Mean Platelet Volume pada Anak Sindrom Nefrotik Relaps Sering
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2. 1.
Defenisi dan Diagnosis Sindrom Nefrotik Relaps Sering
Sindrom nefrotik adalah kondisi klinis yang ditandai dengan proteinuria berat,
hipoalbuminemia, edema dan hiperlipidemia sebagai konsekuensi dari
peningkatan permeabiilitas glomerulus.4 Terjadinya SN relaps sering jika
relaps ≥ dua kali dalam 6 bulan pertama setelah respon awal atau ≥ 4 kali
dalam periode satu tahun.1,6,16
2. 2.
Pengobatan Sindrom Nefrotik Relaps Sering
Pada SN pertama kali sebaiknya dirawat dengan tujuan pemeriksaan,
evaluasi, pengaturan diet, penanggulangan edema, memulai pengobatan
dan
edukasi
orang
tua.
Kortikosteroid
merupakan
pilihan
pertama
pengobatan SN idiopatik. Terapi yang dapat diberikan biasanya prednison.1,6
Apabila pasien termasuk SN relaps sering atau dependent steroid,
terdapat beberapa pilihan terapi antara lain pemberian steroid jangka
panjang, pemberian levamisol, terapi sitostatik, pilihan terakhir dengan
siklosporin.1,6,17 Bila pemberian steroid tidak menunjukkan tanda toksisitas,
terapi
ini
dapat
dilanjutkan
dengan
cara
perpanjangan
regimen
pengobatan.17
Setelah
mencapai
remisi
dengan
prednison
dosis
penuh
2
mg/kgBB/hari, dapat diteruskan dengan dosis 1.5 mg/kg BB secara selang
6
Universitas Sumatera Utara
hari yang diturunkan perlahan 0.2 mg/kg BB setiap 2 minggu. Penurunan
dosis tersebut dilakukan sampai dosis terkecil yang tidak menimbulkan
relaps yaitu antara
0.1 sampai 0.5 mg/kg BB selang hari. Dosis ini
diteruskan selama 6 sampai 12 bulan. Apabila terjadi relaps pada dosis
prednison diatas 0.1 sampai 0.5 mg/kg BB maka diterapi dengan prednison
1mg/kg BB dalam dosis terbagi diberikan setiap hari sampai terjadi remisi.
Setelah remisi maka prednison diberikan 0.8 mg/kg diberikan secara selang
hari, kemudian diturunkan 0.2 mg/kgBB setiap 2 minggu, sampai pada satu
tahap di atas dosis prednison pada saat terjadi relaps yang terakhir. Bila
relaps terjadi pada dosis prednison rumat diatas 0.5 mg/kg BB selang hari,
tetapi dibawah 1 mg/kg selang hari tanpa efek samping yang berat, dapat
dikombinasikan dengan levamisol 2.5 mg/kgBB selama empat sampai 12
bulan, atau langsung diberikan siklofosfamid jika relaps pada prednison > 1
mg/kg BB.1,6
2. 3.
Hubungan Pemberian Steroid Terhadap Trombositosis
Patogenesis trombositosis pada pasien SN masih belum jelas. Penelitian
Grimbert dkk mendeteksi aktivasi nuclear factor-kappa b (NF-kB) yang tinggi
pada sel T CD4+ pada fase relaps. Nuclear factor kappa b cepat diaktifkan
oleh berbagai signal patogenik seperti virus dan bakteri, mitogen sel B dan
sel T, sitokin (tumor necrosis factor-alpha = TNF-α, lymphotoxin – alpha =
LT-α) dan stress oksidatif. Nuclear factor-kappa b terlibat dalam berbagai
7
Universitas Sumatera Utara
aktivasi transkripsi termasuk interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6),
interleukin-2 (IL-2), interleukin-8 (IL-8), TNF-α dan LT-α yang meningkat
pada SN relaps. Interleukin-6 dapat menyebabkan peningkatan produksi
trombosit yang akhirnya akan memicu terjadinya trombositosis.18
Faktor
lain
yang
dapat
menyebabkan
trombositosis
adalah
pengobatan steroid, yaitu sebagai akibat dari pelepasan trombosit dari limpa
ke dalam sirkulasi darah.8,19 Kortikosteroid digunakan luas sebagai
pengobatan pada SN yang dapat meningkatkan insidens tromboemboli pada
pasien SN.20 Untuk mencapai remisi, pasien SN relaps sering membutuhkan
pengobatan steroid selama 6 sampai 12 bulan. Pada pasien dengan
pengobatan steroid jangka pendek, transkripsi sitokin diregulasi oleh NF-kB
(IL-1, IL-2 dan IL-6) dengan cepat menurun. Sementara pengobatan steroid
jangka panjang menunjukkan hasil yang berbeda, dimana sel T masih tetap
berada di infiltrat meskipun transkripsi interferon-alpha (IFN-α) hampir ablasi.
Sebaliknya,
makrofag
terus
memproduksi
sitokin
selama
mendapat
pengobatan steroid. Ini dapat menjelaskan peningkatan jumlah trombosit
pada pasien yang menerima pengobatan steroid jangka panjang.8
2. 4.
Trombosit, Platelet Distribution Width dan Mean Platelet Volume
Trombosit merupakan sel diskoid tidak berinti yang beredar di dalam darah
dengan diameter 2 sampai 3 µm yang berasal dari sel prekursor raksasa,
yang disebut megakariosit.4,21 Megakariosit merupakan sel induk utama
8
Universitas Sumatera Utara
trombosit yang diproduksi di sumsum tulang sekitar 85 sampai 90% dan di
paru-paru 10 sampai 15%. Setiap megakariosit dapat menghasilkan 1000
sampai 5000 trombosit dan sekitar 1 x 1011 trombosit per hari yang
dihasilkan dalam kondisi normal.11 Produksi trombosit dikendalikan oleh
sitokin
trombopoietin.4,11 Jumlah normal trombosit dalam darah manusia
adalah 150 sampai 350 × 109 /l dan memiliki umur sekitar 8 sampai 10 hari,
yang kemudian mengalami proses penuaan yang ditandai dengan hilangnya
reseptor permukaan dan penghapusan berikutnya oleh sel fagosit dari sistem
retikuloendotelial.4,11,21 Peran trombosit in vivo dalam hemostasis adalah
membentuk sumbat trombosit yang terjadi melalui 3 proses yaitu adhesi,
aktivasi trombosit dan agregasi. Perlekatan trombosit dengan pembuluh
darah yang melibatkan reseptor glikoprotein Ib (GP1b) dan faktor von
Willebrand disebut sebagai proses adesi. Setelah itu terjadi aktivasi
trombosit
yang
menimbulkan
perubahan
bentuk
trombosit
yang
menyebabkan terjadinya penglepasan isi granula α dan dense granules
seperti adenosine diphosphate (ADP), serotonin, katekolamin serta ekspresi
dari reseptor GPIIb - IIIa. Tahap terakhir pada proses pembentukan sumbat
trombosit adalah terjadinya agregasi trombosit yang melibatkan fibrinogen
atau faktor von Willebrand.22-24
Platelet distribution width mengukur variasi ukuran trombosit yang
beredar dalam darah perifer, trombosit muda berukuran lebih besar dan
trombosit tua mempunyai ukuran yang lebih kecil, sebagai akibat
9
Universitas Sumatera Utara
meningkatnya proporsi trombosit muda maka juga terjadi peningkatan
MPV.25 Mean platelet volume adalah ukuran rata-rata trombosit yang ditemui
dalam sampel darah.4,26 Platelet distribution width dan MPV merupakan
biomarker fungsi dan aktivasi trombosit.27,28 Aktivasi trombosit menyebabkan
perubahan ukuran trombosit sehingga meningkatan MPV dan PDW.29
Ukuran trombosit ditentukan dan diatur pada saat produksi trombosit dari
megakariosit. Mean platelet volume telah terbukti berhubungan dengan
fungsi dan aktivasi trombosit sebagai agregasi, sintesis tromboksan,
pelepasan β-thromboglobulin, fungsi prokoagulan atau ekspresi molekul
adesi.26,30,31
Mean platelet volume meningkat ketika produksi dan penghancuran
trombosit meningkat, yang dimediasi oleh sitokin, seperti interleukin-3 (IL-3),
interleukin-6 (IL-6) dan trombopoietin. Sitokin seperti IL-3 atau IL-6 mengatur
ploidi megakariosit dan dapat berkontribusi terhadap produksi trombosit yang
lebih reaktif dan lebih besar. Volume trombosit dipandang sebagai variabel
yang berhubungan dengan fungsi hemostatik. Pengukuran MPV dapat
mencerminkan perubahan baik dalam tingkat stimulasi atau produksi
trombosit.26 Peningkatan MPV diketahui sebagai perubahan bentuk trombosit
dari bentuk diskoid menjadi bentuk bola dan trombosit menjadi aktif, dimana
trombosit besar lebih adhesif dan agregat dibandingkan dengan trombosit
kecil.32
10
Universitas Sumatera Utara
Nilai
referensi
dari
MPV
bervariasi
tergantung
pada
analisa
hematologi. Kisaran volume trombosit 7.5 sampai 11.5 femtoliter (fL, 1 fL
adalah sama dengan 1 mikrometer kubik) setara dengan 2.65 sampai 2.9 µm
diameter.26
2. 5.
Hubungan
Mean
Platelet
Volume
dengan
Trombosis
dan
Inflamasi
Di sisi lain, MPV telah terbukti memainkan peran penting dalam proses
trombosis dan inflamasi dari beberapa penyakit. Aktivasi trombosit
berhubungan dengan patofisiologi penyakit yang menyebabkan trombosis
dan inflamasi.15 Hiperaktivasi trombosit dapat meningkatkan agregasi
trombosit yang menimbulkan trombosis, akibatnya pembuluh darah menjadi
tersumbat. Salah satu cara untuk menilai fungsi trombosit dengan
memeriksa agregasi trombosit.23 Aktivasi trombosit yang berukuran lebih
besar dapat diukur dengan MPV.33 Mean platelet volume yang tinggi
menunjukkan peningkatan ukuran rata-rata trombosit dan merupakan
proporsi relatif trombosit besar. Pada kondisi tromboemboli, trombosit besar
dilepaskan dari sumsum tulang karena stimulasi trombopoiesis oleh sitokin
inflamasi (seperti : IL-1, TNF-α, IL-6).34 Trombosit yang lebih besar dengan
MPV yang tinggi secara hemostasis lebih reaktif dan menghasilkan sejumlah
besar faktor protrombotik yaitu tromboksan A2 (TxA2) yang meningkatkan
kecenderungan terjadinya trombosis. Oleh karena itu, peningkatan MPV
11
Universitas Sumatera Utara
timbul sebagai faktor risiko independen untuk terjadinya tromboemboli,
stroke dan infark miokard.35 Beberapa bukti dari studi prospektif dan meta
analisis menunjukkan adanya suatu hubungan antara peningkatan MPV
dengan risiko trombosis.15 Penelitian di Korea pada Desember 2010 sampai
Maret 2012 terhadap pasien deep vein thrombosis (DVT) dibandingkan
dengan subjek kontrol dimana didapatkan bahwa MPV yang meningkat
dibandingkan kontrol dan MPV merupakan faktor risiko signifikan terjadinya
DVT.34 Namun pada penelitian retrospektif di Turki pada tahun 2012
terhadap 110 pasien yang didiagnosa DVT dengan Doppler ultrasonography
ditemukan bahwa tidak ditemukan perbedaan yang signifikan niali MPV
antara pasien DVT dan kontrol.36
Pada kondisi fisiologis dan beberapa kondisi patologis, jumlah
trombosit
berbanding
terbalik
dengan
MPV
yang
mencerminkan
kecenderungan untuk mempertahankan hemostasis dengan menjaga massa
trombosit tetap konstan.3,15,31 Di samping berperan dalam homeostasis,
trombosit juga berinteraksi sebagai sel inflamasi. Dalam merespon terhadap
rangsangan inflamasi, trombosit menjadi aktif dan trombosit teraktivasi
cenderung lebih besar daripada reposed platelets.37 Hubungan terbalik ini
sering juga terlihat pada gangguan inflamasi, dimana peningkatan
trombopoiesis meningkatkan kuantitas trombosit dan sejumlah besar
trombosit ukuran besar yang reaktif bermigrasi ke daerah inflamasi. Produksi
sitokin proinflamasi yang berlebihan dapat menekan ukuran trombosit
12
Universitas Sumatera Utara
dengan mengganggu megakariopoiesis dan melepaskan trombosit ukuran
kecil dari sumsum tulang. Sirkulasi trombosit berisi matriks asam ribonukleat,
mitokondria, granul alfa dan padat yang menyediakan mekanisme regulasi
sendiri dengan perubahan bentuk dan perubahan zat aktif biologis.
Perubahan yang cepat pada indeks trombosit seperti peningkatan nilai MPV
bisa merupakan hasil dari sintesis protrombotik dan proinflamasi trombosit,
degranulasi dari granul alfa, dan pelepasan trombosit reaktif yang tinggi dari
limpa.15 Mean platelet volume berbanding terbalik dengan inflamasi pada
penyakit peradangan usus, artritis reumatoid dan ankylosing spondylitis pada
penelitian sebelumnya dimana ditemukan MPV yang menurun. Dan
penelitian di Turki tahun 2013 terhadap pasien sinovitis dan osteoartritis
pada lutut, ditemukan bahwa terdapat perbedaan yang signifikan antara
pasien dalam kelompok kasus dibandingkan kelompok kontrol dalam nilai
MPV.38 Penelitian Agustus 2011 sampai Desember 2012 di Turki terhadap
pasien SLE dengan artritis pada periode aktif, periode remisi dan grup yang
sehat sebagai kontrol dimana ditemukan bahwa MPV lebih rendah pada
pasien SLE dengan artritis pada periode aktif dibandingkan dengan periode
remisi dan kontrol.31 Faktor yang mempengaruhi ukuran trombosit dan
hubungannya terhadap trombosis dan inflamasi dapat terlihat pada gambar
1.15
13
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.1. Hubungan MPV dengan trombosis dan inflamasi15
2. 6.
Mean Platelet Volume Terhadap Risiko Trombosis pada Sindrom
Nefrotik
Hemostasis melibatkan beberapa proses termasuk pembentukan sumbat
trombosit melalui aktivasi dan agregasi trombosit, aktivasi kaskade
pembekuan, paparan faktor jaringan pada lokasi cedera dinding pembuluh
14
Universitas Sumatera Utara
darah, penghentian kaskade pembekuan melalui beberapa inhibitor dan
penghancuran bekuan yang terbentuk melalui plasmin. Kelainan pada salah
satu proses mendukung koagulasi yang dapat menyebabkan trombosis.
Trombosis pada SN mungkin timbul dari hilangnya preferensial protein yang
terlibat dalam penghambatan hemostasis sistemik, peningkatan sintesis dari
faktor yang menyebabkan trombosis, atau dengan aktivasi lokal dari sistem
hemostasis glomerulus. Mekanisme terakhir mungkin dapat menjelaskan
kecenderungan vena ginjal sebagai trombosis pada pasien SN.39 Pada awal
1840, trombosis vena ginjal adalah tromboemboli pertama diakui terkait
dengan SN.40 Faktor lainnya seperti stasis vena yang berhubungan dengan
imobilitas
atau
cedera
vena
yang
berhubungan
dengan
prosedur
kateterisasi, juga mungkin memainkan peran terjadinya trombosis.39
Pada anak, SN merupakan penyakit yang sering terjadi dan
mempunyai risiko yang tinggi timbulnya komplikasi tromboemboli, baik arteri
maupun vena dan konsekuensi yang sering parah.3,9,39 Peningkatan agregasi
trombosit merupakan salah satu faktor risiko terjadinya trombosis pada SN.
Patogenesis
hiperagregasi
multifaktorial,
tetapi
hiperkolesterolemia,
ditemukan
trombosit
dapat
dan
mempunyai
kemungkinan
dikaitkan
dengan
hiperfibrinogenemia.
peran
pada
disebabkan
hipoalbuminemia,
Hipoalbuminemia
peningkatan
oleh
jumlah
telah
trombosit.
Hipoalbuminemia terjadi akibat peningkatan ikatan asam arakidonat oleh
albumin, yang menyebabkan peningkatan pembentukan TxA2 dalam
15
Universitas Sumatera Utara
trombosit, yang merupakan stimulus untuk agregasi trombosit. Peningkatan
kadar kolesterol low density lipoprotein (LDL) juga dapat meningkatkan
agregasi trombosit pada pasien dengan SN.39 Hiperkolesterolemia dapat
menyebabkan hiperfungsi trombosit dengan mempengaruhi diglyceride
lipase dan fosfolipase A2, yang terlibat dalam pelepasan asam arakidonat
dari fosfolipid trombosit.4
Baru-baru ini MPV dapat dijadikan sebagai penanda pada berbagai
penyakit seperti halnya jumlah trombosit.3 Terdapat beberapa bukti bahwa
peningkatan jumlah trombosit dan aktivasi trombosit berkontribusi pada
hiperkoagulabilitas dari nefrosis, dimana MPV merupakan indikator indirek
dari aktivasi trombosit.3,9 Hiperaktivasi trombosit dapat meningkatkan
agregasi trombosit yang menimbulkan trombosis, akibatnya pembuluh darah
menjadi tersumbat.23
Pemeriksaan agregasi trombosit (Light transmission aggregometry =
LTA) merupakan pemeriksaan fungsi trombosit yang bertujuan untuk
mendeteksi
abnormalitas
fungsi
trombosit
dengan
menggunakan
agonist/agregator seperti ADP, kolagen, trombin, ristocetin, epineprin dan
asam
arakidonat.21,23
Pemeriksaan
agregasi
trombosit
dilakukan
menggunakan metoda turbidimetrik yang didasarkan pada perubahan
transmisi cahaya.4,23 Mean platelet volume jauh lebih mudah digunakan
untuk menentukan agregasi trombosit dibandingkan pemeriksaan agregasi
sehingga dapat digunakan secara luas dalam klinis atau penelitian.32
16
Universitas Sumatera Utara
Penelitian pada tahun 2009 sampai 2012 di Turki menunjukkan bahwa
nilai MPV dapat digunakan untuk memprediksi prognosis pasien SN dengan
menggambarkan peningkatan respon inflamasi dan aktivasi trombosit dan
ditemukan peningkatan MPV dari awal masuk dan diobservasi selama 1
tahun pada pasien SN resisten steroid, sehingga dapat digunakan sebagai
parameter tambahan untuk pendekatan awal dari pemantauan pasien SN
dalam praktek klinis.12
17
Universitas Sumatera Utara
2. 7.
Kerangka Konseptual
SN relaps sering
Hipoalbuminemia
Pengobatan steroid
Hiperkolesterolemia
Trombositosis
Tromboksan A2
Pe
agregrasi trombosit
Tes agregasi
trombosit
Interleukin-6
Trombosis
MPV
= Yang diteliti
Gambar 2.2. Kerangka konseptual
18
Universitas Sumatera Utara
2. 1.
Defenisi dan Diagnosis Sindrom Nefrotik Relaps Sering
Sindrom nefrotik adalah kondisi klinis yang ditandai dengan proteinuria berat,
hipoalbuminemia, edema dan hiperlipidemia sebagai konsekuensi dari
peningkatan permeabiilitas glomerulus.4 Terjadinya SN relaps sering jika
relaps ≥ dua kali dalam 6 bulan pertama setelah respon awal atau ≥ 4 kali
dalam periode satu tahun.1,6,16
2. 2.
Pengobatan Sindrom Nefrotik Relaps Sering
Pada SN pertama kali sebaiknya dirawat dengan tujuan pemeriksaan,
evaluasi, pengaturan diet, penanggulangan edema, memulai pengobatan
dan
edukasi
orang
tua.
Kortikosteroid
merupakan
pilihan
pertama
pengobatan SN idiopatik. Terapi yang dapat diberikan biasanya prednison.1,6
Apabila pasien termasuk SN relaps sering atau dependent steroid,
terdapat beberapa pilihan terapi antara lain pemberian steroid jangka
panjang, pemberian levamisol, terapi sitostatik, pilihan terakhir dengan
siklosporin.1,6,17 Bila pemberian steroid tidak menunjukkan tanda toksisitas,
terapi
ini
dapat
dilanjutkan
dengan
cara
perpanjangan
regimen
pengobatan.17
Setelah
mencapai
remisi
dengan
prednison
dosis
penuh
2
mg/kgBB/hari, dapat diteruskan dengan dosis 1.5 mg/kg BB secara selang
6
Universitas Sumatera Utara
hari yang diturunkan perlahan 0.2 mg/kg BB setiap 2 minggu. Penurunan
dosis tersebut dilakukan sampai dosis terkecil yang tidak menimbulkan
relaps yaitu antara
0.1 sampai 0.5 mg/kg BB selang hari. Dosis ini
diteruskan selama 6 sampai 12 bulan. Apabila terjadi relaps pada dosis
prednison diatas 0.1 sampai 0.5 mg/kg BB maka diterapi dengan prednison
1mg/kg BB dalam dosis terbagi diberikan setiap hari sampai terjadi remisi.
Setelah remisi maka prednison diberikan 0.8 mg/kg diberikan secara selang
hari, kemudian diturunkan 0.2 mg/kgBB setiap 2 minggu, sampai pada satu
tahap di atas dosis prednison pada saat terjadi relaps yang terakhir. Bila
relaps terjadi pada dosis prednison rumat diatas 0.5 mg/kg BB selang hari,
tetapi dibawah 1 mg/kg selang hari tanpa efek samping yang berat, dapat
dikombinasikan dengan levamisol 2.5 mg/kgBB selama empat sampai 12
bulan, atau langsung diberikan siklofosfamid jika relaps pada prednison > 1
mg/kg BB.1,6
2. 3.
Hubungan Pemberian Steroid Terhadap Trombositosis
Patogenesis trombositosis pada pasien SN masih belum jelas. Penelitian
Grimbert dkk mendeteksi aktivasi nuclear factor-kappa b (NF-kB) yang tinggi
pada sel T CD4+ pada fase relaps. Nuclear factor kappa b cepat diaktifkan
oleh berbagai signal patogenik seperti virus dan bakteri, mitogen sel B dan
sel T, sitokin (tumor necrosis factor-alpha = TNF-α, lymphotoxin – alpha =
LT-α) dan stress oksidatif. Nuclear factor-kappa b terlibat dalam berbagai
7
Universitas Sumatera Utara
aktivasi transkripsi termasuk interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6),
interleukin-2 (IL-2), interleukin-8 (IL-8), TNF-α dan LT-α yang meningkat
pada SN relaps. Interleukin-6 dapat menyebabkan peningkatan produksi
trombosit yang akhirnya akan memicu terjadinya trombositosis.18
Faktor
lain
yang
dapat
menyebabkan
trombositosis
adalah
pengobatan steroid, yaitu sebagai akibat dari pelepasan trombosit dari limpa
ke dalam sirkulasi darah.8,19 Kortikosteroid digunakan luas sebagai
pengobatan pada SN yang dapat meningkatkan insidens tromboemboli pada
pasien SN.20 Untuk mencapai remisi, pasien SN relaps sering membutuhkan
pengobatan steroid selama 6 sampai 12 bulan. Pada pasien dengan
pengobatan steroid jangka pendek, transkripsi sitokin diregulasi oleh NF-kB
(IL-1, IL-2 dan IL-6) dengan cepat menurun. Sementara pengobatan steroid
jangka panjang menunjukkan hasil yang berbeda, dimana sel T masih tetap
berada di infiltrat meskipun transkripsi interferon-alpha (IFN-α) hampir ablasi.
Sebaliknya,
makrofag
terus
memproduksi
sitokin
selama
mendapat
pengobatan steroid. Ini dapat menjelaskan peningkatan jumlah trombosit
pada pasien yang menerima pengobatan steroid jangka panjang.8
2. 4.
Trombosit, Platelet Distribution Width dan Mean Platelet Volume
Trombosit merupakan sel diskoid tidak berinti yang beredar di dalam darah
dengan diameter 2 sampai 3 µm yang berasal dari sel prekursor raksasa,
yang disebut megakariosit.4,21 Megakariosit merupakan sel induk utama
8
Universitas Sumatera Utara
trombosit yang diproduksi di sumsum tulang sekitar 85 sampai 90% dan di
paru-paru 10 sampai 15%. Setiap megakariosit dapat menghasilkan 1000
sampai 5000 trombosit dan sekitar 1 x 1011 trombosit per hari yang
dihasilkan dalam kondisi normal.11 Produksi trombosit dikendalikan oleh
sitokin
trombopoietin.4,11 Jumlah normal trombosit dalam darah manusia
adalah 150 sampai 350 × 109 /l dan memiliki umur sekitar 8 sampai 10 hari,
yang kemudian mengalami proses penuaan yang ditandai dengan hilangnya
reseptor permukaan dan penghapusan berikutnya oleh sel fagosit dari sistem
retikuloendotelial.4,11,21 Peran trombosit in vivo dalam hemostasis adalah
membentuk sumbat trombosit yang terjadi melalui 3 proses yaitu adhesi,
aktivasi trombosit dan agregasi. Perlekatan trombosit dengan pembuluh
darah yang melibatkan reseptor glikoprotein Ib (GP1b) dan faktor von
Willebrand disebut sebagai proses adesi. Setelah itu terjadi aktivasi
trombosit
yang
menimbulkan
perubahan
bentuk
trombosit
yang
menyebabkan terjadinya penglepasan isi granula α dan dense granules
seperti adenosine diphosphate (ADP), serotonin, katekolamin serta ekspresi
dari reseptor GPIIb - IIIa. Tahap terakhir pada proses pembentukan sumbat
trombosit adalah terjadinya agregasi trombosit yang melibatkan fibrinogen
atau faktor von Willebrand.22-24
Platelet distribution width mengukur variasi ukuran trombosit yang
beredar dalam darah perifer, trombosit muda berukuran lebih besar dan
trombosit tua mempunyai ukuran yang lebih kecil, sebagai akibat
9
Universitas Sumatera Utara
meningkatnya proporsi trombosit muda maka juga terjadi peningkatan
MPV.25 Mean platelet volume adalah ukuran rata-rata trombosit yang ditemui
dalam sampel darah.4,26 Platelet distribution width dan MPV merupakan
biomarker fungsi dan aktivasi trombosit.27,28 Aktivasi trombosit menyebabkan
perubahan ukuran trombosit sehingga meningkatan MPV dan PDW.29
Ukuran trombosit ditentukan dan diatur pada saat produksi trombosit dari
megakariosit. Mean platelet volume telah terbukti berhubungan dengan
fungsi dan aktivasi trombosit sebagai agregasi, sintesis tromboksan,
pelepasan β-thromboglobulin, fungsi prokoagulan atau ekspresi molekul
adesi.26,30,31
Mean platelet volume meningkat ketika produksi dan penghancuran
trombosit meningkat, yang dimediasi oleh sitokin, seperti interleukin-3 (IL-3),
interleukin-6 (IL-6) dan trombopoietin. Sitokin seperti IL-3 atau IL-6 mengatur
ploidi megakariosit dan dapat berkontribusi terhadap produksi trombosit yang
lebih reaktif dan lebih besar. Volume trombosit dipandang sebagai variabel
yang berhubungan dengan fungsi hemostatik. Pengukuran MPV dapat
mencerminkan perubahan baik dalam tingkat stimulasi atau produksi
trombosit.26 Peningkatan MPV diketahui sebagai perubahan bentuk trombosit
dari bentuk diskoid menjadi bentuk bola dan trombosit menjadi aktif, dimana
trombosit besar lebih adhesif dan agregat dibandingkan dengan trombosit
kecil.32
10
Universitas Sumatera Utara
Nilai
referensi
dari
MPV
bervariasi
tergantung
pada
analisa
hematologi. Kisaran volume trombosit 7.5 sampai 11.5 femtoliter (fL, 1 fL
adalah sama dengan 1 mikrometer kubik) setara dengan 2.65 sampai 2.9 µm
diameter.26
2. 5.
Hubungan
Mean
Platelet
Volume
dengan
Trombosis
dan
Inflamasi
Di sisi lain, MPV telah terbukti memainkan peran penting dalam proses
trombosis dan inflamasi dari beberapa penyakit. Aktivasi trombosit
berhubungan dengan patofisiologi penyakit yang menyebabkan trombosis
dan inflamasi.15 Hiperaktivasi trombosit dapat meningkatkan agregasi
trombosit yang menimbulkan trombosis, akibatnya pembuluh darah menjadi
tersumbat. Salah satu cara untuk menilai fungsi trombosit dengan
memeriksa agregasi trombosit.23 Aktivasi trombosit yang berukuran lebih
besar dapat diukur dengan MPV.33 Mean platelet volume yang tinggi
menunjukkan peningkatan ukuran rata-rata trombosit dan merupakan
proporsi relatif trombosit besar. Pada kondisi tromboemboli, trombosit besar
dilepaskan dari sumsum tulang karena stimulasi trombopoiesis oleh sitokin
inflamasi (seperti : IL-1, TNF-α, IL-6).34 Trombosit yang lebih besar dengan
MPV yang tinggi secara hemostasis lebih reaktif dan menghasilkan sejumlah
besar faktor protrombotik yaitu tromboksan A2 (TxA2) yang meningkatkan
kecenderungan terjadinya trombosis. Oleh karena itu, peningkatan MPV
11
Universitas Sumatera Utara
timbul sebagai faktor risiko independen untuk terjadinya tromboemboli,
stroke dan infark miokard.35 Beberapa bukti dari studi prospektif dan meta
analisis menunjukkan adanya suatu hubungan antara peningkatan MPV
dengan risiko trombosis.15 Penelitian di Korea pada Desember 2010 sampai
Maret 2012 terhadap pasien deep vein thrombosis (DVT) dibandingkan
dengan subjek kontrol dimana didapatkan bahwa MPV yang meningkat
dibandingkan kontrol dan MPV merupakan faktor risiko signifikan terjadinya
DVT.34 Namun pada penelitian retrospektif di Turki pada tahun 2012
terhadap 110 pasien yang didiagnosa DVT dengan Doppler ultrasonography
ditemukan bahwa tidak ditemukan perbedaan yang signifikan niali MPV
antara pasien DVT dan kontrol.36
Pada kondisi fisiologis dan beberapa kondisi patologis, jumlah
trombosit
berbanding
terbalik
dengan
MPV
yang
mencerminkan
kecenderungan untuk mempertahankan hemostasis dengan menjaga massa
trombosit tetap konstan.3,15,31 Di samping berperan dalam homeostasis,
trombosit juga berinteraksi sebagai sel inflamasi. Dalam merespon terhadap
rangsangan inflamasi, trombosit menjadi aktif dan trombosit teraktivasi
cenderung lebih besar daripada reposed platelets.37 Hubungan terbalik ini
sering juga terlihat pada gangguan inflamasi, dimana peningkatan
trombopoiesis meningkatkan kuantitas trombosit dan sejumlah besar
trombosit ukuran besar yang reaktif bermigrasi ke daerah inflamasi. Produksi
sitokin proinflamasi yang berlebihan dapat menekan ukuran trombosit
12
Universitas Sumatera Utara
dengan mengganggu megakariopoiesis dan melepaskan trombosit ukuran
kecil dari sumsum tulang. Sirkulasi trombosit berisi matriks asam ribonukleat,
mitokondria, granul alfa dan padat yang menyediakan mekanisme regulasi
sendiri dengan perubahan bentuk dan perubahan zat aktif biologis.
Perubahan yang cepat pada indeks trombosit seperti peningkatan nilai MPV
bisa merupakan hasil dari sintesis protrombotik dan proinflamasi trombosit,
degranulasi dari granul alfa, dan pelepasan trombosit reaktif yang tinggi dari
limpa.15 Mean platelet volume berbanding terbalik dengan inflamasi pada
penyakit peradangan usus, artritis reumatoid dan ankylosing spondylitis pada
penelitian sebelumnya dimana ditemukan MPV yang menurun. Dan
penelitian di Turki tahun 2013 terhadap pasien sinovitis dan osteoartritis
pada lutut, ditemukan bahwa terdapat perbedaan yang signifikan antara
pasien dalam kelompok kasus dibandingkan kelompok kontrol dalam nilai
MPV.38 Penelitian Agustus 2011 sampai Desember 2012 di Turki terhadap
pasien SLE dengan artritis pada periode aktif, periode remisi dan grup yang
sehat sebagai kontrol dimana ditemukan bahwa MPV lebih rendah pada
pasien SLE dengan artritis pada periode aktif dibandingkan dengan periode
remisi dan kontrol.31 Faktor yang mempengaruhi ukuran trombosit dan
hubungannya terhadap trombosis dan inflamasi dapat terlihat pada gambar
1.15
13
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.1. Hubungan MPV dengan trombosis dan inflamasi15
2. 6.
Mean Platelet Volume Terhadap Risiko Trombosis pada Sindrom
Nefrotik
Hemostasis melibatkan beberapa proses termasuk pembentukan sumbat
trombosit melalui aktivasi dan agregasi trombosit, aktivasi kaskade
pembekuan, paparan faktor jaringan pada lokasi cedera dinding pembuluh
14
Universitas Sumatera Utara
darah, penghentian kaskade pembekuan melalui beberapa inhibitor dan
penghancuran bekuan yang terbentuk melalui plasmin. Kelainan pada salah
satu proses mendukung koagulasi yang dapat menyebabkan trombosis.
Trombosis pada SN mungkin timbul dari hilangnya preferensial protein yang
terlibat dalam penghambatan hemostasis sistemik, peningkatan sintesis dari
faktor yang menyebabkan trombosis, atau dengan aktivasi lokal dari sistem
hemostasis glomerulus. Mekanisme terakhir mungkin dapat menjelaskan
kecenderungan vena ginjal sebagai trombosis pada pasien SN.39 Pada awal
1840, trombosis vena ginjal adalah tromboemboli pertama diakui terkait
dengan SN.40 Faktor lainnya seperti stasis vena yang berhubungan dengan
imobilitas
atau
cedera
vena
yang
berhubungan
dengan
prosedur
kateterisasi, juga mungkin memainkan peran terjadinya trombosis.39
Pada anak, SN merupakan penyakit yang sering terjadi dan
mempunyai risiko yang tinggi timbulnya komplikasi tromboemboli, baik arteri
maupun vena dan konsekuensi yang sering parah.3,9,39 Peningkatan agregasi
trombosit merupakan salah satu faktor risiko terjadinya trombosis pada SN.
Patogenesis
hiperagregasi
multifaktorial,
tetapi
hiperkolesterolemia,
ditemukan
trombosit
dapat
dan
mempunyai
kemungkinan
dikaitkan
dengan
hiperfibrinogenemia.
peran
pada
disebabkan
hipoalbuminemia,
Hipoalbuminemia
peningkatan
oleh
jumlah
telah
trombosit.
Hipoalbuminemia terjadi akibat peningkatan ikatan asam arakidonat oleh
albumin, yang menyebabkan peningkatan pembentukan TxA2 dalam
15
Universitas Sumatera Utara
trombosit, yang merupakan stimulus untuk agregasi trombosit. Peningkatan
kadar kolesterol low density lipoprotein (LDL) juga dapat meningkatkan
agregasi trombosit pada pasien dengan SN.39 Hiperkolesterolemia dapat
menyebabkan hiperfungsi trombosit dengan mempengaruhi diglyceride
lipase dan fosfolipase A2, yang terlibat dalam pelepasan asam arakidonat
dari fosfolipid trombosit.4
Baru-baru ini MPV dapat dijadikan sebagai penanda pada berbagai
penyakit seperti halnya jumlah trombosit.3 Terdapat beberapa bukti bahwa
peningkatan jumlah trombosit dan aktivasi trombosit berkontribusi pada
hiperkoagulabilitas dari nefrosis, dimana MPV merupakan indikator indirek
dari aktivasi trombosit.3,9 Hiperaktivasi trombosit dapat meningkatkan
agregasi trombosit yang menimbulkan trombosis, akibatnya pembuluh darah
menjadi tersumbat.23
Pemeriksaan agregasi trombosit (Light transmission aggregometry =
LTA) merupakan pemeriksaan fungsi trombosit yang bertujuan untuk
mendeteksi
abnormalitas
fungsi
trombosit
dengan
menggunakan
agonist/agregator seperti ADP, kolagen, trombin, ristocetin, epineprin dan
asam
arakidonat.21,23
Pemeriksaan
agregasi
trombosit
dilakukan
menggunakan metoda turbidimetrik yang didasarkan pada perubahan
transmisi cahaya.4,23 Mean platelet volume jauh lebih mudah digunakan
untuk menentukan agregasi trombosit dibandingkan pemeriksaan agregasi
sehingga dapat digunakan secara luas dalam klinis atau penelitian.32
16
Universitas Sumatera Utara
Penelitian pada tahun 2009 sampai 2012 di Turki menunjukkan bahwa
nilai MPV dapat digunakan untuk memprediksi prognosis pasien SN dengan
menggambarkan peningkatan respon inflamasi dan aktivasi trombosit dan
ditemukan peningkatan MPV dari awal masuk dan diobservasi selama 1
tahun pada pasien SN resisten steroid, sehingga dapat digunakan sebagai
parameter tambahan untuk pendekatan awal dari pemantauan pasien SN
dalam praktek klinis.12
17
Universitas Sumatera Utara
2. 7.
Kerangka Konseptual
SN relaps sering
Hipoalbuminemia
Pengobatan steroid
Hiperkolesterolemia
Trombositosis
Tromboksan A2
Pe
agregrasi trombosit
Tes agregasi
trombosit
Interleukin-6
Trombosis
MPV
= Yang diteliti
Gambar 2.2. Kerangka konseptual
18
Universitas Sumatera Utara