Pengaruh Modifikasi Pola Hidup Medis Dengan Atau Tanpa Metformin Terhadap Kadar Asymmetrical Dimethyl Arginine (ADMA) Pada Penderita Obesitas

PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR

PENDERITA OBESITAS TESIS Oleh SARI HARAHAP NIM: 097101015

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2014

PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN

ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR

ASYMMETRICAL DIMETHYL ARGININE (ADMA) PADA

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu

Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh SARI HARAHAP 097101015 DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2014

Judul Tesis : PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR ASYMMETRICAL DIMETHYL

ARGININE (ADMA) PADA

PENDERITA OBESITAS Nama Mahasiswa : SARI HARAHAP Nomor Induk Mahasiswa : 097101015 Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Penyakit Dalam

Menyetujui, Komisi Pembimbing

DR.dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD dr.Santi Syafril, SpPD-KEMD Ketua Anggota

Sekretaris Program Studi Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam Ilmu Penyakit Dalam dr.Zainal Safri, SpPD,SpJP dr.Salli Roseffi Nasution,SpPD-KGH NIP.19680504 199903 1 001 NIP.19540514 198110 1 002

Tanggal Lulus :

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar

Nama : SARI HARAHAP NIM : 097101015 Tanda Tangan :

HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini: Nama : Sari Harahap NIM : 097101015 Program Studi : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Ilmu Penyakit Dalam Jenis Karya : Tesis demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive

Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:

PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN

ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR

ASYMMETRICAL DIMETHYL ARGININE (ADMA) PADA

beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non- eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Medan Pada Tanggal : Yang menyatakan

Sari Harahap

Telah diuji Pada Tanggal :

PANITIA PENGUJI TESIS Ketua : Prof. dr. Sutomo Kasiman, SpPD,SpJP(K) ...........................

Anggota : dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH ........................... dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP ........................... DR. dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH ........................... dr. Santi Syafril, SpPD-KEMD ...........................

ABSTRAK

Pada obesitas terjadi akumulasi jaringan adiposa yang berlebihan dan merupakan faktor resiko terjadinya penyakit kardiovaskular. Adiposit diketahui bertanggung jawab terhadap sintesa maupun degradasi asymmetrical dimethyl

arginine (ADMA) yang merupakan suatu nitric oxide synthase inhibitor dan

memegang peran penting dalam disfungsi endotel. Modifikasi pola hidup medis dan metformin memiliki efek menurunkan berat badan dan kadar ADMA. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui apakah dengan pola hidup medis dan penambahan metformin pada penderita obesitas dapat lebih memperbaiki kadar ADMA. Dilakukan uji klinis acak tersamar ganda, dengan desain paralel selama 12 minggu pada 40 penderita obesitas yang dibagi menjadi kelompok modifikasi pola hidup medis dengan dan tanpa metformin. Parameter antropometri dan kadar ADMA serum dinilai sebelum dan sesudah intervensi. Didapati penurunan kadar ADMA, berat badan, lingkar pinggang dan indeks massa tubuh pada kedua kelompok. Rerata perubahan ADMA pada kelompok metformin dibandingkan dengan kelompok plasebo adalah 0,0235±0,12ug/l vs 0,03±0,1ug/l (p=0,726). Rerata penurunan berat badan pada kelompok metformin dibandingkan plasebo 3,88±1,23kg vs 2,36±1,12kg (p=0,0001). Rerata penurunan lingkar pinggang pada kelompok metformin dibandingkan plasebo 6,39±0,99cm vs 5,75±1,71cm (p=0,0001). Rerata penurunan indeks massa tubuh pada kelompok metformin

2 dibandingkan plasebo 1,76±0,85kg/m vs 1,08±0,61kg/m (p=0,0001).

Kesimpulan modifikasi pola hidup medis selama 12 minggu memperbaiki parameter antropometri dan penambahan metformin tidak memperbaiki secara bermakna kadar ADMA pada obesitas.

Kata kunci: Obesitas, modifikasi-pola-hidup, metformin, ADMA

ABSTRACT

In obesity, there is accumulation of excessive adipose tissue and also a risk factor of cardiovascular diseases. Human adipocytes produce asymmetrical dimethyl arginine (ADMA), an inhibitor nitric oxide synthase which has important role in endothel dysfunction, and express the full enzymatic machinery responsible for ADMA metabolism (biosynthesis and degradation). Life style modification and metformin have lowering body weight and ADMA level effects. This study intends to find out whether life style modification with metformin in obese subjects can make the improvement of ADMA level better. This was a randomized double blind clinical trial held in 12 weeks on 40 obese subjects having life style modification with and without metformin. Antropometric parametre and ADMA level were measured before and after intervention. After intervention, there were decreament in ADMA level, body weight, waist circumfrence and body mass index in both group. Mean of ADMA reduction in metformin versus placebo group was 0,0235±0,12ug/l vs 0,03±0,1ug/l (p=0,726). Mean of weight reduction in metformin versus placebo group was 3,88±1,23kg vs 2,36±1,12kg (p=0,0001). Mean of waist circumfrence reduction in metformin versus placebo group was 6,39±0,99cm vs 5,75±1,71cm (p=0,0001). Mean of

body mass index reduction in metformin and placebo group was 1,76±0,85kg/m

vs 1,08±0,61kg/m (p=0,0001). Conclusion the implementation of lifestyle modification in 12 weeks could improve some antropometric parametres but extra metformin did not improve the ADMA level significantly in obese subjects.

Key word: Obesity, lifestyle-modification, metformin, ADMA

KATA PENGANTAR

Alhamdulillahirabbil’alamin, puji syukur yang tidak terhingga senantiasa penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat menyadari bahwa tanpa bantuan semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan. Oleh karena itu, perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu dalam penyelesaian tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada: 1. dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH dan dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K) selaku Ketua dan Sekretaris Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-

USU/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing, memberikan dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan.

(Alm) dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH dan dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP sebagai Ketua dan Sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Dalam yang telah dengan sungguh-sungguh membantu, membimbing, memberi dorongan dan membentuk penulis menjadi dokter Spesialis Penyakit Dalam yang berbudi luhur serta siap mengabdi dan berbakti pada nusa dan bangsa.

3. Khusus mengenai tesis ini, kepada DR.dr.Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD dan dr.Santi Syafril, Sp.PD-KEMD selaku pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama mengadakan penelitian juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya tesis ini.

4. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam

Malik/RSUD dr. Pirngadi/Medan, Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PD- KGH, Prof. dr. Bachtiar Fanani Lubis,Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Habibah Hanum Nasution, Sp.PD-KPsi, Prof. dr. Sutomo Kasiman, Sp.PD, Sp.JP(K), Prof. dr. Azhar Tanjung, Sp.PD-KP, KAI, Sp.MK(K), Prof. dr. OK Moehad

Sjah, Sp.PD-KR, Prof. dr. Lukman H. Zain, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. M. Yusuf Nasution, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Azmi S Kar, Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. Haris Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K), dr. Rustam Effendi YS, Sp.PD-KGEH, (Alm) dr. Betthin Marpaung, Sp.PD-KGEH, dr. Mabel Sihombing, Sp.PD-KGEH, dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH, DR. dr. Juwita Sembiring, Sp.PD-KGEH, dr.

Alwinsyah Abidin, Sp.PD-KP, dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH, (Alm) dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH, DR. dr. Dharma Lindarto, Sp.PD- KEMD, dr. Yosia Ginting, Sp.PD-KPTI, dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K), dr. EN. Keliat, Sp.PD-KP, dr. Armon Rahimi, Sp.PD-KPTI, dr. Leonardo Basa Dairi, Sp.PD-KGEH, dr. Pirma Siburian, Sp.PD-KGer, dr. Rustam Effendi YS, Sp.PD-KGEH, dr. Zuhrial Zubir, Sp.PD-KAI, DR. dr. Blondina Marpaung, Sp.PD-KR, dr. Tambar Kembaren, Sp.PD, dr. Mardianto, Sp.PD- KEMD, dr. Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM, dr. Ilhamd, Sp.PD, dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP, dr. Santi Syafril, Sp.PD-KEMD, dr. Ariantho S. Purba, Sp.PD, dr. Franciscus Ginting, Sp.PD, dr.Endang, Sp.PD, dr. Savita Handayani, Sp.PD, dr. Syafrizal Nasution, Sp.PD, dr. Anita Rosari Dalimunthe, Sp.PD, dr. Leni Sihotang, Sp.PD, dr. Taufik Sungkar, Sp.PD, dr.

Dina Aprillia Ariestine, Sp.PD, dr.Melati Silvani Nasution, Sp.PD, dr. Restuti Hidayani Saragih, Sp.PD serta para guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatian senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan.

5. Direktur RSUP H. Adam Malik, RSUD dr. Pirngadi, RS Tembakau Deli, RS Haji dan RSUD Sibuhuan yang telah memberikan begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit kepada penulis dalam menjalani penelitian dan pendidikan.

6. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan FK USU, Ketua TKP-PPDS FK USU, dan Ketua Program Studi Magister Kedokteran FK USU yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam dan Magister Kedokteran Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

7. dr. Arlinda Sari Wahyuni, M.Kes dan dr. Taufik Ashar, MKM selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam menyusun tesis ini.

8. Kepada Pimpinan Laboratorium Prodia Medan beserta staf yang telah membantu dan memberikan kemudahan kepada penulis dalam hal pemeriksaan laboratorium hingga penelitian ini dapat selesai.

9. dr.Muhammad Budiman dan dr.Inva Yolanda selaku teman sejawat PPDS yang telah bekerjasama, saling mendukung serta saling membantu mulai dari awal penelitian hingga selesainya tesis ini.

10. Teman-teman seangkatan dan seperjuangan yang telah memberikan dorongan semangat, dr. Naomi N Dalimunthe, dr. Elisabet Sipayung, dr. Ester Morina Silalahi, dr. Doharjo Manullang, dr. Katharine, dr. Ratna Karmila, dr. Nelila Fitriani Nasution, dr. Junita, dr. Agustina, dr. Bayu Rusfandi Nasution, dr. M. Azhari, dr. Muhammad Budiman, dr. Riki Muljadi, dr. Wirandi Dalimunthe, dan dr. Herlina Yani. Terimakasih untuk kebersamaan kita dalam menjalani pendidikan selama ini.

11. Abang, kakak, dan adik-adik keluarga besar IKAAPDA dan peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang telah banyak membantu penulis selama menjalani pendidikan ini.

12. Seluruh Perawat/Paramedis diberbagai tempat dimana penulis pernah bertugas selama pendidikan.

13. Seluruh Pasien yang telah bersedia ikut dalam penelitian sehingga penulisan tesis ini dapat terwujud.

14. Syarifuddin Abdullah, Lely Husna Nasution, Amd, Deny Mahyudi, SKom, Erjan, Sriwanti, Tanti, Ita, Fitri, Julita Ramadayanti, Tika, Idriyanti, Ali dan seluruh pegawai administrasi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU, yang telah banyak membantu memfasilitasi penulis dalam menyelesaikan pendidikan.

Rasa hormat dan terima kasih tidak terhingga penulis persembahkan kepada kedua orangtua yang sangat penulis sayangi dan cintai, Ayahanda dr.Kisman Harahap,SpB dan Ibunda Hj. Yusdiana Daulay, atas segala jerih payah, pengorbanan dan dengan kasih sayang yang tulus telah melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tiada henti, memberikan dukungan moril dan materil, serta mendorong penulis dalam berjuang menjalani hidup dan mencapai cita-cita. Tidak akan pernah bisa penulis membalas jasa-jasa ayahanda dan ibunda, semoga Allah SWT selalu memberikan kesehatan, kebahagian, rahmat dan karunia-Nya kepada ayahanda dan ibunda.

Kepada kakak ku Intan Harahap, SH, M.Kn beserta suami M.Andi Hakim, SH, M.Kn, adik-adik ku drg.Noni Harahap, Hindun Harahap, S.Sos, dan Tondi Maratua Harahap yang telah membantu, mendoakan, memberi semangat, kritik, serta dorongan, ucapan terima kasih yang tak terhingga saya ucapkan untuk segalanya.

Kepada semua pihak, baik perorangan maupun instansi yang tidak mungkin penulis sebutkan satu persatu yang telah membantu dan berperan dalam menyelesaikan penelitian dan pendidikan saya ini, penulis ucapkan banyak terima kasih.

Akhirnya, izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas kesalahan dan kekurangan yang pernah penulis lakukan selama menjalani pendidikan. Semoga tesis ini dapat menjadi sumbangan yang berharga bagi perkembangan keilmuan dalam dunia kedoteran. Semoga segala bantuan, dukungan, bimbingan dan petunjuk yang telah diberikan kiranya mendapat balasan berlipat-ganda dari Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang. Amin ya Rabbal Alamin.

Medan, Maret 2014 Penulis

DAFTAR ISI

Halaman Abstrak..................................................................................................... i

Abstract .................................................................................................... ii

Kata Pengantar......................................................................................... iii Daftar Isi.................................................................................................. vii Daftar Tabel............................................................................................. ix Daftar Gambar......................................................................................... x Daftar Singkatan dan Lambang............................................................... xi Daftar Lampiran....................................................................................... xiii BAB I PENDAHULUAN ...............................................................

1 1.1 Latar Belakang.................................................................

1 1.2 Perumusan Masalah.........................................................

5 1.3 Hipotesa..........................................................................

6 1.4 TujuanPenelitian..............................................................

6 1.5 Manfaat Penelitian...........................................................

6 1.6 Kerangka Konseptual......................................................

7 BAB II TINJAUAN PUSTAKA .....................................................

8 2.1ADMA..............................................................................

8 2.2 Obesitas...........................................................................

14 BAB III METODOLOGI PENELITIAN ...........................................

22 3.1 Desain Penelitian.............................................................

22 3.2 Waktu dan Tempat Penelitian.........................................

23 3.3 Populasi Terjangkau .......................................................

23 3.4 Kriteria Penerimaan, penolakan, pengeluaran ................

23 3.5 Besar Sampel...................................................................

24 3.6 Cara Penelitian........................ .......................................

25 3.7 Defenisi Operasional ......................................................

29 3.8 Analisa Data ...................................................................

3.9 Ethical Clearance dan Informed Consent......................

3.10 Kerangka Operasional...................................................

32 BAB IV HASIL PENELITIAN ........................................................

33 BAB V

BAB VI PEMBAHASAN.................................................................. KESIMPULAN DAN SARAN...........................................

47 6.1 Kesimpulan......................................................................

47 6.2 Saran................................................................................

47 DAFTAR PUSTAKA ............................................................................

DAFTAR TABEL

Nomor Judul Halaman

2.1 Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas berdasarkan IMT.......................................................................................

2.2 Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas berdasarkan IMT dan Lingkar perut Menurut Kriteria Asia Pasifik.........

2.3 Rangkuman Beberapa Penelitian Metformin pada Obesitas

21 3.1 Aktifitas Fisik Sehari-hari....................................................

28 4.1 Karakteristik Populasi Penelitian..........................................

4.2 Perbandingan Parameter Antropometri, ADMA, Hemodinamik, KGD dan Profil Lipid antara Sebelum dan Sesudah Intervensi Modifikasi Pola Hidup Medis dengan Atau Tanpa Metformin Selama 12 Minggu..........................

4.3 Hubungan Perubahan Nilai ADMA dengan Perubahan Nilai IMT,BB dan LP Pada Kelompok Plasebo Setelah Diberi Perlakuan Selama 12 Minggu....................................

4.4 Hubungan Perubahan Nilai ADMA dengan Perubahan Nilai IMT,BB dan LP Pada Kelompok Metformin Setelah

42 Diberi Perlakuan Selama 12 Minggu....................................

DAFTAR GAMBAR

Nomor Judul Halaman 1.1 Kerangka Konseptual Penelitian.............................................

2.1 Metabolisme ADMA dan Mekanisme Penghambatan

9 Degradasi ADMA oleh Berbagai Faktor Resiko Penyakit Krdiovaskular.........................................................................

2.2 Peran ADMA.........................................................................

2.3 Hubungan ADMA dan Berbagai Faktor Resiko Penyakit

13 Kardiovaskular.......................................................................

2.4 Mekanisme Peningkatan ADMA ..........................................

14 2.5 Sitokin yang Disekresikan oleh Adiposit...............................

16 2.6 Patogenesis Intoleransi Glukosa Pada Penderita Obesitas ....

19 3.1 Desain Penelitian ...................................................................

22 3.2 Piramida Makanan..................................................................

27 3.3 Kerangka Operasional Penelitian ...........................................

32 4.1 Bagan Alur Penelitian ............................................................

4.2 Diagram Rerata Berat Badan Pada Kelompok Plasebo dan Metformin saat Minggu 0 dan Minggu 12..............................

4.3 Diagram Rerata Indeks Masa Tubuh Pada Kelompok Plasebo dan Metformin saat Minggu 0 dan Minggu 12..........

4.4 Diagram Rerata Lingkar Pinggang Pada Kelompok Plasebo dan Metformin saat Minggu 0 dan Minggu 12.......................

4.5 Diagram Rerata Nilai ADMA Pada Kelompok Plasebo dan Metformin saat Minggu 0 dan Minggu 12..............................

4.6 Diagram Rerata Penurunan Nilai ADMA, Berat Badan, Lingkar Pinggang dan Indeks Massa Tubuh pada Kelompok Metformin dan Plasebo...........................................................

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

SINGKATAN Nama Pemakaian pertama kali pada halaman

WHO NHANES

Body Mass Index National Institute of Health Food and Drug Administration BIGuanide and Prevention of Risk in Obesity Tinggi Badan meter Berat Badan Kilogram

Ribo Nucleic Acid Deoxyribo Nucleic Acid

C- Reaktif Protein Diabetes Prevention Program Low Density Lipoprotein Polycystic Ovarium Syndrome Protein Arginin Metil Transferase Symmetrical Dimethyl Arginine L-NG-Mono Metil-Arginin Methyl Arginine

World Health Organization National Health and Nutrition Examination Surveys Indeks Massa Tubuh Diabetes Mellitus Asymmetrical Dimethyl Arginine Nitric Oxide Synthase Dimethylarginine dimethyl amino hydrolase

IMT DM ADMA NOS DDAH CRP DPP LDL PCOS PRMT SDMA LNMMA MA RNA DNA BMI NIH FDA BIGPRO TB m BB Kg

4 LP cm umol/l PAI-1

Lingkar Pinggang Centimeter Mikromol/liter Plasminogen Activator Inhibitor-1

Pengaruh Modifikasi Pola Hidup Medis Dengan Atau Tanpa Metformin Terhadap Kadar Asymmetrical Dimethyl Arginine (ADMA) Pada Penderita Obesitas