sedangkan
pada marofag sarkoid tidak. Perbedan bermakna lainnya adalah dalam hal
degradasi 1,25-OHD. Pada ginjal 1,25-OHD menginduksi transkripsi CYP24A1
mengkoding 24-OHase dan meningkatkan degradasi hormon. Pada makrofag
teraktivasi tidak terjadi hal seperti itu. Tikus percobaan yang tidak memiliki
CYP27B1 mengalami pembesaran kelenjar limfe dan penurunan jumlah sel CD4+
dan CD8+. Hal ini tidak tampak pada manusia yang mengalami gangguan fungsi
reseptor vitamin D (RVD), sehingga tidak ada hubungan langsung antara
gangguan fungsi RVD dengan1,25-OHD. Hipotesis yang berkembang adalah
bahwa 1,25-OHD yang diproduksi lokal mungkin menunjukkan fungsi pengaturan
sel-sel sistem imun pada tempat inflamasi. Sel limfosit T perifer yang matang
secara bermakna meningkatkan ekspresi RVD nya setelah teraktifasi. Limfosit B

21

Universitas Sumatera Utara

teraktifasi melalui reseptor antigen sel B dan CD40 dengan adanya IL-4. Vitamin
D aktif atau 1,25-OHD menginduksi ekspresi gen CYP24A1 mengkoding 24OHase 1,25-OHD yang akan mendegradasi hormon. Sel B yang teraktivasi
mungkin menonaktifkan produksi lokal 1,25-OHD. Dan sel T teraktivasi
mengekspresikan RVD dalam kadar yang tinggi dan gangguan 24-OHase
mungkin merupakan target penting dari 1,25-OHD yang diproduksi setempat.
Tikus percobaan yang tidak memiliki RVD mengalami gangguan produksi faktor
promotif Th1 dan IL-18, penurunan proliferasi sel Th1, dan penurunan ekspresi
signal transducer and activation of transcription 4 (STAT 4) yaitu suatu faktor
transkripsi sel Th1. Secara bersama-sama keadaan ini menunjukkan bahwa fungsi
RVD sangat esensial untuk perkembangan sel Th1. Pada tikus percobaan yang
tidak memiliki RVD terjadi penurunan respon proliferasi terhadap stimulasi CD3.
Makrofag yang tidak mempunyai RVD memiliki respon fagositosis dan
membunuh yang normal, tetapi mengalami penurunan respon kemotaksis. Koreksi
hipokalsemia pada tikus tanpa RVD secara penuh memperbaiki respon
kemotaksis makrofag. (Hayes CE 200,3, Dusso as 2005, Dini C 2012)

2.2.4. Peranan klasik vitamin D
Vitamin D sebagai sistem endokrin adalah komponen penting dalam
interaksi antara ginjal, tulang, hormon paratiroid, dan usus yang hasilnya menjaga
kadar kalsium ekstraseluler selalu dalam batas normal sehingga dapat berguna
dalam proses vital fisiologi dan integritas skeletal. Peranan vitamin D di usus
sangat penting dalam proses absorpsi kalsium dan fosfat darimakanan. Selain itu
1,25(OH)2D3 merangsang mekanisme mengambilan dan transpor kalsium secara
aktif ditingkat seluler. Vitamin D mempunyai peranan yang sangat penting di
skeleton

untuk

pembangunan

dan

pemeliharaan

mineralisasi

skeleton.

Pertumbuhan dari tulang membutuhkan kalsium dan 1,25(OH)2D3 membuat
formasi osteoblastik tulang yang optimal. Selain itu resorpsi osteoklastik juga
sangat membutuhkan 1,25(OH)2D3 dan RVD. Komponen tersebut sangat
dibutuhkan sehingga bila tidak ada satu komponen saja maka proses
keseimbangan di skeleton tidak akan berlangsung dengan baik.(Dini C 2012)

22

Universitas Sumatera Utara

Vitamin D pada kelenjar paratiroid merupakan suatu sistem endokrin yang
sangat berpotensi sebagai modulator dari fungsi paratiroid. Dimana defisiensi
vitamin

D

menyebabkan

hiperplasia

dari paratiroid

yang

akibatnya

terjadi peningkatan sintesis dan sekresi PTH. Pemberian 1,25(OH)2D3 akan
menghambat sintesis PTH dan pertumbuhan sel paratiroid sehingga pemberian
1,25(OH)2D3 sebagai terapi bagi hiperparatiroidisme pada pasien gagal ginjal
kronik. Peran terpenting dari efek endokrin 1,25(OH)2D di ginjal adalah kontrol
yang ketatdari hemostasisnya sendiri melalui mekanisme supresi dari 1αhydroxylase dan menstimulasi 24-hydroxylase dan melalui ekspresi dari megalin
di tubulus proksimal. (Hayes CE, 2003)
2.2.5. Peranan non-klasik/non-skeletal vitamin D
Organ-organ seperti otak, prostat, payudara, dan usus besar. serta sel-sel
imun memiliki reseptor vitamin D dan akan berespon terhadap 1,25dihydroxyvitamin D, bentuk aktif dari vitamin D. Selain itu beberapa jaringan
tersebut dan sel tersebut akan mengekspresikan enzim 25-hydroxyvitamin D-1αhydroxylase. Bentuk aktif vitamin D yaitu 1,25 dihydroxyitamin D mengontrol
lebih dari 200 gen baik secara langsung ataupun tidak langsung, termasuk gen
yang bertanggung jawab untuk pengaturan proliferasi sel, difirensiasi, apoptosis,
dan angiogenesis. Hal ini akan mengurangi proliferasi sel baik sel normal dan sel
kanker dan menginduksi sel tersehut ke tahap difèrensiasi terminal. Salah satu
aplikasi praktis adalah penggunaan 1,25-dihydroxyvitamin D3 dan analog aktif
untuk pengobatan psoriasis. Pada 1,25-dihydroxyvitamin D juga merupakan
imunomodulator yang kuat. Sel monosit dan makrofag yang telah terpapar oleh
lipopolisakarida atau M. tuberculosis akan meningkatkan regulasi gen vitamin D
reseptor dan 25-hydroxyvitamin D-1α-gen hidroksilase sehingga

terjadi

peningkatan produksi 1,25 dihydroxyvitamin D3. Hasil akhirnya adalah
peningkatan sintesis cathelicidin, yang merupakan suatu peptida yang mampu
menghancurkan M. tuberculosis serta agen infeksi lainnya. Ketika kadar serum
25-hydroxyvitamin D berada di bawah 20 ng per mililiter (50 nmol per liter,
monosit dan makrofag akan dicegah dalam proses untuk memulai respon imun

23

Universitas Sumatera Utara

bawaan ini.

Hal ini dapat menjelaskan mengapa orang kulit hitam, dengan

kecenderungan defisiensi vitamin D, lebih rentan terhadap penyakit tuberkulosis
daripada orang kulit putih, dan cenderung memiliki bentuk yang lebih agresif
terhadap

penyakit

tuberkulosis.

Pada

1,25-dihvdroxyvitamin

D3

juga

menghambat sintesis renin, meningkatkan produksi insulin, dan meningkatkan
kontraktilitas miokard (Gambar 2.4). (Hayes CE 2003, Dusso AS 2005)

Gambar 2.4. Fungsi non klasik/non skeletal vitamin D pada berbagai organ (Adam JS, 2006)

2.2.6. Fungsi imunologi vitamin D terhadap tuberkulosis.
Vitamin D dalam bentuk aktif yaitu 1,25-hydroxyvitamin D, memiliki cara
yang kompleks pada sistem kekebalan tubuh, dengan memodulasi dan
menghambat aktivitasnya di berbagai cara. Pada tahun 2006, Liu dkk.
membuktikan bahwa pengindraan M. tuberculosis oleh kompleks Toll-like
reseptor 2/1 (TLR 2/1) meningkatkan ekspresi RVD dan CYP27B1 dalam
monosit. Sintesis 1,25-dihydroxyvitamin D mempromosikan mediasi transaktivasi
RVD dari cathelicidin peptida antimikroba dan pembunuhan kuman M.

24

Universitas Sumatera Utara

tuberculosis secara interseluler. Cathelicidin memiliki fungsi antimikroba
langsung. Selain sebagai efek anti-bakteri termasuk merusak membran, juga
memiliki efek antivirus dalam penghambatan virus herpes simplex, adenovirus
dan retrovirus. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa makrofag yang paling
efisien dalam memproduksi cathelicidin peptida antimikroba LL-37 setelah
terinfeksi kuman tuberkulosis, dan hal tersebut menunjukkan bahwa cathelicidin
dari makrofag dapat menjadi penting dalam respon imun bawaan selama infeksi
awal pada manusia. Liu menunjukkan bahwa regulasi transkripsional cathelicidin
dapat dimediasi oleh aktivasi 1,25-dihydroxivitamin D.

Stimulasi

reseptor

TLR dalam makrofag buatan mikroba menghasilkan peningkatan konversi dari
25-hydroxyvitamin D tidak aktif menjadi 1,25-hydroxyvitamin D yang aktif.
Menurut Adams dan rekan-rekan, konsekuensi dari aktivasi TLR adalah produksi
defensin-2 dan cathelicidin: dua antimikrobikal peptida yang sangat diatur oleh
1,25-hydroxyvitamin D. Bahkan menurut Liu, serum dari donor dengan kadar
dihydrovitamin D yang rendah didukung induksi yang lebih rendah pula dari
cathelicidin di monosit dibandingkan dengan serum donor dengan tingkat vitamin
D yang cukup. Sebuah kesimpulan serupa telah dilaporkan oleh studi Adams,
yaitu menggunakan serum dari pasien dengan tingkat vitamin D yang cukup, pada
saat sebelum dan sesudah diberikan Suplementasi vitamin D. Penelitian mereka
lebih lanjut dikonfirmasi pada bukti sebelumnya: dimana konsentrasi vitamin D 4
mg / ml yang dimetabolisme telah mampu mereproduksi sebuah cara untuk
melindungi makrofag manusia yang terinfeksi dan membatasi pertumbuhan
mikobakteri secara in vitro. Peran penting yang dimainkan oleh vitamin D dalam
merespon kekebalan M. tuberculosis terdiri atas produksi LL-37 dalam
mempromosikan

pembentukan

fagolisosom.

Sebuah

penelitian

telah

mendokumentasikan bahwa 1,25-dihydroxyvitamin D mempromosikan autophagy
pada monosit. Autophagy dan vitamin D3 yang dimediasi oleh kekebalan bawaan
memberikan perlindungan terhadap infeksi M. tuberculosis secara intraseluler.
Sebuah studi dari Eun-Kyeong menegaskan pada temuan ilmiah bahwa peptida
antimikroba memainkan peran sentral pada

kekebalan bawaan untuk

mikrobakteri, termasuk pembunuhan langsung dan modulasi kekebalan tidak

25

Universitas Sumatera Utara

langsung. Secara khusus, cathelicidin LL-37

manusia telah terbukti menjadi

kunci komponen yang menghubungkan imunitas tergantung pada vitamin D3 dan
autophagy (Gambar 2.5). (Dini C, 2012)

Gambar 2.5. Aktivasi sistem imun bawaan oleh vitamin D pada makrofag (Adam JS 2006)

Skema proses pembentukan cathelicidin di dalam makrofag yang
teraktivasi oleh M.tuberculosis atau antigennya dan proses masuknya vitamin D
hingga terbentuknya vitamin D aktif didalam makrofag dapat dilihat pada gambar
2.6. Pada proses fagositosis dan imun rekognisi akan melibatkan beberapa
reseptor yang terdapat pada permukaan makrofag dan dinding sel bakteri di
antaranya adalah reseptor komplemen, reseptor mannosa dan scavenger reseptor.
Pada dinding bakteri yang terlibat diantaranya adalah lipoprotein M. tuberculosis,
Lipoarabinomannan (LAM). Ikatan dengan Toll-like reseptor (TLRs) yaitu TLR1
dan TLR2 pada imun rekognisi dapat terjadi pada permukaan sel atau pada
fagosom. Sinyal melalui TLRs menginduksi ekspresi enzim CYP27B1 endogen
dan RVD. Di sisi lain vitamin D 25-OHD dalam serum yang terikat dengan

26

Universitas Sumatera Utara

vitamin D binding protein (DBP) atau dalam bentuk bebas, masuk ke dalam
makrofag dan menuju mitokondria. Dibutuhkan 25-OHD dalam jumlah yang
adekuat untuk diproses selanjutnya oleh CYP27B1 menjadi vitamin D aktif.
Kemudian 1,25-OHD yang dihasilkan tadi ditranslokasikan ke intisel. Di dalam
inti sel makrofag, 1,25-OHD berikatan dengan VDR, kemudian membentuk
heterodimer dengan retinoid X receptor (RXR). Interaksi VDR-XDR di inti sel
mempromosikan ekspresi cathelicidin. Selanjutnya cathelicidin mendukung
fagolisosom dalam rangka membunuh kuman M.tuberculosi. (Dini C 2012)

Gambar 2.6. Proses vitamin D dalam meningkatkan imunitas bawaan
dan aktivitas antimicrobial (Sutaria, 2014)

27

Universitas Sumatera Utara

2.2.7. Kadar vitamin D dalam darah dan hubungannya dengan tuberkulosis
Untuk mengukur kadar vitamin D dalam darah, maka yang diperiksa
adalah vitamin D tidak aktif atau 25-OHD. Sampai sekarang belum ada
kesepakatan secara global untuk menyatakan berapa kadar vitamin D normal
dalam darah. Sehingga dalam berbagai penelitian untuk menetapkan apakah
seseorang telah defisiensi vitamin D (DVD) maka level vitamin D yang
digunakan masih bervariasi. Sebagai contoh Sashidaran dkk. di India dalam
penelitian case control tahun 1999, dimana saat itu belum ada ketentuan batas
defisiensi vitamin D, maka nilai terendah yang didapat dari kelompok kontrol
yaitu 9 ng/ml dianggap sebagai batas normal kadar vitamin D dalam darah. Lan T
Ho-Pham dkk. melakukan penelitian case control dengan judul Association
between vitamin D insufficiency and tuberculosis in a Vietnamese population
menggunakan batas DVD pada nilai < 20 ng/ml. (Pham LTH, 2010) Kemudian
dari berbagai penelitian dan kesepakatan regional ada yang membagi kadar
vitamin D menjadi (Internis, 2014):

1. Optimal, jika kadar 25-OHD darah >75nmol/l (>30ng/ml)
2. Sufisien, jika kadar 25-OHD darah 50-75 nmol/l (20-30 ng/ml)
3. Insufisiensi, jika kadar 25-OHD darah 25-50nmol/l (10-20 ng/ml)
4. Defisiensi, jika kadar 25-OH darah