Ekspresi Cyclooxygenase-2 (COX-2) Pada Penderita Karsinoma Nasofaring Dengan Pemberian Kemoradioterapi Konkuren

  EKSPRESI CYCLOOXYGENASE-2 PADA PENDERITA KARSINOMA NASOFARING DENGAN PEMBERIAN KEMORADIOTERAPI KONKUREN TESIS

  Oleh: FIRMAN NURDIANSAH PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

  ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA LEHER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2014

  

EKSPRESI CYCLOOXYGENASE-2 PADA PENDERITA KARSINOMA NASOFARING

DENGAN PEMBERIAN KEMORADIOTERAPI KONKUREN

TESIS

  

Diajukan untuk Melengkapi Tugas dan Memenuhi Salah Satu

Syarat untuk Mencapai Gelar Dokter Spesialis dalam Bidang Telinga Hidung Tenggorok

dan Bedah Kepala Leher

  

Oleh :

FIRMAN NURDIANSAH

  

ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA LEHER

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

2014

  Dengan menyebut nama Allah yang Maha Pengasih dan Maha Penyayang. Segala puji bagi Allah Tuhan semesta alam, sholawat dan salam semoga selalu tercurah kepada beliau Nabi Besar Muhammad SAW dan semua para sahabat beserta pengikutnya hingga akhir zaman.

  Beribu ucapan syukur kami panjatkan kepada Allah SWT, sehingga saya diberi kesempatan untuk menyelesaikan tesis ini sebagai salah satu syarat dalam menyelesaikan pendidikan untuk memperoleh gelar Dokter Spesialis bidang ilmu kesehatan telinga hidung tenggorok bedah kepala leher di Departemen THT-KL di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan. Saya menyadari penulisan tesis ini masih jauh dari sempurna, baik isi maupun bahasanya. Walaupun demikian, mudah- mudahan tulisan ini dapat menambah perbendaharaan penelitian tentang

  Ekspresi Cyclooxygenase-2 (COX-2) pada Penderita Karsinoma Nasofaring dengan pemberian kemoradioterapi konkuren.

  Dengan telah selesainya tulisan ini, pada kesempatan ini dengan tulus hati saya mengucapkan terima kasih yang tak terhingga dan penghargaan setinggi-tingginya kepada yang terhormat : dr. Farhat, M. Ked (ORL-HNS), Sp. THT-KL (K) atas kesediaannya sebagai ketua pembimbing penelitian ini, dr. Rizalina A. Asnir, Sp. THT-KL (K) dan dr. Mangain Hasibuan, SpTHT-KL sebagai anggota pembimbing serta dr. Putri Ch. Eyanoer, MSEpid, Ph.D sebagai pembimbing ahli. Di tengah kesibukan beliau, dengan penuh perhatian dan kesabaran, telah banyak memberi bantuan, bimbingan, saran dan pengarahan yang sangat bermanfaat kepada saya dalam menyelesaikan tulisan ini.

  Dengan telah berakhirnya masa pendidikan saya, pada kesempatan yang berbahagia ini perkenankanlah saya menyampaikan penghargaan dan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : Yang terhormat Rektor Universitas Sumatera Utara, Bapak Prof. dr. Syahril Pasaribu, Sp.A(K), DTM&H yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis bidang ilmu kesehatan telinga hidung tenggorok bedah kepala leher di Departemen THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

  Yang terhormat Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD(KGEH), atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis bidang ilmu kesehatan telinga hidung tenggorok bedah kepala leher di Departemen THT-KL di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

  Yang terhormat Bapak Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, yang telah mengizinkan peneliti untuk melakukan penelitian di rumah sakit yang beliau pimpin dan telah memberikan kesempatan pada saya untuk menjalani masa pendidikan di rumah sakit yang beliau pimpin.

  Yang terhormat Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok dan Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran USU Prof. Dr. dr. Abdul Rachman Saragih, Sp.THT-KL(K) dan Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran USU, Dr. dr. Tengku Siti Hajar Haryuna Sp.THT-KL, yang telah memberikan izin, kesempatan dan ilmu kepada saya dalam mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis bidang ilmu kesehatan telinga hidung tenggorok bedah kepala leher di Departemen THT-KL sampai selesai.

  Yang terhormat supervisor di jajaran Departemen THT-KL Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan, Prof. dr. Ramsi Lutan, Sp.THT-KL(K), dr. Yuritna Haryono, Sp.THT-KL(K), Prof. dr. Askaroellah Aboet, Sp.THT-KL(K), dr. Muzakkir Zamzam, Sp.THT-KL(K), dr.T.Sofia Hanum, Sp.THT-KL(K), Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, Sp.THT-KL(K), dr. Linda

  I. Adenin, Sp.THT-KL, almh dr. Hafni,Sp.THT-KL(K), dr. Ida Sjailandrawati Harahap, Sp.THT-KL, dr. Adlin Adnan, Sp.THT-KL, dr. Siti Nursiah, Sp.THT-KL, dr. Andrina Y.M. Rambe, Sp.THT-KL, dr. Harry Agustaf Asroel, M. Ked (ORL-HNS), Sp.THT-KL, dr. Aliandri, Sp.THT-KL, dr. Asri Yudhistira, M. Ked (ORL-HNS), Sp.THT-KL, dr. Devira Zahara, M. Ked

  (ORL-HNS), Sp.THT-KL, dr. H.R. Yusa Herwanto, M. Ked (ORL-HNS), Sp.THT-KL, dr. M. Pahala Hanafi Harahap, Sp.THT-KL dan dr. Ferryan Sofyan, M.Kes, Sp.THT-KL. Terima kasih atas segala ilmu, keterampilan dan bimbingannya selama ini.

  Yang terhormat Ketua Departemen Patologi Anatomi beserta seluruh Staf Pengajar dan Staf Analis Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran USU yang telah banyak membantu, memberikan masukan, perhatian dan bimbingan di bidang Patologi Anatomi terutama mengenai pemeriksaan immunohistokimia dalam penulisan tesis ini.

  Yang terhormat Ketua Komisi Etik penelitian bidang kesehatan Fakultas Kedokteran USU yang telah memberikan surat persetujuan dalam pelaksanaan penelitian ini.

  Yang tercinta teman-teman sejawat PPDS Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran USU Pendidikan Dokter Spesialis bidang ilmu kesehatan telinga hidung tenggorok bedah kepala leher di Departemen THT-KL atas bantuan, nasehat, saran maupun kerjasamanya selama masa pendidikan.

  Yang tercinta Ayahanda H. Nurdin dan Ibunda Hj. Aisah, ananda sampaikan rasa hormat dan terima kasih yang tak terhingga serta penghargaan yang setinggi-tingginya atas segala doa dan dukungan selama kami belajar di Program Pendidikan Dokter Spesialis bidang ilmu kesehatan telinga hidung tenggorok bedah kepala leher di Departemen THT-KL FK-USU.

  Yang tercinta Ayah mertua H. Abdul Muin dan Ibu mertua Hj. Hawiah. Ayah dan Ibu mertua yang selama ini telah memberikan dorongan dan restu untuk selalu menuntut ilmu setinggi-tingginya.

  Kepada istriku tercinta dr. Aida Muin, SpOG serta buah hati kami yang amat kusayang Fakhreza Wistara Firman, tiada kata yang lebih indah yang dapat ayahanda ucapkan selain ucapan terima kasih yang setulus-tulusnya atas pengorbanan tiada tara, cinta dan kasih sayang, kesabaran, ketabahan, pengertian dan dorongan semangat yang tiada henti-hentinya kepada ayahanda dalam menjalani pendidikan ini.

  Kepada kakanda H. Sultan, Hj. Darmawati, H. Nawir, S.Ag, H. Darwis,

  H. Abdul Azis serta Adinda Salmiati, S.pdi, Alm Acok dan Rosmiati, Amd.Keb yang semuanya selalu mendorong, memberikan semangat do’a dan kasih sayangnya kepada kami dalam menjalani pendidikan ini.

  Kepada seluruh kerabat dan handai taulan yang tidak dapat kami sebutkan satu persatu, yang telah memberikan bantuan kami ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya.

  Harapan kami dengan penulisan tesis ini akan menambah dan memperkaya khasanah pengetahuan dalam bidang Telinga Hidung Tenggorok - Bedah Kepala Leher, dan lebih jauh bisa dipakai untuk dasar pengambilan keputusan dalam tindakan medik.

  Sebagai akhir kata, kami mohon maaf apabila ada kesalahan dan semoga Allah SWT selalu melimpahkan Rahmat dan HidayahNya kepada kita semua, amin.

  Medan, Januari 2014 Penulis

  Firman Nurdiansah

  

ABSTRAK

Pendahuluan: Ekspresi seluler COX-2 meningkat di atas normal pada

  stadium awal karsinogenesis, dan selama perkembangan serta pertumbuhan invasif tumor. COX-2 terekspresi pada beberapa tumor dan dalam perkembangannya membuktikan sebagai penyebab karsinogenesis. Pemberian kemoterapi bersamaan dengan radioterapi diharapkan dapat membunuh sel kanker yang sensitif terhadap kemoterapi dan mengubah sel kanker yang resisten menjadi lebih sensitif terhadap radioterapi.

  

Tujuan: Untuk mengetahui ekspresi COX-2 pada penderita karsinoma

nasofaring dengan pemberian kemoradioterapi konkuren. Metode:

  Penelitian ini bersifat Quasi eksperimental dengan 25 sampel dilakukan RSUP. H. Adam Malik Medan. Ekspresi COX-2 pada KNF diperiksa dengan imunohistokimia sebelum dan sesudah kemoradioterapi konkuren.

  Hasil Penelitian:

  Pada penderita KNF sebelum kemoradioterapi konkuren, gejala yang paling banyak ditemukan berupa benjolan leher sebanyak 22 sampel (88,0%), 21 sampel (84,0%) dengan kadar Hb 12-16 gr% dan 14 sampel (56,0%) dengan skor Karnofsky 70. Ekspresi COX-2 positif tertinggi terhadap ukuran tumor primer ditemukan pada kelompok T3 sebanyak 5 sampel (29,5%), 9 sampel (52,9%) pada kelompok N3 dan 11 sampel (64,7%) pada kelompok dengan stadium klinis IV, sedangkan pada penderita KNF sesudah kemoradioterapi konkuren, gejala yang paling banyak ditemukan berupa benjolan leher sebanyak 16 sampel (64,0%), 12 sampel (48,0%) dengan kadar Hb 12-16 gr% dan 17 sampel (68,0%) dengan skor Karnofsky

  ≥ 80. Ekspresi COX-2 positif tertinggi terhadap ukuran tumor primer ditemukan pada kelompok T1 sebanyak 6 sampel (50,0%), 5 sampel (41,7%) pada kelompok N0 dan 4 sampel (33,3%) pada kelompok dengan stadium klinis II. Dengan Wilcoxon Sign Rank test tidak ditemukan perbedaan yang bermakna antara kelompok ukuran tumor primer, kelenjar getah bening, stadium klinis sebelum kemoradioterapi dan sesudah kemoradioterapi konkuren dengan ekspresi COX-2 (p> 0,05).

  Kata kunci:

  Karsinoma nasofaring, Cyclooxygenase, Kemoradioterapi konkuren.

  

ABSTRACT

Introduction: Cellular expression of COX-2 increased above normal in the

  early stages of carcinogenesis, and for the development and growth of invasive tumors. COX-2 overexpressed in some tumors and in its development proved to be the cause of carcinogenesis. Giving concurrent chemotherapy with radiotherapy is expected to kill cancer which cells sensitive to chemotherapy and change-resistant cancer cells to be more sensitive to radiotherapy.

  

Objective: To determine the expression of COX-2 in patients with NPC in

H. Adam Malik hospital. Method: A quasi experimental design was conducted in 25 samples at H.

  Adam Malik General Hospital Medan. NPC was examined with immunohistochemestry for COX-2 expression pre and post concurrent chemoradiotherapy.

  Result:

  Patients with pre concurrent chemoradiotherapy NPC most common symptom found was neck lump with 22 samples (88,0%), 21 samples (84,0%) with Hb 12-16gr%, and 14 samples (56,0%) with Karnofsky score of 70. The expression of COX-2 positive found highest in the group with tumor size T3 as many as 5 samples (29,5%), 9 samples (52,9%) in group with N3, and 11 samples (64,7%) in group with clinical stage IV, whereas patients with post concurrent chemoradiotherapy NPC most common symptom found was neck lump with 16 samples (64,0%), 12 samples (48,0%) with Hb 12-16gr%, and 17 samples (68,0%) with Karnofsky score of

  ≥ 80. The expression of COX-2 positive found highest in the group with tumor size T1 as many as 6 samples (50,0%), 5 samples (41,7%) in group with N0, and 4 samples (33,3%) in group with clinical stage II. With Wilcoxon Sign Rank test, there was no significant difference between the size of the primary tumor, lymph nodes, clinical stage pre and post concurrent chemoradiotherapy with COX-2 expression (p > 0,05).

  

Keyword: Nasopharyngeal carcinoma, Cyclooxygenase, Concurent

  Chemoradiotherapy

  

DAFTAR ISI

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  2.2.3 Kemoradioterapi Konkuren…………………….….…...… 11

  2.2.2 Kemoterapi…………………… ….………………….….... 10

  2.2.1 Radioterapi………………...……………………………….. 9

  

  

  

  

  

  

  

  

   DAFTAR GAMBAR DAFTAR SINGKATAN

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

DAFTAR TABEL

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

DAFTAR GAMBAR

  

  

  

  

  

  4

  

DAFTAR SINGKATAN

  AJCC : American Joint Committee on Cancer BCL-2 : B-cell leukemia- 2 C : Celsius CD-44 : Cluster of Differentiation 44 CDDP : cisdiamine-dichloroplatinum CI : Continuous Infusion Cm : Centimeter COX : Cyclooxygenase COX-1 : Cyclooxygenase-1 COX-2 : Cyclooxygenase-2 CR : Complete Respons CT-Scan : Computed Tomography-Scan DAB : 3,3’-Diaminobenzidine DNA : Deoxyribonucleic acid EBV : Epstein-barr virus EDTA : Etilen Diamin Tetra Asetat Gy : Gray Hb : Hemoglobin HPV : Human Papilloma Virus

  IFN- α : Interferon- α

  IL-1 : Interleukin-1

  IL-2 : Interleukin-2

  IL-6 : Interleukin-6 Kd : Kilodaltons KGB : Kelenjar Getah Bening KNF : Karsinoma nasofaring LMP1 : Latent membrane protein 1 LP : Lapang Pandang M : Metastasis jauh m

  2

  2α

  pH : Potensial Hidrogen PT : Perseroan Terbatas p53 : Protein 53 RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat RT : Radioterapi T : Tumor primer TBS : Tris Buffered Saline TNM : Tumor Nodul Metastasis TX : Tromboksan TXA2 : Tromboksan A2 uL : Unit Liter

  2

  : Prostaglandin I

  2

  2 PGI

  2 : Prostaglandin H

  PGH : Prostaglandin H PGH

  : Prostaglandin F

  : Meter

  2 PGF 2α

  : Prostaglandin E

  2

  2 PGE

  2 : Prostaglandin D

  : Milimeter MRI : Magnetic Resonance Imaging N : Nodul (kelenjar getah bening) NCCN : National Comprehensive Cancer Network NHS : Normal Horse Serum NK : Natural killer NSAID : Non steroidal anti-inflammatory drugs ODC : Ornithine decarboxylase activity p : Proporsi PBS : Phosphat Buffer Saline PG : Prostaglandin PGD

  3

  mm

  VEGF : Vascular endothelial growth factor

  WHO : World Health Organization

  5FU : 5-Fluorouracil