Respons Imun terhadap Infeksi (1)

  Respons Imun terhadap Infeksi (1) Yoes Prijatna Dachlan Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya

  Methods of escape Methods of infection/invasion Sputum

  Oral : eggs or larvae swallowed

  Via vector –

  Vector removes

  a blood feeding arthropod parasites Via feces or urine

  Penetration through skin (the most common method)

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2012) Infeksi :

  ~ invasi kedalam tubuh host oleh mikroorganisme patogenik, dan ~ reaksi jaringan host atas keberadaan patogen tersebut

  INFECTION HOST-MICROBE CONTACT COMMENSALISM

  Result in damage and disease ELIMINATION COLONIZATION DISEASE

  IMMUNE AND THERAPEUTIC ERADICATION PERSISTENCE (CHRONICITY AND LATENCY)

  DEATH

  (Casadevall A;Pirofski LA, 2000) (Yoes Prijatna Dachlan, 2015)

The complexity of the host-parasite relationship SYMBIOSIS (Simbiosis)

• Organisme yang hidup intim dengan organisme hidup dari species lainnya (hidup bersama) disebut Symbiont

   (Symbiote) - Hubungan/interaksi antara 2 organisme hidup: Symbiosis

• - 4 jenis symbiosis:(1) Komensalisme (commensalism)

  (2) Phoresis (organisme pengangkut, pembawa) (3) Parasitisme (4) Mutualisme

Komensalisme :

  Host (hospes) dan Komensal Dua organisme berpasangan (hospes dan komensal) dimana komensal

mendapatkan keuntungan dan hospes tidak diuntungkan ataupun tidak dirugikan.

Tidak ada interaksi fisiologis ataupun tidak ada ketergantungan.

  “Eating at the same table”

Phoresis :

  Hospes dan Phoront (organisme yang lebih kecil)

Phoront diangkut/dibawa secara mekanis oleh hospes (organisme yang besar)

Tidak ada ketergantungan dalam hal perbekalan makanan antara kedua organisme tersebut dan tidak ada interaksi fisiologis Protozoa, algae (ganggang), fungi menetap di tubuh hewan aquatik (hewan air: arthropoda)

  Cells, Organs, and Microenvironment of the Immune System protection from Infectious

  Immunity disease disease

  However, even non infectious foreign substances can elicit immune responses.

  The cells and molecules responsible for immunity constitute the immune system by the specialized collective and coordinated

• accurate

  anatomy and microanatomy response to the introduction of foreign

• harmony

  of the immune system ,

• collaborative substances is

  called the immune response

  Molecular structures recognized during Innate and Adaptive Immune Responses PAMP Pathogen 1 Ag

  INNATE ADAPTIVE

  Common PAMP Unique structures structures Pathogen 2 Ag (Antigens=Ag) (PAMPs) recognized by adaptive recognised by innate PAMP Pathogen 3 Ag PAMP = Pathogen-associated molecular patterns

  (Mak & Saunders,2012)

  (Yoes Prijatna Dachlan 2014)

  PRRs (pattern recognition receptor) PAMPs (pathogen-associated

• molekul (receptors) host untuk

  molecular pattern)

  me-rekognisi PAMP

• • komponen/struktur molekuler, produk

  mikroba menstimulasi imunitas innate

• permukaan sel

  TLRs

• •endosome

  Toll-like receptors Bakter i

  NLR Fungi

  Nucleotide binding oligomerization domains rekognisi

  Virus (NODs)-like receptors

  Helminth

  CLRs

  PRRs

  C-type lectin receptors:

  Protozoa APC

• Dectin-1, Dectin-2, DC- SIGN

  RLR

   Mediator inflamatori

  RIG-I-like receptors:

• RIG-I, MDA5

  Koordinasi eliminasi patogen Intra-cytosolic DNA pengembangan respons invasi sensors imun adaptive

  (Yoes Prijatna Dachlan 2014)

  (

  Stephens DS; Shafer WM, 2008, Mogensen, 2009, Abbas, 2012

  ) (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

  CLRs

  1. PRR pemberi sinyal adanya infeksi

  1. PRR pemberi sinyal adanya infeksi

Merupakan keluarga TLR (Toll like receptor) Merupakan keluarga TLR (Toll like receptor) Aktivasi signaling pathway pro-inflammatory Menginduksi sejumlah gen Produk gen Protein &

  MHC & molekul Cytokine & Chemokine peptida accessory Pathogen Sebagai efektor guna menginduksi anti mikroba Signaling PRR adaptive Intracellular PRR _dsRNA Immune response

  Immune response genes _{cytokine apoptosis} (Paul WE, 2008)

  2. PRR fagositik (Phagocytic PRR)

  2. PRR fagositik (Phagocytic PRR)  Reseptor terekspresi di: M, netrofil, sel dendrit  Reseptor terekspresi di: M, netrofil, sel dendrit  PRR + PAMPS  PRR + PAMPS

  

Sel fagosit

Scavenger receptor Mannose receptor fagolisosom

   glucan receptor

  

Mekanisme efektor

Eliminasi mikroba

Pathogen Phagocytic PRR Phagocytosis

  (Paul WE, 2008)

  3. Secreted PRR

  3. Secreted PRR

• - Peran fisiologisnya berbeda - Peran fisiologisnya berbeda - Fungsi utama: (a) Aktivasi komplemen - Fungsi utama: (a) Aktivasi komplemen (b) Opsonisasi  fagositosis (b) Opsonisasi  fagositosis - Diproduksi & disekresi terutama oleh hepatosit - Diproduksi & disekresi terutama oleh hepatosit
> - - - Seringkali disebut juga Acute-phase protein - Seringkali disebut juga Acute-phase protein Pathogen

   PRR selama Acute-phase response  PRR selama Acute-phase response

• Collectin - C-reactive protein

  Soluble PRR

• PGRP (Peptidoglycan-

  Pathogen Complement recognition protein)

  Soluble PRR Classical and Receptor for soluble PRR Lectin pathway Phagocytosis

  (Paul WE, 2008)

  (Abbas,AK.,et al, 2007)

  (Yoes Prijatna Dachlan 2011) suatu subset dari T helper CD4+ yang mensekresikan sekumpulan sitokin khusus, termasuk IFN-γ, dan mempunyai fungsi mendasar adalah menstimulasi phagocyte-mediated defense dalam melawan infeksi berpartisipasi pada cell-mediated immunity dan antibody-mediated

  immunity T-helper 1 (Th-1)

  penting untuk mengendalikan: patogen intraseluler, seperti virus dan bakteri tertentu (Listeria dan Mycobacterium tuberculosis) Menyiapkan sitokin untuk mengaktifkan CTL (sel T CD8+) – ysng merupakan senjata yang sangat berpotensi dalam melawan patogen intraseluler

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

  Th-1 Type suatu subset dari T helper CD4+ yang mensekresikan sekumpulan sitokin khusus, yakni IL-4, IL-5, IL-13 dan mempunyai fungsi mendasar yakni menstimulasi IgE dan reaksi imun yang diperantarai oleh eosinofil/mast cell menyiapkan bantuan pada sel B yang penting untuk memproduksi antibodi

  T-helper 2 (Th-2)

  IgE dan beberapa subklas IgG

• antibodi dibutuhkan untuk mengendalikan patogen ekstraseluler
• antibodi terpapar oleh pathogen ekstraseluler yang berada di sirkulasi darah dan cairan tubuh

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

  Th-2 Type

  T FH Treg Cell _IL-13

  

_Chemokines

Immature DC B cell _Dead

  Neutrophils Lack of T cell _{Isotype switching activation bacteria} intracellular _{Affinity maturation} (Janeway’s Immunobiol 2012)

   _{PhD Role of the gut microbiota in defining human health}

  

Consequences of immune system imbalancesImmune system homeostasis involves a regulated

  balance of inflammatory and anti-inflammatory cells; however, skewed responses putatively through lack of microbial exposure or outgrowth of pathogenic species may contribute to imbalances associated with the development of chronic inflammatory disorders.

   Th-1 Th-2

  IL-4: TNF-β dan IFN-γ:

  menghambat pengembangan

• menstimulasi MØ untuk

  kearah pola Th1; membunuh bakteri setelah internalisasi; meningkatkan sintesa antibodi

• merekrut lekosit menuju ke

  IgE dan menstimulasi alih klas daerah inflamasi; antibodi didalam sel B

• sel B menjadi aktif untuk

  IL-13:

  melaksanakan alih klas antibodi meningkatkan sintesa antibodi IgE; merekrut dan mengaktifkan basofil

  IL-5:

  merekrut dan mengaktifkan eosinofil (Yoes Prijatna Dachlan, 2014) http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages Pertahanan dengan mekanisme efektif: INNATE IMMUNITY dan

  Merespons berbagai mikroba yang berbeda dengan cara khusus dan berbeda satu dengan lainnya Daya tahan mikroba dan patogenisitas pada host ditentukan oleh besarnya kemampuan mikroba menghindar dari-atau bertahan terhadap

   Gambaran umum

mekanisme efektor dari imunitas

   Respons Imum terhadap Mikroba Infeksi bisa menjad laten atau persisten, namun tetap dibawah kendali respons imun:

• tidak untuk mengeliminasi mikroba secara total, dan
• mikroba tidak memperbesar infeksi Pada kebanyakan infeksi: kerusakan jaringan host dan terjadinya disease bisa disebabkan oleh respons host terhadap mikroba daripada oleh mikroba itu sendiri

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014) (Abbas et al., 2012)

  i destruksi jaringan

uks

inflamasi ind pada situs infeksi

BAKTERIA EKSTRASELULER Replikasi: sirkuladi darah, jaringan ikat, lumen tr. produ ksi respiratori, tr. gastrointest toksin

  berefek patologik eksotoksin endotoksin

  ~Komponen dinding sel bakteri Disekresikan secara aktif ~Gram-negative bacteria/LPS → ~sitotoksik → membunuh sel

  ~menghalangi fungsi sel normal activator MØ dan DC yang kuat tanpa membunuh sel ~stimulasi produksi sitokin → disease

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

   IMUNITAS

  INNATE TERHADAP BAKTERI EKSTRASELULER AKTIVASI

  AKTIVASI

  FAGOSIT dan

  KOMPLEMEN

   INFLAMASI bakteri bakteri bakteri gram-positive gram-negative mengekspresikan peptidoglycan LPS mannose

  HOST-PRRs PAMP-BAKTERI Mannose receptor → mannose Scavenger receptor → SR-A & CD36 TLR → komposisi bakteri

  Komplemen Komplemen MØ, DC jalur jalur alternative lectin

  HOST CELL- MØ FAGOSITOSIS

  MAC → bakteri Fc receptor → Ab + lisis bakteri

  Opsonisasi → (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

  C3b receptor → C3b + fagositosis The complement system

Classical pathway MBLectin pathway C1 Alternative C4 pathway C2 Lysis

  

C3 → C3b+C3a C5b-6-7-8-9 (MAC)

  Yoes Prijatna Dachlan 2014

  PRR Bakteri lisis Inflamasi MAC Fagositosis Opsonisasi Fagositosis Netralisasi

  PAM

  IMUNITAS ADAPTIVE terhadap BAKTERIA EKSTRASELULER

  I. Block infeksi, eliminasi mikroba, netralisasi toksin

  II. Aktivasi T-helper CD4+ B Plasma cell Ab Fc receptor C3b receptor C3b

  IL-17,TNF, dan sitokin lainnya T

  IFN-γ Berbagai sitokin Inflamasi Aktivasi MØ. Fagositosis ↑↑ respons Ab Epitope TCR MHC DC Plasma cell Kompleks bakteri-C3b C’ activation Bakteri SUPERANTIGENS Secreted (as exogenous type), such toxin are called

• superantigens Bind to -chain of a class II-MHC, at outside of the
• antigen-binding cleft

  A particular V domain of the TCR : well away from the

• sites, that bind normal antigenic peptides internalized Are not processed
• presented by APC

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

   APC (antigen presenting cell)

  Superantigen, al.,:

  β α MHC

• staphylococcal enterotoxin

   Class II β α

  → food poisoning

• Staphylococcus aureus →

  Exogenous

  toxic shock syndrome toxin

  superantigen TCR

  (TSST-1) → toxic shock syndrome

  α β (Janeway’s

   T cell Immunobiology,2012)

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

  Superantigens …..

  Can activate large number of T cells

• irrespective of their antigenic specificity (polyclonal T cell activation) Result in overproduction of Th-cell
• cytokines leading to systemic toxicity Can affect to Th population at 5%
• (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

Mekanisme bakteri ekstraseluler menghindar dari respons imun Mekanisme escape/evasion

   bakteri N. gonorrhoeae, E. coli, S. typhimurium

  Variasi antigenik Berbagai bakteria

  Menghambat aktivasi komplemen Pneumococcus

  Tahan terhadap fagositosis Catalase-positive staphylococci

  Merusak ROS (Abbas et al., 2012)

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

  O2 ROS NO iNOS Arginine Microbe Lysosomal enzymes Phagolysosome Phagocyte oxidase

  A Major Function of Phagocytes :

   INGEST and KILL microbes

  (Yoes Prijatna Dachlan 2014)

   BAKTERIA

INTRASELULER ~Survive dan replikasi dalam sel fagosit ~Mikroba mampu mencari lokasi yang tidak mampu diakses oleh

   circulating antibody ~Untuk eliminasi mikroba membutuhkan mekanisme cell-mediated immunity

  (Abbas et al., 2012)

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

  Tiga tahap respons imun terhadap bakteri intraseluler

Early stage :

• Neu & MØ Fagositosis Intracellular killing
• IL-12 diproduksi oleh MØ

  Intermediate stage: ditandai oleh NK cell

• I
•  T cell

  

It links the early (innate) with the late (acquired) immune response

Late stage :  T –cells berfungsi 

  Mobile & sustain host defence mechanisms primarily in granulomatous lesions

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014) M. tuberculosis oto induksi stimulasi IFN-producing cells

  TNF-α, IL-1β, IFN-γ

  IFN-γ Macrofag/ acute-phase reaction awal bangkitnya adaptive immunity Sel dendrit

  IL-6 MHC, CD-1, CD-80, IL-12, IL-18, TNF-α, IL-1β chemotaxis

  Ag-specific T-cell response

  IL-8, MCP-1, MIP-1a, RANTES pembentukan granuloma melokalisir atau membunuh M. tuberculosis Gambar 5. Respons inflamasi oleh sel fagosit terhadap M. tuberculosis (van Crevel R, Ottenhoff THM, van der Meer JWM, 2002)

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014) Pembentukan granuloma pada tuberkulosis

  The three stages of the immune response against intracellular bacteria

  7

  14 Days after infection

• •Peran sel T dan sitokin Th1 cell

   dalam menentukan hasil

  IFN-γ, TNF akhir infeksi •Keseimbangan yang Aktivasi MØ: terwujud antara Th1 dan Cell-mediated Naïve Th2 mempengaruhi hasil immunity Menghambat CD4+ akhir infeksi T cell aktivasi MØ Th2 cell

  IL-10, IL-4, IL-13 Infeksi Respons Hasil Mycobacterium leprae sebagian penderita: berpola Th1 → Tuberculoid leprosy sebagian penderita: Lepromatous leprosy → Th1 lemah atau Th2 dominan

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

Mekanisme bakteri intraseluler menghindar dari respons imun

  Mekanisme escape/evasion bakteri

  Menghambat fusi fagolysosome M. tuberculosis, Legionella pneumophila

  Menghambat aktivasi ROS & RNS Mycobacterium leprae (phenolic glycolipid)

  Perusakan membran fagosome, memasuki sitoplasma Listeria monocytogenes (hemolysin protein)

• ROS = reactive oxygen species RNS = reactive nitrogen spesies

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

  (Abbas et al., 2012)

INFEKSI FUNGI/JAMUR (MYCOSES) ~Dapat menjadi endemis

  

~Pada individu dengan imunodefisiensi, infeksi fungi berkembang menjadi

berat ~Compromised immunity → faktor predisposisi terpenting timbulnya klinis infeksi jamur yang berat ~HIV, terapi anti kanker, immunosuppressive drug treatment untuk transplantasi organ → infeksi jamur menjadi oportunistik ~Bisa hidup di jaringan ekstraseluler dan juga didalam sel fagosit ~Imunitas anti-fungal kurang banyak difahami dibandingkan dengan pengetahuan tentang imunitas pada infeksi bakteri dan virus, karena: - kurangnya hewan coba yang tepat digunakan sebagai model eksperimental untuk mycoses -mycoses dapat terjadi pada individu yang tidak mampu mewujudkan respons imun yang efektif

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

  (Abbas et al., 2012)

INFEKSI FUNGI/JAMUR (MYCOSES) Adaptive Innate

• Mediator utama: Neutrofil dan MØ • Cell-mediated immunity: mekanisme utama Neutropenia → infeksi jamur oportuni>Sel T CD4+ dan T CD8+ bekerjasama mengeliminasi yeast form dari C. neoformans>TLR dan dectin (lectin-like receptor) berp
• Fungi ekstraseluler memacu respons Th17

  terhadap fungi

• Fungal glucans mengikat dectin-1 (rese
• Mekanisme neutrophil: ROS, enzim lysosome,

  pada DC) → sitokin IL-6 & IL-23 → Th17

  fagositosis → intracellular killing

• Sel Th17 → stimulasi inflamasi, merekrut
• • Strain virulent Cryptococcus neoformans

  neutrofil dan monosit → menghancurkan fungi menghambat sitokin TNF-α, IL-12 yang

• Respons Th1 bersifat protektif mengatasi

  diproduksi oleh MØ

  infeksi fungal intraseluler (candida infection)

• Menstimulasi IL-10 → menghambat aktivasi MØ

  (Yoes Prijatna Dachlan, 2014)